FICHA TECNICA VIRHERPES (aciclovir) INTRAVENOSO. Cada vial contiene: Aciclovir (DCI) (de sodio) mg

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1 FICHA TECNICA VIRHERPES (aciclovir) INTRAVENOSO 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: VIRHERPES INTRAVENOSO 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada vial contiene: Aciclovir (DCI) (de sodio) mg 3. FORMA FARMACEUTICA: Polvo para disolución inyectable. 4. DATOS CLINICOS: 4.1. Indicaciones terapéuticas: VIRHERPES INTRAVENOSO está indicado para el tratamiento de infecciones por virus herpes simple. VIRHERPES INTRAVENOSO está indicado para la profilaxis de infecciones por virus herpes simple en pacientes inmunocomprometidos. VIRHERPES INTRAVENOSO está indicado en el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos con herpes zóster, especialmente en infecciones cutáneas progresivas o diseminadas Posología y forma de administración: En infecciones agudas por virus herpes simple 5 días de tratamiento suele ser lo adecuado, no obstante la duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la infección, estado del enfermo y respuesta al tratamiento. La duración de la administración profiláctic a de VIRHERPES INTRAVENOSO se determinará por la duración del período de riesgo. Posología en adultos Función renal normal: Pacientes con infecciones por virus herpes simple (excepto encefalitis herpética) o virus varicela zóster: 5 mg/kg cada 8 horas. Pacientes inmunocomprometidos con infecciones producidas por virus varicela zóster o pacientes con encefalitis herpética: 10 mg/kg cada 8 horas. Función renal alterada: La administración de VIRHERPES INTRAVENOSO en pacientes con la función renal alterada debe ser realizada con precaución:

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3 Se recomiendan las siguientes modificaciones en caso de disfunción renal. Aclaramiento de creatinina Dosis ml/minuto 5 mg/kg cada 12 horas ml/minuto 5 mg/kg cada 24 horas 0 (anúricos) - 10 ml/minuto 2,5 mg/kg cada horas después de la diálisis (Ver Precauciones) Posología en adultos La dosis de VIRHERPES INTRAVENOSO para niños entre 3 meses y 12 años se calcula en base a la superficie corporal. Niños con infecciones producidas por virus herpes simple o virus Varicela Zóster: 250 mg/m 2 de superficie corporal cada 8 horas. Niños inmunocomprometidos con infecciones por virus Varicela Zóster, o niños con encefalitis herpética, 500 mg/m 2 de superficie corporal cada 8 horas si la función renal no está alterada. El uso de aciclovir intravenoso en herpes neonatal es todavía experimental. Se han utilizado dosis de 10 mg/kg. Los niños con la función renal alterada requieren unas modificaciones apropiadas de acuerdo al grado de disfunción. Posología en ancianos En los ancianos el aclaramiento total de aciclovir disminuye paralelamente al aclaramiento de creatinina. Por lo tanto se tendrá especial cuidado en reducir la dosis en aquellos pacientes que tengan una alteración en el aclaramiento de creatinina. En todos los casos la dosis deberá ser administrada muy lentamente, en un período no menor de 1 hora. VIRHERPES INTRAVENOSO deberá ser administrado únicamente por vía intravenosa después de ser reconstituído el liofilizado de la forma que se indica a continuación: Cada vial de VIRHERPES INTRAVENOSO se debe reconstituir mediante la adición al vial de 10 ml de agua para preparaciones inyectables o de solución de cloruro de sodio para infusión intravenosa (0,9%), de esta forma la solución contiene 25 mg de aciclovir por ml. VIRHERPES INTRAVENOSO, una vez reconstituído puede ser inyectado directamente en la vena en un período no menor de 1 hora mediante una bomba de infusión, de ritmo controlado, o bien ser diluído para su administración mediante infusión. Para la administración intravenosa mediante bomba de infusión de ritmo controlado se utilizan soluciones de aciclovir de 25 mg/ml. Para la infusión intravenosa, cada vial de VIRHERPES INTRAVENOSO deberá ser reconstituído en la forma adecuada y posteriormente diluído bien total o parcialmente, según la dosis necesaria, mezclándolo por lo menos con 50 ml de solución infusora. El contenido de 2 viales (500 mg de aciclovir) puede mezclarse con 100 ml de solución infusora, y en el caso de que la dosis requerida sea superior a 500 mg se puede utilizar un segundo volumen de solución infusora.

