Potencialidad del programa BIOBADASER para la detección de sospechas de reacciones adversas

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Manuel Santos Montero
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1 Potencialidad del programa BIOBADASER para la detección de sospechas de reacciones adversas Loreto Carmona Directora de la Unidad de Investigación Fundación Española de Reumatología

2 Fundamentos del registro (I) Desequilibrio humoral en la inflamación crónica: fundamento para la terapia biológica proinflamatorio anti-inflamatorio stnfr TNF IL-1 IL 1ra IL-10 MMP-1 y MMP-3 TIMP-1 y TIM-2

3 Las acciones del TNF Cels. Inmunidad Monocitos/macrófagos + TNF-a + CQ y PGs + quimiotaxis - diferenciación -proliferación Leucocitos PMN + cc fagocítica + prod. Superóxido + adherencia Linfocitos + form. Colonias T + superoxido en B + apoptosis T + invasión T citotóxicas Cels. no inmunidad Céls. Endoteliales modula angiogénesis + permeabilidad + coagulación -proliferación + síntesis ON + prostaciclina Fibroblastos + proliferación + IL-1, IL-6 + MMPs - síntesis colágeno Adipocitos + suelta ác. Grasos - lipoprotein-lipasa Sist. Endocrino + ACTH y prolactina -TSH, FSH y GH In vivo SNC fiebre anorexia alt. hipófisis CV shock GI isquemia colitis hepatonecrosis Metabolismo catabolismo lípidos catabolismo proteínas suelta hormonas stress resistencia a insulina Inflamación + citotoxicidad + toxicidad IL-2 tumoral

4 Fundamentos del registro (II) Biológicos disponibles: 13/8/99 3/2/02 8/3/02 8/9/03 Infliximab (Remicade ) Ac frente al TNFa (75% humana y 25% de ratón) i.v. 250 mg/6-8 sem Etanercept (Enbrel ) Ac frente al receptor soluble del TNF (fusión de 2 cadenas monoméricas recombinantes humanas) s.c. 2/sem Anakinra (Kineret ) Ac inhibidor del receptor de la IL-1 s.c. 100 mg/d Adalimumab (Humira ) Ac frente al TNFa (100% humano) s.c. 40 mg/2 sem

5 Objetivos de BIOBADASER BIOBADASER se inicia en febrero del año 2000 con los siguientes objetivos: 1. Vigilancia activa de la seguridad de medicamentos biológicos en situación real: 1. Identificación de efectos adversos 2. Estimación del riesgo de efectos adversos 2. Estimar la supervivencia de los fármacos (surrogado de efectividad).

6 Control de BIOBADASER BIOBADASER está respaldado por la Sociedad Española de Reumatología (SER) y por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMyPS) Tiene un presupuesto anual en torno a 12 mil. Sus responsables son un comité formado por reumatólogos y representantes de la Agencia del Medicamento. Es coordinado desde la Unidad de Investigación de la SER. Cubre aproximadamente al 60% de los pacientes reumáticos en tratamiento con biológicos.

7 Estructura de BIOBADASER Monitorización 6-12 meses Códigos aleatorios BIOBADASER on line inicio AAR cambios muerte Descarga de base de datos 6-12 meses Access Stata ID paciente Registro Seguimiento Informe Análisis

8 Información en BIOBADASER Paciente sexo fecha nacimiento diagnóstico fecha diagnóstico

9 Información en BIOBADASER Paciente sexo fecha nacimiento diagnóstico fecha diagnóstico Tratamiento tipo fecha de inicio fecha de finalización motivo principal de finalización

10 Información en BIOBADASER Paciente Tratamiento sexo tipo fecha nacimiento fecha de inicio Acontecimientos diagnóstico adversos fecha de finalización fecha tipo diagnóstico (diccionario OMS) motivo principal de fecha finalización tratamientos concomitantes comorbilidad desenlace localización + germen (infecciones)

11 Análisis en BIOBADASER (I) Frecuencia absoluta de AE Total AE Total pacientes expuestos Total AE Total pacientes años de exposición* * Algunos centros se censuran hasta la última comunicación disponible

12 Análisis en BIOBADASER (II) Riesgo Relativo Tasa de incidencia en BIOBADASER Tasa de incidencia en EMECAR

13 Resultados

14 Pacientes incluidos en BIOBADASER hasta enero de 2006 N = % mujeres 50 ± 14 años al inicio (1,2% niños) Artritis reumatoide Espondilitis Anquilosante 896 Artritis Psoriática 822 Espondiloartritis indiferenciada 245 Artritis Idiopática Juvenil 212 Artropatía intestinal 85 Otras 250

15 Modificadores de la respuesta biológica en BIOBADASER Total ttos Pacientes años Infliximab Etanercept Adalimumab Anakinra Rituximab Total pacientes han recibido mas de un medicamento (36 >= 4)

16 Supervivencia de los biológicos (general) BIOBADASER Curva de Kaplan-Meier con intervalos de confianza 95% años

17 Supervivencia de los biológicos (separada) Supervivencia del primer biológico adalimumab etanercept infliximab anakinra años

18 Motivos de interrupción de la terapia Mejoría 2% Embarazo 1% Decisión del paciente 7% Ineficacia 40% Otros 9% Acontecimiento adverso 44%

