Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia.

Transcripción

1 Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia. Comunicación a profesionales sanitarios sobre Identificación de señales en reacciones adversas de baja frecuencia. Alerta No 13 del Sistema Cubano de Farmacovigilancia. Abril La utilización de un medicamento requiere que el beneficio de su empleo sea superior a los riesgos que pueda generar. Idealmente debieran utilizarse medicamentos que aporten un beneficio sin ningún riesgo. En la práctica, el uso de la mayor parte de los medicamentos implica un cierto riesgo que debe intentar reducirse al mínimo. (1) La vigilancia farmacologica puede definirse como la actividad de salud pública destinada a la identificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados a los medicamentos una vez comercializados. Su objetivo último es que todo medicamento se use con la máxima seguridad posible. Para cumplir dicho objetivo, la farmacovigilancia estudia el uso y los efectos de los medicamentos en las poblaciones, genera una señal o alerta sobre una posible reacción adversa de un medicamento, investiga dicha señal poniendo en marcha nuevos estudios para cuantificar el riesgo y establecer la relación de causalidad, tras dicha investigación evalúa toda la información disponible y, finalmente, actúa tomando las medidas reguladoras necesarias e informando del riesgo y de dichas medidas a los profesionales sanitarios y a los pacientes con el fin de prevenirlo (1). Las señales o alertas pueden proceder de cualquier fuente. Una alerta sugiere que un medicamento está relacionado con una reacción adversa inesperada (que no se cita en la hoja informativa) o que puede ser más frecuente o grave de lo sugerido por los datos existentes. Habitualmente se requieren tres o más notificaciones localizadas o dispersas para que se genere una señal. Las señales o alertas suelen generarse en los 5 primeros años de uso del medicamento y pueden obligar a restringir su uso o retirarlo. (1)

2 Una señal o alerta es la información comunicada de una posible relación causal entre un acontecimiento adverso y un fármaco, cuando previamente esta relación era desconocida o estaba documentada de forma incompleta. Habitualmente se requiere más de una notificación para generar una una señal, dependiendo de la gravedad del acontecimiento y de la calidad de la información. (1) Las señales suelen generarse en su mayor parte a partir del programa de notificaciones espontáneas. La causalidad de la reacción es importante pero no esencial. Aunque es posible que una sola notificación sobre una reacción adversa grave e inesperada que haya reaparecido tras reexposición pueda generar una señal, debe tenerse en cuenta que el hecho de ser desconocida, de acuerdo al algoritmo de Karch y Lasagna, quita fuerza causal a la relación lo que puede enmascarar la señal. (1) Además de las alertas generadas en los Centros Regionales de Farmacovigilancia, puede realizarse una búsqueda activa de señales mediante métodos automatizados. El Centro Internacional de Uppsala ha puesto en marcha un sistema automatizado para detectar nuevas señales mediante un método Bayesiano de red neuronal. Un aumento del riesgo estimado a partir de las notificaciones espontáneas en comparación con otras alternativas de tratamiento puede generar una alerta sobre un medicamento. Otros procedimientos son comparar el perfil de reacciones adversas por órganos y aparatos en relación con otros medicamentos de su clase y el denominado cociente de proporciones de notificaciones, es decir, la proporción de una determinada reacción adversa frente a las de toda la base. (1) Las señales se investigan cuando son fuertes, nuevas, importantes y potencialmente prevenibles. Las bases de datos, de forma casi inmediata, pueden reforzar o debilitar la señal y, en cualquier caso, pueden ser muy útiles para identificar posibles factores de riesgo que deban tenerse en cuenta en el diseño de estudios epidemiológicos más específicos. Un estudio epidemiológico requiere una base de datos con el tratamiento de los pacientes y una base de datos con las reacciones adversas. (1)