4 VIRHERPES INTRAVENOSO cuando se ha diluído según las instrucciones adecuadas para obtener una concentración no mayor de 0,5 por 100 p/v, es compatible con los siguientes líquidos de infusión: Cloruro de sodio (0.45% y 0.9% p/v) Cloruro de sodio (0.18% p/v) y glucosa (4% p/v) Cloruro de sodio (0.45% p/v) y glucosa (2.5% p/v) Lactato de sodio (solución de Hartmann). Una vez se ha mezclado VIRHERPES INTRAVENOSO con la solución infusora, se deberá agitar enérgicamente para asegurar una perfecta mezcla. La reconstitución o dilución deberá hacerse inmediatamente antes de ser utilizada y como no lleva ningún tipo de conservante, la solución no utilizada deberá desecharse. También deberá ser desechada la solución en el caso de aparecer una turbidez visible o cristalización antes o durante la infusión. Esta solución no deberá convervarse en el refrigerador Contraindicaciones VIRHERPES INTRAVENOSO está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a aciclovir o a valaciclovir Advertencias y precauciones especiales de empleo La dosis de VIRHERPES INTRAVENOSO en pacientes con la función renal alterada debe ser ajustada para evitar la acumulación de aciclovir en el organismo (ver Posología en pacientes con la función renal alterada). Deberían tomarse cuidados específicos respecto a la función renal en pacientes que reciben altas dosis de VIRHERPES INTRAVENOSO (p.ej. para la encefalitis herpética), especialmente cuando los pacientes están deshidratados o tienen cualquier disfunción renal. Dado que se ha visto que la administracíon de VIRHERPES INTRAVENOSO puede producir una ligera elevación de la creatinina o urea sérica, es importante vigilar la función renal, particularmente en los pacientes que han sido sometidos a trasplantes renales, ya que en caso de que eso ocurra, podrá confundirse con una reacción de rechazo. VIRHERPES INTRAVENOSO reconstituído tiene un ph de aproximadamente 11,0 y no deber ser administrado por vía oral. La solución nunca deberá ser administrada por vía intravenosa a emboladas, sino de una manera continuada pero muy lenta, de tal forma que se administre en un período próximo a 1 hora. Advertencia sobre excipientes Este medicamento por contener 37,9 mg aproximadamente de sodio por vial, puede ser perjudicial en pacientes con dietas pobres en sodio.

5 4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han identificado interacciones clínicamente significativas. Aciclovir se elimina fundamentalmente inalterado en orina mediante secreción tubular renal activa. Cualquier fármaco administrado concomitantemente que compita con este mecanismo puede incrementar las concentraciones plasmáticas de aciclovir. Probenecid y cimetidina incrementan el área bajo la curva del aciclovir por este mecanismo, y reducen el aclaramiento renal del aciclovir. Sin embargo, no es necesario un ajuste de la dosis debido al amplio margen terapéutico del aciclovir. En pacientes que reciben VIRHERPES INTRAVENOSO, se requiere precaución durante la adminsitración concomitante con fármacos que compitan con aciclovir para la eliminación,debido al aumento potencial de los niveles plasmáticos de uno o ambos fármacos o de sus metabolitos. Se han observado incrementos en el área bajo la curva plasmática del aciclovir y del metabolito inactivo del micofenolato de mofetilo, un agente inmunosupresor utilizado en pacientes trasplantados, cuando se administran simultáneamente. También se requiere precaución (control de los cambios de la función renal) si se administra VIRHERPES INTRAVENOSO con fármacos que afecten otros aspectos de la fisiología renal (p.ej. ciclosporina, tacrolimus). Probenecid aumenta la vida media y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas de aciclovir administrado por vía sistémica. No se han descrito otras interacciones medicamentosas Embarazo y lactancia Teratogénesis: La administración sistémica de aciclovir en ensayos estándar internacionalmente aceptados no produjo efectos embriotóxicos o teratógenos en conejos, ratas o ratones. En ensayos noestándar en ratas, se observaron anormalidades fetales únicamente después de la administración subcutánea de altas dosis de aciclovir que fueron tóxicas para la madre. La relevancia clínica de estos hallazgos es incierta. Fertilidad: Solamente a dosis de aciclovir muy superiores a las utilizadas terapéuticamente se ha informado de efectos adversos, en gran parte reversibles, en la espermatogénesis asociados con la toxicidad general en ratas y perros. Estudios en la segunda generación de ratones no revelaron ningún efecto sobre la fertilidad tras la administración (por vía oral) de aciclovir. No se dispone de información de los efectos de VIRHERPES INTTRAVENOSO sobre la fertilidad de la mujer. VIRHERPES Comprimidos ha demostrado no tener efectos definitivos sobre el recuento, morfología y motilidad del esperma humano. Embarazo: Durante el seguimiento postcomercialización de aciclovir se ha documentado casos de exposición en mujeres embarazadas a alguna de las formulaciones de VIRHERPES. Los

6 hallazgos documentados no muestran un aumento en el número de malformaciones congénitas entre los sujetos expuestos a VIRHERPES comparado con la población general y ninguna de estas alteraciones siguen un patrón único o consistente que pueda sugerir una causa común. Sin embargo, deberá tenerse especial cuidado al estudiar el balance entre el beneficio potencial del tratamiento frente a posibles riesgos. Lactancia: No se dispone de información sobre los niveles de aciclovir que aparecen en la leche humana después de la adminstración de VIRHERPES INTRAVENOSO. Tras la administración oral de 200 mg de VIRHERPES cinco veces al día, se ha detectado aciclovir en la leche materna a concentraciones que oscilaron entre 0,6 a 4,1 veces los correspondientes niveles plasmáticos. Estos niveles expondrían potencialmente a los lactantes a dosis de aciclovir de hasta 0,3 mg/kg/día. En consecuencia, se aconseja precaución si se va a adminsitrar VIRHERPES a una mujer en período de lactancia Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No se han descrito Reacciones adversas Gastrointestinales: Se han descrito náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Hematológicas: Disminuciones en los índices hematológicos (anemia, leucopenia y trombocitopenia) Hipersensibilidad y cutáneas: Erupciones cutáneas incluyendo fotosensibilidad, urticaria, prurito y raramenente disnea, angioedema y anafilaxia. A veces, han ocurrido reaccione s inflamatorias locales