19 Acontecimientos adversos 700 Infecciones Reacciones infusionales 300 Otros 200 Cutáneas CV Digestivo Neoplasias 100 Citopenias Pulmonar Neurológica 0

20 Medicación concomitante (con AA) Fármaco n % de pacientes con AA Glucocorticoides ,3 AINE ,6 Metotrexato ,7 Leflunomida ,8 Sulfasalazina 59 2,4 Antimaláricos 42 1,7 Ciclosporina 14 0,8 Sales de oro 8 0,3 Azatioprina 2 0,2 Ciclofosfamida 2 0,1 Micofenolato 2 0,1 Clorambucil 1 0,04

21 Localización de infección (n=909) Localización n % Vías respiratorias bajas ,1 Piel y tegumentos ,4 Vías respiratorias altas ,1 Sistema urinario / genital ,0 Articulación / musculoesquelético 68 8,6 Boca / oídos 62 5,4 Infección sistémica / sepsis 47 5,1 Gastrointestinal / peritoneal 38 3,7 Ganglionar / hepatoesplénica 16 1,8 Ocular 9 0,9 Cerebral 8 0,8 Endocarditis 4 0,5

22 Germen identificado (n=902) Germen n % Bacterias Cocos gram positivos (67 staph, 15 strepto) 82 9 Bacilos Gram negativos (coli, pseudom., salmonella, proteus, legionella) 80 9 Micobacterias (56 TB, 1 atípica) 57 6 Cocobacilos gramnegativos (Brucella, Haemophillus) 8 0,9 Listeria 4 0,4 Meningococo 1 0,1 Polimicrobiano 3 0,3 Virus (VZ, HS, CMV, HVB, HVC, EVB) Hongos (Candida, Aspergillus) 18 2 Germen no referido

23 Tuberculosis

24 Incidencia y riesgo de TB Inicio del tratamiento Personasaño expuestas casos TI de TB TRI frente a población general (IC 95%) TRI frente a EMECAR (IC 95%) <1º trim ( ) 20 (12-34) 5,4 (2,4-14,3) Tasas anuales de incidencia / (referencia): población general 25; EMECAR 90

25 Recomendaciones de la AEM y la SER para el manejo del riesgo de TB latente en pacientes que inician tratamiento con agentes biológicos Mantoux < 5 mm 1 sem Booster >= 5 mm = POSITIVO 9 meses INH (5 mg/kg/d -> max 300 mg/d) Anti-TNF tras 1 mes < 5 mm >= 5 mm = POSITIVO Rx tórax No contacto NORMAL Contacto SUSPICIOUS

26 Incidencia y riesgo de TB Inicio del tratamiento Personasaño expuestas casos TI de TB TRI frente a población general (IC 95%) TRI frente a EMECAR (IC 95%) <1º trim ( ) 20 (12-34) 5,4 (2,4-14,3) >1º trim ( ) 8 (3-19) 2,2 (0,7-7,2)

27 Incidencia y riesgo de TB Inicio del tratamiento Personasaño expuestas casos TI de TB TRI frente a población general (IC 95%) TRI frente a EMECAR (IC 95%) <1º trim ( ) 20 (12-34) 5,4 (2,4-14,3) >1º trim ( ) 8 (3-19) 2,2 (0,7-7,2) Desde 03/02 01/ ( ) 8 (4-18) 2,4 (0,9 7,1)

28 Nuevos casos de TB (a 26/01/06) 56 casos 15 casos (27%) tras recomendaciones 13 PPD - 2 PPD + 1 No INH 4 Booster - 8 Booster no realizado* 1 Booster + 1 No INH 1 INH 1 Rx - 3 Rx no realizado * 2 no tenían tampoco Rx, en los 6 restantes los RX eran normales

29 Riesgo de acontecimientos adversos seleccionados frente a población artrítica Insuficiencia cardiaca Neoplasias Linfomas (indeterminado) Enf. desmielinizante 1,64 1,59 1,54 1,49 1,44 1,39 1,34 1,29 1,24 1,19 1,14 1,09 1,04 0,99 0,94 0,89 0,84 0,79 0,74 0,69 0,64 0,59 0,54 0,49 0,44 0,39 0,34 0,29 0,24 0,19 0,14 0,10 0,01 0,00

30 Problemas en BIOBADASER Es difícil animar a los reumatólogos a registrar y seguir a los pacientes durante años sin ningún tipo de compensación u obligación (BSR). La monitorización es cada vez más complicada. Se va a restringir a centros en los que la recogida sea de mayor calidad y se va a remunerar. Se va a endurecer la monitorización Determinados acontecimientos adversos pueden ocurrir en pacientes que han tenido más de un agente biológico. A qué tratamiento se le asignan? Hasta ahora, depende del tipo de AA. Cómo analizar los periodos en los que hay exposición a más de un biológico? A) combinada B) asignar a los dos tratamientos

31 Conclusiones 1. Los registros de fármacos son útiles para la vigilancia farmacoepidemiológica de medicamentos con alto impacto. 2. Nos permiten conocer (nos obligan a analizar) muchos otros aspectos tanto de la enfermedad, como del médico que los prescribe (generador de hipótesis) 3. Es posible medir la efectividad de la introducción de medidas profilácticas.

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