FICHA TÉCNICA ACICLOVIR ABBOTT E.F.G. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ACICLOVIR ABBOTT 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

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1 FICHA TÉCNICA ACICLOVIR ABBOTT E.F.G. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ACICLOVIR ABBOTT 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada vial contiene: aciclovir (D.C.I.) (sódico), 250 mg. 3. FORMA FARMACEUTICA : Vial liofilizado. 4. DATOS CLINICOS : 4.1. Indicaciones terapeuticas : ACICLOVIR ABBOTT está indicado para el tratamiento de infecciones por virus herpes simple. ACICLOVIR ABBOTT está indicado para la profilaxis de infecciones por virus herpes simple en pacientes inmunocomprometidos. ACICLOVIR ABBOTT está indicado en el tratamiento de pacientes inmunodeprimidos con herpes zoster, especialmente en infecciones cutáneas progresivas y diseminadas. ACICLOVIR ABBOTT está indicado para infecciones por virus herpes simple en neonatos Posologia y forma de administracion: En infecciones agudas por virus herpes simple 5 días de tratameinto sule ser lo adecuado, no obstante la duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la infección, estado del enfermo y respuesta al tratamiento. El tratamiento de la encefalitis herpética y del herpes simple neonatal normalmente tiene 10 días de duración. La duración de la administración profiláctiva de ACICLOVIR ABBOTT se determinará po la duración del periodo de riesgo. Adultos: Función renal normal: Pacientes con infecciones por virus herpes simple (excepto encefalitis herpética) o virus varicela zoster: 5 mg/kg cada 8 horas. Pacientes inmunocomprometidos con infecciones producidas por virus varicela zoster o pacientes con encefalitis herpética: 10 mg/kg cada 8 horas. Función renal alterada: La administración de ACICLOVIR ABBOTT en pacientes con función renal alterada debe ser realizada con precaución. Se recomiendan las siguientes modificaciones en caso de disfunción renal:

2 Niños: La dosis de ACICLOVIR ABBOTT para niños de 3 meses a 12 años se calcula en base a la superficie corporal. Niños con infecciones producidas por virus herpes simple o virus varicela zoster: 250 mg/m 2 de superficie corporal cada 8 horas. Niños inmunocomprometidos con infecciones por virus varicela zoster, o niños con encefalitis herpética, 500 mg/m 2 de superficie corporal cada 8 horas si la función renal no está alterada. Los niños con la función renal alterada requieren unas modificaciones apropiadas de acuerdo al grado de disfunción. Neonatos: La dosis de ACICLOVIR ABBOTT en neonatos se calcula en base al peso corporal. Neonatos con infecciones por virus herpes simple: 10 mg/kg cada 8 horas. Ancianos: En ancianos el aclaramiento total de aciclovir disminuye paralelamente al aclaramiento de creatinina. Por lo tanto se tendrá especial cuidado en reducir la dosis en aquellos pacientes que tengan una alteración en el aclarameinto de creatinina 4.3. Contraindicaciones Aciclovir está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a este producto Advertencias y precauciones especiales de empleo ACICLOVIR ABBOTT como polvo esteril deberá ser administrado únicamente por via intravenosa, y no deberá administrarse por via tópica, intramuscular, oral, subcutanea o por los ojos. La administración intravenosa debe hacerse durante un periodo de al menos 1 hora para disminuir el reisgo de daño renal tubular (ver POSOLOGIA y FORMA DE ADMINISTRACION) Precauciones General: Nunca debe sobrepasarse la dosis recomendada, la frecuencia y la duración del tratamiento (ver POSOLOGIA y FORMA DE ADMINISTRACION) A pesar de que la solubilidad en agua de aciclovir sólido (para infusión) es superior a 100 mg/ml, se puede dar precipitación de los cristales de aciclovir en los túbulos renales, si se supera la solubilidad máxima de aciclovir libre (2.5 mg/ml a 37ºC en agua) o si el producto se administra por inyección en bolus. Esta complicación causa un aumento de la creatinina sérica y nitrógeno ureico sanguineo (BUN) y una disminución en el aclaramiento renal de creatinina. El daño tubular renal puede causar fallo renal agudo. Como resultado de la administración de aciclovir se puede ocasionar una función renal anormal (disminución del aclaramiento de creatinina), que depende del estado de hidratación del paciente, de otros tratamientos y de la velocidad de administración del producto. La administración en bolus del producto ocasiona en un 10% malfunción renal, mientras que en estudios clínicos controlados, la infusión de 5 mg/kg (250mg/m 2 ) y 10 mg/kg (500mg/m 2 ) durante 1 hora, se asoció con una frecuencia menor 3.8%. El uso simultaneo de otros productos nefrotóxicos, daños renales ya