graves que conducen a la rotura de la piel, cuando VIRHERPES INTRAVENOSO pasa inadvertidamente a tejidos extravasculares. Renales: Ocasionalmente, en pacientes a los que se administra VIRHERPES INTRAVENOSO, pueden ocurrir incrementos rápidos en los niveles de urea y creatinina sanguínea. Esto parece estar relacionado con los niveles plasmáticos máximos y el estado de hidratación del paciente. Para evitar este efecto el fármaco no deber ser adminsitrado como inyección intravenosa en embolada sino como infusión lenta durante un período de una hora. La infusión mediante bombas mecánicas posee mayores riesgos que la infusión por gravedad. Debe mantenerse la adecuada hidratación del paciente. La alteración renal desarrollada durante el tratamiento con VIRHERPES INTRAVENOSO responde normalmente, de forma rápida a la rehidratación del paciente y/o reducción de la dosis o retirada del fármaco. Sin embargo, pueden ocurrir casos excepcionales, en progresión hacia un fallo renal agudo. Hepáticas: Incrementos reversibles de bilirrubina y enzimas relacionados con el hígado. En ocasiones muy raras, se ha descrito hepatitis e ictericia. Neurológicas: Normalmente, en casos complicados médicamente, reacciones neurológicas reversibles, como confusión, alucinaciones, agitación, temblores, somnolencia, psicosis, convulsiones y como se ha asociado con tratamientos con VIRHERPES INTRAVENOSO Sobredosificación

7 Se han llegado a administrar, accidentalmente, dosis únicas de hasta 80 mg/kg sin que se hayan observado efectos secundarios. Sobredosis de aciclovir por vía intravenosa tuvieron como resultado elevaciones de la creatinina sérica, mitrógeno uréico sanguíneo y fallo renal subsiguiente. Se han descrito, asociados a la sobredosificación intravenosa, efectos neurológicos que incluyen confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma. La hemodiálisis aumenta sensiblemente la eliminación del aciclovir de la sangre y puede, por tanto, ser considerada una opción de tratamiento en caso de sobredosis con este fármaco. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Modo de acción: Aciclovir es un análogo sintético de un nucleósido purínico con actividad inhibitoria in vitro e in vivo frente a los virus del Herpes humano, incluyendo el virus Herpes simplex (VHS) tipos 1 y 2, virus Varicela Zóster (VVZ), virus de Epstein Barr (VEB) y Citomegalovirus (CMV). En cultivo celular, el aciclovir tiene su mayor actividad antiviral frente al VHS-1, seguido (en orden decreciente de potencia) del VHS-2, VVZ, VEB y CMV. La actividad inhibitoria del aciclovir frente al VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB y CMV es altamente selectiva. La enzima timidinaquinasa de células normales, no infectadas no utiliza aciclovir eficazmente como sustrato, y por lo tanto, la toxicidad en células huésped de maníferos es baja; sin embargo, la timidinaquinasa codificada por VHS, VVZ y VEB convierte aciclovir en aciclovir monofosfato, un análogo de nucleósido, el cual es después convertido en el difosfato y finalmente en trifosfato por enzimas celulares. El aciclovir trifostato interfiere con la ADN polimerasa viral e inhibe la replicación del ADN viral con la terminación de cadena resultante tras su incorporación en el ADN viral. Tratamientos prolongados o repetidos de aciclovir en individuos gravemente inmunocomprometidos puede dar lugar a una selección de cepas del virus con reducida sensihilidad, las cuales pueden no responder al tratamiento continuado con aciclovir. La mayoría de los aislados clínicos con sensibilidad reduc ida han sido relativamente deficientes en la timidinaquinasa viral, sin embargo, también se han observado cepas con timidinaquinasa viral y ADN polimerasa alteradas. Exposiciones in vitro de aislados del VHS a aciclovir pueden conducir también a la aparición de cepas menos sensibles. La relación entre la sensibilidad determinada in vitro de aislados del VHS y la respuesta clínica al tratamiento con aciclovir no está clara. Todos los pacientes deberían tener cuidado para evitar la trasmisión potencial del virus, especialmente cuando están presentes las lesiones activas Propiedades farmacocinéticas

8 Aciclovir se absorbe sólo parcialmente en el intestino. La media de las concentraciones plasmáticas máximas en el estado de equilibrio (C ssmáx ) tras la adminis tración de dosis de 200 mg cada cuatro horas fueron 3,1 µmol (0,7 µg/ml) y los niveles plasmáticos mínimos equivalentes (Cssmín) fueron 1,8 µmol (0,4 µg/ml). Los correspondientes niveles Cssmáx tras la administración de dosis de 400 mg y 800 mg cada cuatro horas fueron 5,3 µmol (1,2 µg/ml) y 8 µmol (1,8 µg/ml) respectivamente, y los niveles C ssmin equivalentes fueron 2,7 µmol (0,6 µg/ml) y 4 µmol (0,9 µg/ml). En adultos la semivida plasmática terminal de aciclovir tras la administración de aciclovir por vía intravenosa es de unas 2,9 horas. La mayoría del fármaco se excreta inalterado por vía renal. El aclaramiento renal del aciclovir es notablemente superior al aclaramiento de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular además de la filtración glomerular, contribuye a la eliminación renal del fármaco. La 9-carboximetoxi-metilguanina es el único metabolito significativo del aciclovir y representa aproximadamente, el 10-15% de la dosis administrada recuperada en la orina. Cuando se administra aciclovir una hora después de administrar 1 gramo de probenecid, la semivida terminal y el área bajo la curva de concentración plasmáticatiempo, aumenta en un 18% y en un 40%, respectivamente. En adultos, la media de las concentraciones plasmáticas máximas en el estado de equilibrio (C ssmáx ) tras una infusión de una hora de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg y 15 mg/kg fueron 22,7 µmol (5,1 µg/ml), 43,6 µmol (9,8 µg/ml), 92 µmol (20,7 µg/ml) y 105 µmol (23,6 µg/ml) respectivamente. Los niveles correspondientes niveles mínimos (Cssmín ) 7 horas más tarde fueron de 2,2 µmol (0,5 µg/ml), 3,1 µmol (0,7 µg/ml), 10,2 µmol (2,3 µg/ml) y 8,8 µmol (2,0 µg/ml), respectivamente. En niños mayores de 1 año, se observó una media similar de las concentraciones máximas (C ssmáx ) y mínimas (C ssmín ) cuando se sustituyó una dosis de 250 mg/m 2 por 5 mg/kg y una dosis de 500 mg/m 2 por 10 mg/kg. En recién nacidos (0-3 meses de edad) tratados con dosis de 10 mg/kg administrados por infusión durante un período de una hora cada 8 horas, se observó que el valor de C ssmáx era de 61,2 µmol (13,8 µg/ml) y el de Cssmín de 10,1 µmol (2,3 µg/ml). La semivida plasmática terminal en estos pacientes fue de 3,8 horas. En ancianos, el aclaramiento corporal total disminuye con el aumento de edad, asociado con disminuciones en el aclaramiento de creatinina aunque la semivida plasmática terminal varía muy poco. En pacientes con disfunción renal crónica, se vió que la media de la semivida plasmática terminal era de 19,5 horas. El valor medio de la semivida de aciclovir durante la hemodiálisis fue de 5,7 horas. Los niveles plasmáticos de aciclovir bajaron aproximadamente un 60% durante la diálisis. Los niveles en el líquido cefalorraquídeo tienen un valor de, aproximadamente, un 50% de los niveles plasmáticos correspondientes. La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (9 a 33%) y no se esperan interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión Datos preclínicos sobre seguridad

9 Mutagenicidad: Los resultados de un gran número de pruebas de mutagenicidad "in vitro" e "in vivo" indican que el aciclovir no es probable que presente riesgos genéticos para el hombre. Carcinogénesis: Estudios a largo plazo en ratas y ratones, evidenciaron que el aciclovir no tenía efectos carcinógenicos. 6. DATOS FARMACEUTICOS: 6.1. Relación de excipientes Hidróxido de sodio 6.2. Incompatibilidades No se han descrito Periodo de validez: 3 años 6.4. Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 30ºC. No refrigerar Naturaleza y contenido del envase: Viales transparentes de vidrio neutro con tapón de goma y cápsula de aluminio cubierta de plástico tipo flip-top. Envase con 5 viales. Cada vial contiene 250 mg de aciclovir liofilizado Instrucciones de uso/manipulación Ver posología y Forma de administración. 7. Nombre y domicilio del titular de la autorizacion: Laboratorios PENSA Avda. Mare de Déu de Montserrat, Barcelona 8. Fecha de autorización/revisión de la ficha técnica Septiembre 2000