3 En Cuba existe un sistema de Farmacovigilancia con una tasa elevada de reporte de efectos adversos por medicamentos (7000 a casos anuales). A través de los años el sistema ha perfeccionado la detección y análisis de los efectos adversos y ha aumentado el porcentaje de efectos adversos moderados y graves, que generalmente implican la atención de urgencia y/o ingreso hospitalario. (2) El sistema cubano clasifica los reportes según severidad, causalidad y frecuencia, para esta última se utiliza el Formulario Nacional de Medicamentos, y la frecuencia como variable se expone en los informes nacionales trimestrales, semestrales y anuales pero no se ha realizado un estudio que aborde los reportes de baja frecuencia de aparición con independencia. En los procedimientos de trabajo del sistema (3), se esclarecen los pasos a seguir para el abordaje de las señales en farmacovigilancia, especialmente el algoritmo cubano para la generación de las mismas, no obstante dicho algoritmo nunca ha sido probado.. Por otra parte, existe un vacío en el conocimiento de las asociaciones fármacos / RAM no descritas y aquellas en las que cambia la frecuencia esperada, siendo estos los objetos de estudio primordiales de un buen sistema de farmacovigilancia. Dentro de todo el pool de señales no descritas en el formulario nacional de medicamentos hay un desconocimiento sobre cuales serian las verdaderas asociaciones fármacos / RAM no conocidas y aquellas en las que cambia la frecuencia esperada, por lo que es necesario contar con un banco de posibles combinaciones fármacos / RAM sobre las cuales se puedan realizar estudios posteriores que determinen asociaciones de riesgo y estudios con valor pronostico importantes para la toma de decisiones en seguridad de medicamentos. Es por eso que se realizo un estudio observacional, descriptivo, transversal, de farmacovigilancia que utilizó el método notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas, en el que se estudio el total de notificaciones de sospechas de reacciones adversas de la base de datos nacional de farmacovigilancia de Cuba en los años comprendidos entre el Se extrajeron los datos necesarios para revisar el Formulario Nacional de Medicamentos y reclasificar la variable frecuencia de las reacciones adversas por

4 cada medicamento y posteriormente se escogieron las reacciones adversas clasificadas como ocasionales, raras y no descritas, perteneciendo estas al conjunto de reacciones adversas de baja frecuencia de aparición, según el sistema cubano de farmacovigilancia y se analizaron según variables demográficas, severidad y causalidad. Se separó el subconjunto de RAM clasificadas como no descritas y posteriormente se revisó como literatura complementaria al formulario nacional de medicamentos, el Martindale (4), por ser literatura ampliada sobre efectos adversos y estar disponible en formato electrónico y actualizado. Después de la revisión del Martindale, se escogieron aquellas combinaciones fármaco-ram que aún continuaban siendo no descritas y que estaban en un número mayor de 3 notificaciones, para aplicar el algoritmo de senales del sistema cubano de farmacovigilancia. Se realizó una reunión de Grupo de Experto Nacional para analizar según criterios de severidad, importancia clínica para la población y número de casos las combinaciones fármaco/ram finales y se discutieron según grupos farmacológicos y posible mecanismo de producción. En el período analizado se evaluaron un total de notificaciones de sospecha de RAM., con un promedio de 7125 notificaciónes/año, y una tasa de reporte de más de notificaciones por millón de habitantes/año. La relación de reportes frecuentes versus baja frecuencia se puede apreciar en la tabla 1. Las RAM más notificadas fueron las frecuentes con reportes, las de baja frecuencia constituyeron el 34,2 %. Es importante señalar que en los años 2004 y 2005 predominaron los reportes de efectos adversos frecuentes por encima de la media de los cinco años en estudio y se observa además con el transcurso de los años un aumento en la detección de reacciones adversas de baja frecuencia de aparición. Este hallazgo podria corresponderse con la madurez de trabajo del sistema, con la capacitación constante de los profesionales que reportan, lo que lleva a tener calidad en los datos primarios, lo cual permite una mejor evaluación de las notificaciones.