3 existentes, y deshidratación, hacen que sea más probable el daño renal con aciclovir. En casi todos los casos las alteraciones de la función renal con aciclovir fueron transitorias y desaparecieron espontaneamente o con un mejora en el equilibrio del agua y electrolitos, ajuste de la dosis o cese en el administración del producto. Sin embargo, en algunos casos, estos cambios pueden desencadenar un daño renal agudo. La administración de aciclovir por infusión intravenosa debe ir unida a una hidratación adecuada. Debido a que la concentración urinaria máxima se da durante las primeras dos horas después de la infusión, se debe tratar de establecer un flujo urinarios suficiente durante este periodo para evitar la precipitación en los túbulos renales. El flujo renal recomendado es > 500 ml por de fármaco infundido. En pacientes con encefalitis se debe sopesar la recomendación de hidratación con el riesgo de edema cerebral. Cuando se requiera un ajuste de la dosis se debe basar en el aclaramiento renal de creatinina (ver POSOLOGIA y FORMA DE ADMINISTRACION). Aproximadamente el 1% de los pacientes que reciben aciclovir intravenoso han manifestado cambios encefalopáticos que se caracterizan por letargia, embotamiento, temblores, confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones o coma. En pacientes que tienen anormalidades neurológicas subyacentes y los que tienen serias anormalidades renales, hepáticas o electrolíticas o hipoxia significativa, debe utilizarse aciclovir con precaución. También debe utilizarse con precaución en pacientes que han manifestado anteriormente reacciones neurológicas a fármacos citotoxicos o los que reciben simultaneamente metotrexato intratecal o interferón. La exposición in vitro de aistlados HSV a aciclovir puede producir virus menos sensibles. Estos virus normalmente son deficientes en timidina-quinasa (necesaria para la activación de aciclovir) y menos patogénicos en animales. En muchos pacientes inmunocomprometidos también se han observado aislados parecidos durante la realización de ensayos controlados y no controlados de aciclovir administrado intravenosamente. Esto se da en pacientes con inmunodeficiencias combinadas graves o después de un trasplante de médula. La presencia de estos virus no se asocia con un empeoramiento de la enfeermedad y, en muchos casos, el virus desaparece espontaneamente. Cuando se trata a este tipo de pacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de aparición de virus menos sensibles. No se ha establecido la relación entre la sensibilidad in vitro del virus herpes simple o varicela zoster a aciclovir y la respuesta clínica al tratamiento Interaccion con otros medicamentos y otras formas de interaccion. La administración conjunta de aciclovir y probenecid aumenta la vida media y el área bajo la curva (AUC). La excreción urinaria y el aclaramiento renal se reducen. No se han estudiado los efectos clínicos de esta combinación Embarazo y lactancia: Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. No se debe utilizar aciclovir durante el embarazo a no ser que el beneficio potencial justificque el risogo potencial para el feto. Aunque aciclovir no es teratogénico en estudios estandar en animales, la capacidad del fármaco de producir rotura cromosómica a elevadas concentraciones debe tenerse en cuenta a la hora de tomar esta decisión..