5 Tabla 1. Distribución de la relación de reportes frecuentes versus baja frecuencia. Cuba TOTAL FRECUENTES BAJA AÑOS RAM FRECUENCIA No % No % Total Fuente: Base de Datos de la UCNFv El aumento en la detección de reacciones adversas de baja frecuencia es una muestra de la focalización de la búsqueda hacia problemas más importantes para el sistema nacional de salud, y a la existencia de indicadores que miden la relación entre el reporte de reacciones adversas de baja frecuencia y los reportes totales, asi como la deteccion de reportes graves entre el total de notificaciones. (3) Dentro de los efectos adversos de baja frecuencia de aparición, los adultos fueron el grupo etáreo de mayor reporte (8198 casos para un 67,2%), y el sexo predominante fue el femenino con 8032 reportes para un 65,9%. Se debe señalar que en los mayores de 60 años, predominó el sexo femenino (13.1%), lo mismo ocurrió con los adultos y no se observaron diferencias en la población pediátrica. En la distribución de las reacciones adversas de baja frecuencia de aparición, según el fármaco que lo produjo, predominaron los analgésicos no opioides como los de mayor reporte, ya que entre los 10 primeros fármacos se encuentran 6 de estos medicamentos: paracetamol (85.2%), ibuprofeno (76.4%), piroxicam (73.8%), espasmoforte (71.9%), dipirona (70.3%) e indometacina (63.2%). Sin embargo entre los efectos adversos no descritos, predominaron otra clase de

6 medicamentos, un antimicrobiano, Penicilina rapilenta (31.0%) y un procinético, Metoclopramida (27.6%) Entre las principales RAM detectadas se pudo observar que la erupción cutánea fue el principal diagnóstico encontrado con 2033 reportes de baja frecuencia de aparición para el 16,7 %. La misma estuvo relacionada con analgésicos no opioides y antimicrobianos. Le siguió en orden de frecuencia los mareos (4.6%), la disnea (3.8%), la taquicardia (3.6%) y la urticaria (3.3%). Estos efectos se relacionaron con diferentes grupos de fármacos como vitaminas, antihipertensivos y analgésicos no opioides. En cuanto a severidad, son resultados alentadores que en el período evaluado la relación de reacciones moderadas y graves con respecto a las leves supera el número de reportes, (razón de leves / graves y moderadas: 45.8/54.2) favorable a la detección de los segundos, que son realmente las que busca el sistema por su posible incidencia en la morbilidad y mortalidad. (Tabla 2) Tabla 2. Distribución de efectos adversos de baja frecuencia de aparición según severidad. Cuba Frecuencia Leve Moderada Grave Mortal Total RAM No % No % No % No % No % Ocasional Rara No descrita Total Fuente: Base de Datos de la UCNFv Las RAM graves y de baja frecuencia totalizaron 349 reportes, predominando las penicilinas con 26 reportes (12.5%), la dipirona y aminofilina (15, 4.2% cada una), la ciprofloxacina (14, 4.0%) y la vacuna pentavalente (13, 3.7%). La relación de causalidad presento una estabilidad en el comportamiento con predominio de las reacciones probables (66.4%). Es importante destacar que en las reacciones adversas no descritas hay un 0.3% clasificadas como definitivas y un 1.1% como posibles.

7 Del total de RAM no descritas en el formulario nacional de medicamentos (1557), al revisar el Martindale se encontró que 1175 combinaciones fármaco-ram (75.4%), tampoco estaban descritas. Es válido destacar que solo el 24.6% de las RAM no descritas en el formulario nacional, si aparecen descritas en las referencias del Martindale. Por otra parte, al considerar señales verdaderas a partir de las reacciones adversas de baja frecuencia aquellas combinaciones que tuvieran más de 3 notificaciones, el estudio desechó 843 (71.8%), quedando 332 reportes (28.2%) que cumplen el criterio de no estar descritas ni en la bibliografía nacional, ni en la internacional de referencia. De ellas con más de 3 reportes en los 5 años del estudio solo quedaron 56 notificaciones. El siguiente diagrama de flujo muestra el proceso desde la clasificacion de reacciones adversas de baja frecuencia hasta resultar las combinaciones farmaco/ram senales encontradas.

8 El algoritmo de senales del sistema cubano de farmacovigilancia se aplico a las 56 combinaciones farmaco-reaccion adversa que resultaron no descritas en la segunda revision. Las combinaciones fármaco-ram señal más reportadas fueron las penicilinas cristalina y rapilenta con vómitos y mareos (7.5% y 5.1% respectivamente). Le sigue la combinación atenolol cefalea y atenolol taquicardia y metoclopramida vómitos. Entre las menos reportadas, pero que por sus características clínicas y de severidad vale la pena mencionar se encuentran ciprofloxacina hemorragia digestiva, furosemida coma, metoclopramida nistagmo, pentoxifilina hipertensión, ketotifeno epíxtasis, penicilina cristalina - dolor precordial, metoclopramida coma, espasmoforte dolor precordial y cianosis por difenhidramina. Las penicilinas cristalina y rapilenta, se relacionaron con vomitos y mareo. Estas combinaciones fueron en su totalidad en adultos y en mas de la mitad de los casos hubo en el reporte otras reacciones cuyo mecanismo de produccion es la hipersensibilidad, ademas de exisitir otros farmacos asociados con similar perfil de efectos adversos, la causalidad entonces varia, debido a este analisis. Las manifestaciones de hipersensibilidad pueden afectar tanto la piel, como el sistema cardiovascular, respiratorio, neurologico y digestivo (5), por lo que los vomitos y mareos podrian ser vistos como manifestaciones del mismo cuadro clinico. No hubo en los reportes elementos que indicaran un uso irracional de los farmacos en cuanto a dosis utilizada, caracteristicas de los pacientes y tratamientos concomitantes. Del análisis realizado se puede concluir que las señales vómitos asociada a las penicilinas cristalina y rapilenta, asi como mareos por dichos farmacos, deben ser incluidos como efectos adversos propios en la hoja informativa de estos productos. A pesar de los resultados obtenidos se recomienda mantener una vigilancia activa de la señal debido a la amplia utilización que posee este fármaco en la práctica clínica habitual.

9 Otro caso interesante fueron las combinaciones atenolol cefalea y atenolol taquicardia. Respecto a la primera, los reportes no evidenciaron mal uso del medicamento, pero en todos los casos, la cefalea fue un sintoma propio de la indicacion del atenolol, en estos casos hipertension arterial, en menos de la mitad de los reportes hubo otras reacciones como mareo, náuseas, fatiga y sudoración, y en un paiente hubo reexposicion positiva, resultando esta clasificada como definitiva. El resto de los casos, se dejaron como condicionales por no aparecer descrito el efecto adverso y presentar causas alternativas. Sin embargo, para la combinacion atenolol-taquicardia hubo menor cuantia de otras reacciones asociadas, los casos no presentaron problemas con las dosis, contraindicaciones del producto u otros farmacos concomitantes y desde el punto de vista de plausibilidad biologica, este efecto es contrario al esperado según el mecanismo de accion del farmaco, que al ser un betabloqueador, tiene una accion depresora del ritmo cardiaco. (6) (7) Esta senal podria explicarse como un efecto paradojico, ya que se ha descrito en la literatura que cuando se presenta bradicardia extrema por cualquier causa (como podria ser la bradicardia por los betabloqueadores), el organismo reacciona con una taquicardia refleja, como mecanismo de compensacion, por lo que se debe mantener esta combinacion en estudio y ver su evolucion en el tiempo. (7) (8). Para la combinacion metoclopramida vomitos, ocurre algo diferente, practicamente el vomito se presento como sintoma acompanante en todos los motivos de prescripcion de la metoclopramida y la totalidad de los casos se reporto en conjunto con otros efectos adversos como nauseas, temblores, astenia, dolor abdominal, mareos, diarreas y extrapiramidalismo. Al evaluar por el algoritmo se decide cambiar la causalidad a posible y esperar la aparicion de nuevos casos. Según la severidad en las combinaciones farmaco-ram senal, es importante comentar el sangramiento digestivo por ciprofloxacina, el cual fue grave y aparecio a los dias de estar recibiendo el medicamento, los pacientes no tuvieron causas predisponentes y en solo un caso coexistio un farmaco capaz de producir la reaccion adversa (acido acetilsalicilico). Esta combinacion se mantuvo con