4 Lactancia: Se ha visto que las concentraciones de aciclovir en la leche materna de dos mujeres depués de la administración oral de aciclovir están en un rango de 0.6 a 4.1 veces los niveles correspondientes en plasma. Estas concentraciones potencialmente expondrían al niño a dosis de aciclovir de hasta 0.3 mg/kg/día. Debe tenerse precaución cuando se administra aciclovir a mujeres embarazadas Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria No procede 4.8. Reacciones adversas Las reacciones adversas más frecuentes después de la administración de acliclovir son inflamación o flevitis en el lugar de la inyección, y elevaciones transitorias de la creatinina sérica o BUN (la mayor incidencia se da normalmente después de la infusión intravenosa rápida). También pueden aparecer nauseas y vómitos. En algunos pacientes se produce sensación de picazón, erupción, urticaria. En ciertos casos, elevación de las transaminasas. Un porcentaje pequeño de pacientes que recibieron aciclovir intravenoso manifestaron cambios encefalopáticos caracterizados por letargia, embotamiento, temblores, confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones o coma (ver PRECAUCIONES). Otros efectos adversos que se dan con menos frecuencia, y que probablemente estan relacionados con la administración intravenosa de aciclovir son: anemia, anuria, hematuria, hipotensión, edema, anorexia, aturdimiento, sed, dolor de cabeza, diaforesis, fiebre, neutropenia, trombocitopenia, análisis urinario anormal (caracterizado por un aumento de los elementos formados y del sedimento urinario) y dolor al orinar. Con menos frecuencia se han dado otras reacciones en las que la relación causal entre aciclovir y la rección no se ha podido determinar. Entre ellas, edema pulmonar con taponamiento cardiaco, dolor abdominal, dolor de pecho, trobocitosis, lecocitosis, neutrofilia, isquemia dígitos, hipocalemia, purpura fulminante, presión al orinar, hemoglobinemia y escalofríos. Son poco comunes los efectos adversos que se comunican espontaneamente. Estos efectos también pueden deberse a las enfermedades subyacentes e incluyen: fiebre, dolor, raramente anafilaxia, test de función hepática elevados, nauseas, leucopenia, agitación coma, confusión, convulsiones, delirio, alucinaciones, embotamiento, psicosis, urticaria, elevación del BUN, elevación de la creatinina y fallo renal. Si se observa cualquier otra reacción adversa no descrita anteriormente, consulte a su médico o farmacéutico Sobredosificacion Después de la administración de inyección en bolus se han descrito sobredosis, o dosis inapropiadamente elevadas, y en los pacientes en los que el equilibrio líquido y electrolitos no

5 estaba monitorizado adecuadamente. Esto ha dado lugar a elevaciones del BUN, creatinina sérica, y posterior fallo renal. En raras ocasiones se han dado letargia, convulsión y coma. Se puede dar precipitación de aciclovir en los túbulos renales cuando la solubilidad (2.5 mg/ml) en el fluido intracelular se sobrepasa (ver PRECAUCIONES). En caso de sobredosificación, se debe mantener un flujo urinario suficiente para evitar la precipitación del fármaco en los túbulos renales. El flujo urinario recomendado es > 500 ml por gramo de fármaco infundido. Una hemodiálisis de 6 horas reduce la concentración de aciclovir en plasma en un 60%. Los datos sobre diálisis peritoneal son inclompletos pero indican que este método puede ser 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1. Propiedades farmacodinamicas Aciclovir es un producto antivírico activo in vitro e in vivo contra los tipos I y II de virus herpes simple y virus varicela zoster siendo baja su toxicidad para las células infectadas del hombre y los mamíferos. Cuando penetra aciclovir en la célula infectada por el virus herpes, se fosforila convirtiendose en el compuesto activo aciclovirtrifosfato; el primer paso de este proceso requiere la presencia de la timidina-quinasa específica del virus del herpes simple. El aciclovir-trifosfato actúa como inhibidor específico de la ADN polimerasa del herpes, evitando la posterior síntesis del ADN vírico sin afectar los procesos celulares normales Propiedades farmacocineticas En los adultos la vida media plasmática del aciclovir después de la administración de aciclovir es de unas 2,9 horas. La mayor parte del fármaco se excreta sin cambios por el riñón. El aclaramiento renal del aciclovir es sustancialmente mayor que el de la creatinina, lo que indica que la secreción tubular, además de la filtración glomerular, contribuye a la eliminación renal del fámaco. El único metabolito significativo del aciclovir es la 9-carboximetoximetilguanina, representando el 10-15% de la dosis excretada en la orina. Datos preclínicos de seguridad Mutagenicidad: Los resultados de una gran cantidad de pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo indican que el aciclovir no presenta riesgos genéticos para el hombre. Fertilidad: No se dispone de información de los efectos de aciclovir en la fertilidad humana. Estudios realizados en dos generaciones de ratones a los cuales se les administró aciclovir por vía oral no produjeron ningún efecto sobre la fertilidad. Carcinogénesis: Estudios a largo plazo realizados en ratas y ratones, evidenciaron que el aciclovir no tenía efectos carcinogénicos.

6 6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1. Lista de excipientes Cada vial de ACICLOVIR ABBOTT puede contener hidróxido sódico Incompatibilidades No se han descrito Periodo de validez 6.4. Precauciones especiales de conservacion Almacenar a temperatura de 15ºC a 25ºC Naturaleza y contenido del recipiente ACICLOVIR ABBOTT : Se presenta en viales estériles de 5 ml que contienen 250 mg de aciclovir Instrucciones de uso y manipulacion 7. NOMBRE Y SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION ABBOTT LABORATORIES, S.A. Josefa Valcárcel, Madrid NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION 1 Vial de 500 mg : 1 Vial de 1 g: FECHA DE LA APROBACION/REVISION DEL RCP: Noviembre 1997

7 PROSPECTO ACICLOVIR ABBOTT E.F.G. Aciclovir (D.C.I.) COMPOSICION Cada vial contiene: aciclovir (D.C.I.) (sódico), 250 mg. Otros excipientes: hidróxido sódico. FORMA FARMACEUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Vial liofilizado. ACTIVIDAD Aciclovir es un producto antivírico activo in vitro e in vivo contra los tipos I y II de virus herpes simple y virus varicela zoster siendo baja su toxicidad para las células infectadas del hombre y los mamíferos. Cuando penetra aciclovir en la célula infectada por el virus herpes, se fosforila convirtiéndose en el compuesto activo aciclovir trifosfato; el primer paso de este proceso requiere la presencia de la timidinaquinasa específica del virus del herpes simple. El aciclovir trifosfato actúa como inhibidor específico de la ADN polimerasa del herpes, evitando la posterior síntesis del ADN vírico sin afectar los procesos celulares normales. En los adultos la vida media plasmática del aciclovir después de la administración de aciclovir es de unas 2,9 horas. La mayor parte del fármaco se excreta sin cambios por el riñón. El aclaramiento renal del aciclovir es substancialmente mayor que el de la creatinina, lo que indica que la secreción tubular, además de la filtración glomerular, contribuye a la eliminación renal del fármaco. El único metabolito significativo del aciclovir es la 9-carboximetoximetilguanina, representando el 10-15% de la dosis excretada en la orina. TITULAR Y FABRICANTE TITULAR: Abbott Laboratories, S.A. Josefa Valcárcel, Madrid. FABRICADO POR: Abbott Laboratories Limited. Queenborough. U.K. INDICACIONES ACICLOVIR ABBOTT está indicado para: -El tratamiento de infecciones por virus herpes simple. -Profilaxis de infecciones por virus herpes simple en pacientes inmunocomprometidos. -Tratamiento de pacientes inmunodeprimidos con herpes zoster, especialmente en infecciones cutáneas progresivas y diseminadas. -Infecciones por virus herpes simple en neonatos. CONTRAINDICACIONES Aciclovir está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a aciclovir.

8 PRECAUCIONES En los pacientes que presenten alteraciones renales, ACICLOVIR ABBOTT deberá utilizarse con precaución, ya que el fármaco se excreta por vía renal, y al objeto de evitar acumulaciones del mismo, su dosificación se hará con arreglo a las instrucciones de la tabla de posología. Dado que se ha visto que la administración de ACICLOVIR ABBOTT puede producir una ligera elevación de la creatinina o urea sérica, es importante vigilar la función renal, particularmente en los pacientes que hayan sido sometidos a trasplantes renales, ya que en caso de que eso ocurra, podrá confundirse con una reacción de rechazo. La solución nunca deberá administrarse por vía intravenosa en bolo, sino de una manera continuada pero lenta, de tal forma que se administre en un periodo de aproximadamente 1 hora. INTERACCIONES Probenecid aumenta la vida media y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas de aciclovir administrado por vía sistémica. No se han descrito otras interacciones medicamentosas. ADVERTENCIAS Embarazo y lactancia Embarazo: No se ha demostrado su inocuidad en el embarazo, por lo que no se recomienda su uso, sólo se utilizará en aquellos casos en los que previamente la valoración riesgo/beneficio de su aplicación aconseje su utilización. Lactancia: Se ha observado que las concentraciones de aciclovir en la leche materna de dos mujeres después de la administración oral de aciclovir están en un rango de 0.6 a 4.1 veces los niveles correspondientes en plasma. Estas concentraciones potencialmente expondrían al niño a dosis de aciclovir de hasta 0.3 mg/kg/día. Cuando se administra aciclovir a mujeres embarazadas debe hacerse con precaución. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria No procede POSOLOGIA En infecciones agudas por virus herpes simple 5 días de tratamiento suele ser lo adecuado, no obstante la duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la infección, estado del enfermo y respuesta al tratamiento. El tratamiento de la encefalitis herpética y del herpes simple neonatal normalmente tiene 10 días de duración. La duración de la administración profiláctica de ACICLOVIR ABBOTT se determinará por la duración del periodo de riesgo. Adultos: Función renal normal: Pacientes con infecciones por virus herpes simple (excepto encefalitis herpética) o virus varicela zoster: 5 mg/kg cada 8 horas. Pacientes inmunocomprometidos con infecciones producidas por virus varicela zoster o pacientes con encefalitis herpética: 10 mg/kg cada 8 horas.

9 Función renal alterada: La administración de ACICLOVIR ABBOTT en pacientes con función renal alterada debe ser realizada con precaución. Se recomiendan las siguientes modificaciones en caso de disfunción renal: Aclaración de creatinina (ml/min) Dosis recomendadas Intervalo de dosis (horas) mg/kg mg/kg 24 0 (anúricos)-10 2,5 mg/kg Niños: La dosis de ACICLOVIR ABBOTT para niños de 3 meses a 12 años se calcula en base a la superficie corporal. Niños con infecciones producidas por virus herpes simple o virus varicela zoster: 250 mg/m 2 superficie corporal cada 8 horas. de Niños inmunocomprometidos con infecciones por virus varicela zoster, o niños con encefalitis herpética, 500 mg/m 2 de superficie corporal cada 8 horas si la función renal no está alterada. Los niños con la función renal alterada requieren unas modificaciones apropiadas de acuerdo al grado de disfunción. Neonatos: La dosis de ACICLOVIR ABBOTT en neonatos se calcula en base al peso corporal. Neonatos con infecciones por virus herpes simple: 10 mg/kg cada 8 horas. Ancianos: En ancianos el aclaramiento total de aciclovir disminuye paralelamente al aclaramiento de creatinina. Por lo tanto se tendrá especial cuidado en reducir la dosis en aquellos pacientes que tengan una alteración en el aclaramiento de creatinina En todos los casos la dosis deberá ser administrada muy lentamente, en un periodo no menor a 1 hora. ACICLOVIR ABBOTT deberá ser administrado únicamente por vía intravenosa después de ser reconstituido el liofilizado como se indica en el apartado de INSTRUCCIONES PARA LA CORRECTA ADMINISTRACION. INSTRUCCIONES PARA LA CORRECTA ADMINISTRACION ACICLOVIR ABBOTT deberá ser administrado únicamente por vía intravenosa después de ser reconstituido el liofilizado como se indica a continuación: cada vial se debe reconstituir mediante la adición al vial de 10 ml de agua para inyectables o de solución de cloruro sódico para infusión intravenosa (0.9%), de esta forma la solución contienen 25 mg de aciclovir por ml.

10 Una vez reconstituido, deberá ser diluido bien total o parcialmente, según la dosis necesaria, adicionándolo y mezclándolo por lo menos a 50 ml de solución infusora. El contenido de dos viales (500 mg de aciclovir) puede adicionarse a 100 ml de solución infusora, y en el caso de que la dosis requerida sea superior a 500 mg, se puede utilizar un segundo volumen de solución infusora. Cuando se ha diluido según las instrucciones adecuadas para obtener una concentración no mayor de 0.5 por 100 p/v, es compatible con los siguientes líquidos de infusión: Cloruro sódico (0.45%; 0.9 p/v). Cloruro sódico (0.18% p/v) y dextrosa (4% p/v). Cloruro sódico (0.45% p/v) y dextrosa (4% p/v) Lactato sódico (solución de Hartmenn). Una vez adicionado ACICLOVIR ABBOTT a la solución infusora, se deberá agitar energéticamente para asegurar una perfecta mezcla. La reconstitución o dilución deberá hacerse inmediatamente antes de ser utilizada y como no lleva ningún tipo de conservador, la solución no utilizada deberá desecharse. También deberá ser desechada la solución en caso de aparecer una turbidez visible o cristalización antes o durante la infusión. Esta solución no deberá conservarse en el refrigerador. No utilizar agua bacteriostático para inyección que contenga alcohol bencílico o parabenes. SOBREDOSIS Se han llegado a administrar, accidentalmente, dosis únicas de hasta 80 mg/kg sin que se hayan observado efectos secundarios. Aciclovir intravenoso es dializable. En caso de sobredosis o ingestión accidental consultar al Servicio de Información Toxicológica. Teléfono: REACCIONES ADVERSAS En algunos pacientes tratados con aciclovir intravenoso se observó un aumento rápido y reversible de los niveles sanguíneos de urea o creatinina, circunstancia que se cree es debida a los altos niveles plasmáticos del fármaco y al estado de hidratación de los pacientes. por ello es imprescindible que el nivel de hidratación sea el adecuado. Cuando aciclovir intravenoso se ha infundido, accidentalmente, en el tejido extravascular, puede aparecer una grave inflamación, a veces seguida de ulceraciones. La infusión mediante bombas mecánicas, posee mayores riesgos que la infusión por gravedad. Algunos pacientes tratados con aciclovir intravenoso han presentado los siguientes síntomas: aumento de las enzimas hepáticas, disminución de los índices hematológicos, erupciones y fiebre. Se han descrito casos de nauseas y vómitos en pacientes que recibieron aciclovir inyectable. Han aparecido casos de reacciones neurológicas reversibles, consistentes en temblores, algunas veces relacionadas con confusión y cambios electroencefalográficos en pacientes tratados con aciclovir intravenoso.

11 Si se observa cualquier otra reacción adversa no descrita anteriormente, consulte a su médico o farmacéutico. CONSERVACION Almacenar a temperatura de 15ºC a 25ºC. CADUCIDAD Este medicamento no se debe utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase LOS MEDICAMENTOS DEBEN MANTENERSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS TEXTO REVISADO: 09/1999

12 Nº 1245 Mantener a temperatura ambiente Mantener fuera del alcance de los niños Vial de 5 ml C.N. H ACICLOVIR ABBOTT E.F.G. Aciclovir (D.C.I.) 250 mg Vía Intravenosa Cada vial contiene: Aciclovir (D.C.I.) 250 mg Excipiente: hidrosulfito sódico c.s. Abbott Laboratories, S.A. Lote: Cad.: ETIQUETA DEL VIAL

13 CARTONAJE ACICLOVIR ABBOTT E.F.G. Aciclovir (D.C.I.) 250 mg 5 viales de 5 ml C.N. H Vía Intravenosa Con receta médica Uso hospitalario Mantener a temperatura ambiente Mantener fuera del alcance de los niñis Cada vial contiene: Aciclovir (D.C.I.) 250 mg Excipiente: hidrosulfito sódico c.s. Abbott Laboratories, S.A. Josefa Valcárcel, Madrid PVPIVA4 PVP PVL Ptas. Ptas. N.M. Ptas.