10 causalidad condicional con la propuesta de que sea seguida por vigilancia intensiva y se estudie con metodos cuantitativos de generacion de senales. Otro ejemplo de combinacion farmaco-ram grave fue el coma por furosemida, para esta asociacion los pacientes afectado fueron poblacion de riesgo, personas de mas de 60 anos y el medicamento fue utilizado por via endovenosa, estos pacientes tenian enfermedades cronicas importantes y medicacion concomitante, las dosis utilizadas estuvieron en el rango correcto y la secuencia temporal vario entre minutos a horas. En esta combinacion se observo que los casos pertenecian a un mismo centro asistencial y la causalidad incial no fue variada, por lo que se decide en el analisis observar el comportamiento de la misma en el tiempo. Una combinacion senal interesante fue el nistagmo por metoclopramida, debido a que el nistagmo como efecto adverso en los 5 anos de observacion fue reportado solo en 4 ocasiones, relacionandose en 3 de ellas con la metoclopramida, la totalidad de los casos tenian otras reacciones adversas conocidas para este medicamento como lipotimia, lenguaje tropeloso, bradislalia y somnolencia. En los reportes no se evidencio causas alternativas como otra medicacion ni enfermedades asociadas.como conclusion, este es otro de los casos que debe ser estudiado por metodos cuantitativos de generacion de senales. Finalmente otro caso meritorio de comentar es la combinacion epixtasis por ketotifeno, en la cual los pacientes tambien pertenecen a poblaciones especiales debido a que fueron ninos, la secuencia de tiempo entre el consumo del medicamento y la aparicion de la reaccion adversa fue de semanas y no exisitio medicacion concomitante ni otros factores predisponentes en los pacientes para la ocurrencia del efecto adverso.durante los 5 anos, solo 24 casos de epixtasis fueron notificados, contribuyendo el ketotifeno en un 20,8%. La recomendación en este caso es mantener estrecha vigilancia sobre este efecto indeseable en la poblacion pediatrica y estudiar la combinacion con metodos cuantitativos de generacion de senales

11 CONCLUSIONES La aplicación del algoritmo del sistema cubano de farmacovigilancia resulto ser una herramienta importante de analisis para la organización del pensamiento y creacion de hipotesis de trabajo en materia de seguridad de medicamentos, permite la orientacion en cuanto a estrategias de farmacovigilancia a seguir y medicamentos efectos adversos a estudiar Esta investigación tiene la utilidad de alertar al Sistema de Salud y la Agencia Reguladora Nacional sobre problemas potenciales, de una parte generar hipótesis y aumentar los conocimientos sobre el perfil de seguridad de los medicamentos. El impacto científico más relevante surge de profundizar y extender a todo el país los estudios de farmacovigilancia para profundizar en el conocimiento de un problema de alcance nacional relacionado con los fármacos e inducir un uso más racional, científico y seguro de los mismos, en beneficio de la comunidad. Bibliografía 1. Armijo J, Gonzalez M. Estudios de seguridad de medicamentos: metodos para detectar reacciones adversas y valoracion de la relacion causa-efecto. En: El Ensayo Clinico en Espana. Madrid. FARMAINDUSTRIA Jiménez L G, Debesa G F, González D BE, Ávila P J, Pérez P J. El sistema cubano de farmacovigilancia, seis años de experiencia en la detección de efectos adversos. Rev Cubana Farm. 2006; 40 (1). 3. Normas y procedimientos de trabajo del Sistema Cubano de Farmacovigilancia. Centro para el Desarrollo de Farmacoepidemiología, (pagina de internet) Disponible en: 4. Martindale. The complete drug reference. 32. ed. London: Pharmaceutical Press; (CD-ROM) Jens U. Rüggeberg et al. Anafilaxia: Definición de caso y lineamientos para la recolección, análisis y presentación de datos sobre seguridad relativa a la inmunización. Vaccine 25 (2007)

12 6. Goodman & gilman's the pharmacological basis of therapeutics(cd-rom) - 11th ed. (2006) : 7. British Nacional Formulary 51th edition (en línea) 2006 (Citado marzo 2006). Disponible en URL 8. Medicina Interna (CD-ROM). Farreras y Rozman. 13a edición. España. Ediciones Doyma SA y Mosby Doyma libros SA Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia