CÁNCER DE CUELLO UTERINO: CORRELACIÓN DE DOSIS FÍSICA Y DOSIS BIOLÓGICA EFECTIVA EN BRAQUITERAPIA DE ALTA TASA DE DOSIS

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1 UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA FACULTAD DE MEDICINA COMISION DE ESTUDIOS DE POSTGRADO CURSO DE ESPECIALIZACION EN RADIOTERAPIA Y MEDICINA NUCLEAR HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CARACAS CÁNCER DE CUELLO UTERINO: CORRELACIÓN DE DOSIS FÍSICA Y DOSIS BIOLÓGICA EFECTIVA EN BRAQUITERAPIA DE ALTA TASA DE DOSIS Trabajo Especial de Grado que se presenta para optar al título de Especialista en Radioterapia y Medicina Nuclear Tutor: Thais M. Rebolledo Daniela Mariel Angel Schutte Caracas, Noviembre de 2015

2 TUTORA Dra. Thais Morella Rebolledo Director del Curso de Especialización de Radioterapia y Medicina Nuclear Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de Caracas Dra. Luisa Suarez Coordinador del Curso de Especialización de Radioterapia y Medicina Nuclear Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de Caracas Dra. María Pérez Rancel Asesor Metodológico Maria Rosaria Ruggiero Asesor Estadístico

3 DEDICATORIA A la Virgen del Valle, por las fuerzas y constancia concedida, esta tesis es tuya. A mi papá Alfredo Angel, mi mamá Maryelba Schutte y a mi hermano Carlos, por su apoyo incondicional, amor y trabajo en equipo para alcanzar mis metas que son suyas.

4 INDICE DE CONTENIDO RESUMEN 1 INTRODUCCIÓN 3 OBJETIVOS 14 MÉTODOS 15 RESULTADOS 18 DISCUSIÓN 23 CONCLUSIÓN Y RECOMENDACIONES 27 AGRADECIMIENTOS 28 REFERENCIAS 29 ANEXOS 34

5 CÁNCER DE CUELLO UTERINO: CORRELACIÓN DE DOSIS FÍSICA Y DOSIS BIOLÓGICA EFECTIVA EN BRAQUITERAPIA DE ALTA TASA DE DOSIS Daniela Mariel Angel Schutte. C.I.: Sexo: Femenino. dani6016@gmail.com. Tlf.: Dirección: Hospital Universitario de Caracas. Especialización en Radioterapia y Medicina Nuclear Tutora: Thais Morella Rebolledo. C.I Sexo: Femenino. thamoreb@hotmail.com Telf.: Dirección Hospital Universitario de Caracas. Especialista en Radioterapia y Medicina Nuclear RESUMEN Objetivo: Evaluar la relación entre dosis física prescrita y dosis biológica efectiva en pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas con braquiterapia de alta tasa de dosis y la determinación de sus complicaciones Métodos: Estudio retrospectivo de 180 pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas Cátedra Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas en la Unidad de Braquiterapia de alta tasa de dosis período , contrastando la dosis física con la dosis biológica efectiva recibida a través del modelo alfa/beta (DBE cuello uterino de 10). Resultados: Edad media 47 años. El 49.4% fue estadio IIB. El tipo histológico más común fue carcinoma epidermoide (91.7%). Las pacientes fueron tratadas con radioterapia externa en planificación 2D a la pelvis por técnica de 4 campos dosis total de 45Gy en fracciones de 1.8Gy, y braquiterapia de alta tasa de dosis en 4 fracciones de 7 Gy (92,2%) o 2 inserciones de 9 Gy (7,8%) concurrente con quimioterapia en 93.3%. La duración total del tratamiento fue de 8 semanas en el 60%. La toxicidad vesical fue de 20% y rectal 4,8%. La Dosis Biológica efectiva acumulada al punto A fue de 101,6 Gy en el 98,5% de los casos, la DBE al recto 64,40 Gy (95%) y a la vejiga 72 Gy (81,7%). Se obtuvo el coeficiente de correlación de Pearson. Coeficiente de correlación entre dosis física y dosis biológica efectiva r=0,9 r 2 =0,8 p=<0,05. PALABRAS CLAVE: Radioterapia, Braquiterapia, Cáncer de cuello uterino, dosis biológica efectiva, dosis física. CERVICAL CANCER: CORRELATION OF PHYSICAL DOSES AND BIOLOGICAL EFFECTIVE DOSE BRACHYTHERAPY HIGH DOSE RATE. Objective: Evaluate the relationship between physical prescribed dose and biological effective dose in patients with cervical cancer treated with brachytherapy high dose rate and determination of complications Methods: Retrospective study of 180 patients with cervical cancer treated Radiotherapy and Nuclear Medicine Service, University Hospital of Caracas in Brachytherapy Unit with high dose rate period, contrasting the physical dose to the effective biological dose received through the alpha / beta model (DBE cervix 10). Results: Average age 47 years. 49.4% were stage IIB. The most common histological type 1

6 was squamous cell carcinoma (91.7%). Patients were treated with external radiotherapy planning 2D pelvis by 4 fields technique total dose of 45 Gy in fractions of 1.8Gy, brachytherapy and high dose rate in 4 Gy fractions 7 (92.2%) or 2 insertions 9 Gy (7.8%) with concurrent chemotherapy in 93.3%. The total duration of treatment was 8 weeks in 60%. Bladder toxicity was 20% and 4.8% rectal. Biological effective dose was accumulated at point A in Gy (98.5% of cases), the rectum DBE Gy (95%) and bladder 72 Gy (81.7%). The Pearson correlation coefficient was obtained. Physical correlation coefficient between dose and biological effective dose r = 0.9 r2 = 0.8 p = <0.05. KEYWORDS: radiotherapy, brachytherapy, cervical cancer, biological effective dose, physical dose. 2

7 INTRODUCCIÓN El cáncer de cuello uterino constituye un problema de salud pública, ya que ocupa el primer puesto en incidencia de tumores femeninos a nivel mundial, ocurriendo la mayoría de las muertes en países de bajos recursos (1). En Venezuela de acuerdo al último anuario de mortalidad publicado 2012, por el Ministerio del Poder Popular para la Salud (MPPS), representa la segunda causa de mortalidad con 14,39% de tumores en mujeres, habiéndose registrado nuevos casos que representa 18,42%, siendo solo superado por el cáncer de mama con 18,25% de muertes por esta causa (2). En cuanto a la distribución etaria, los casos se ubican entre los años y años de edad, con un promedio de edad de 45 años (2). Los datos descritos, reflejan la importancia que se debe dar al cáncer de cuello uterino cuya incidencia está estrechamente relacionada a factores de etiología infecciosa (VPH), factores asociados al inicio de relaciones sexuales antes de los 18 años, promiscuidad, multiparidad, también se ha demostrado que el hábito tabáquico produce inmunosupresión a nivel del cuello uterino lo que favorece a la infección por el Virus del papiloma humano (3). Una vez que ocurre la infección viral el epitelio del cuello uterino sufre una transformación a células atípicas lo que finalmente conlleva al desarrollo de cáncer. El carcinoma epidermoide constituye el tipo histológico más frecuente con un 80% de los casos. Siendo descritos otras histologías como adenocarcinomas en un 10%, adenoescamosos, células vidriosas y tumores neuroendocrinos (5). En estadios tempranos de la enfermedad, suele ser asintomático, o parte de un hallazgo casual en la pesquisa con el método de Papanicolau. A medida que la lesión avanza, puede producir una variedad de síntomas, siendo los más frecuentes sangrado vaginal, sinusorragia, descarga vaginal fétida, metrorragia o menorragia, dolor pélvico, y cuando el tumor invade el recto o la vejiga puede causar rectorragia o hematuria. Los tumores muy avanzados pueden causar obstrucción ureteral y en el tiempo, hidronefrosis (6). 3

8 Una parte esencial en la evaluación del cáncer de cuello uterino, es la evaluación ginecológica donde se debe definir el estado del cuello uterino, tamaño de la lesión, afectación de la vagina y tacto rectal para definir compromiso de parametrios o pared pélvica, solicitar citoscopia y rectoscopia para definir el compromiso de vejiga y recto, la cual debe ser confirmada con biopsia (6). La Federación Internacional de Ginecólogos Oncólogos (FIGO) realizó el sistema internacional para la clasificación de este cáncer (7) y la American Joint Committee on Cancer (AJCC) en su séptima edición estableció el estadije TNM. (8) En el cáncer de cuello uterino, los factores pronósticos más importantes están asociados a la incidencia de metástasis a ganglios pélvicos y paraaórticos con una connotación importante en la sobrevida de estas pacientes. También se involucra el tamaño tumoral, la edad de la paciente y el estado general al momento del diagnóstico (9). Planteamiento y delimitación del problema. En vista de que el cáncer de cuello uterino es un problema de salud pública se planteó la presente investigación para determinar la correlación que existe entre la dosis física prescrita y la dosis biológica efectiva en braquiterapia de alta tasa de dosis, y se determinaron las complicaciones que presentan estas pacientes con el tratamiento, con la finalidad de brindar un mejor tratamiento radiante con menos riesgos y buen control de la enfermedad. Justificación e importancia. El estudio es relevante por cuanto permite aportar conocimientos que coadyuvarán a mejorar la praxis médica. Esto repercutirá positivamente en la orientación y terapéutica de las pacientes con cáncer de cuello uterino. El estudio permite correlacionar la clínica, dosis prescrita y nuestros resultados para permitir modificar protocolos de tratamiento y mejorar la respuesta que se había obtenido hasta ahora. 4

9 Antecedentes de la investigación. Arunkumar y col., realizaron un estudio retrospectivo en 52 mujeres con cáncer de cuello uterino estadio II y III que recibieron radioterapia externa y luego braquiterapia de alta tasa de dosis. El propósito de su investigación fue evaluar la dosis biológica efectiva y su correlación con el control local de la enfermedad, basándose en los lineamientos establecidos en el ICRU 38 y demostrando que si la fuente (Iridio 192) estaba decaída la dosis biológica efectiva se reducía en un 3% para una sola vida media, para dos vidas medias 7% y posterior a tres vidas medias se reducía a un 13.6%. Por lo tanto se obtenía un menor control local y mayor riesgo de recidiva. (10) La investigación antes mencionada se relaciona de manera teórica y metodológica con el presente estudio por cuanto recoge aspectos importantes sobre la dosis biológica efectiva y los factores asociados que traen como consecuencia un incremento de la recidiva; asimismo, asumir la importancia de la compensación de dosis en esta patología con la finalidad de disminuir o evitar en forma eficaz las complicaciones y secuelas que se derivan del mismo. Marco teórico El cáncer de cuello uterino es el producto de un conjunto de alteraciones que ocurren en su epitelio de revestimiento, siendo más frecuente en el epitelio escamocolumnar conocido como zona de transición, la entidad más comúnmente asociada a estos cambios es la presencia de la infección crónica por el virus del papiloma humano (VPH), del cual se han identificado más de 100 serotipos; sin embargo los subtipos 16, 18, 31, 33 y 45 han sido implicados en la patogénesis de esta neoplasia. Es un virus altamente oncogénico que produce atipias celulares y mutaciones a nivel de los genes supresores P53-RB que regulan la proliferación celular (11). 5

10 Cerca del 90% de los carcinomas de cuello uterino son de células escamosas dividiéndose en los subtipos queratinizante y no queratinizante y a su vez según el grado de diferenciación celular en bien, moderadamente o poco diferenciado. Otras etiologías poco frecuentes en menos de un 10% de los casos son el adenocarcioma que se origina del epitelio columnar del canal endocervical, siendo el subtipo histológico de células claras el de peor pronóstico (12). En Venezuela se han realizado múltiples estudios a nivel nacional para identificar y tipificar el tipo de VPH que infecta a la mujer venezolana. En la población de la ciudad de Mérida se realizó un estudio en el 2003 que demostró una alta incidencia de infección por VPH, alto riesgo en 88% de los casos evaluados (13). En otro estudio en el Estado Cojedes, se evaluaron 74 mujeres dentro de las cuales un 85% presentaba VPH positivo (14). En Caracas, en el 2011, se evaluaron 450 pacientes que presentaron en un 65% presencia de la infección por el VPH, por los genotipos 16 y 18, altamente oncogénicos ( 15). En estadios tempranos o preinvasivos a menudo pueden identificarse en pacientes asintomáticas con procedimientos de pesquisa como la prueba de Papanicolaou y colposcopia. En estadios avanzados los síntomas más frecuentes son sangrado vaginal anormal, metrorragia o menorragia. Algunas presentan flujo vaginal serosanguinolento, dispareunia, dolor pélvico y en caso de infiltración vesical o rectal, presentaran hematuria, rectorragia o constipación. La compresión extrínseca de los uréteres puede producir obstrucción ureteral y posterior hidronefrosis (16). Este tumor tiene una vía de diseminación de predominio linfático, siendo los ganglios linfáticos pélvicos, paracervicales, iliacos internos y externos los de mayor riesgo. La siguiente estación de drenaje linfático incluye los ganglios iliacos comunes y los ganglios paraaórticos. (16) Una vez que se hace el hallazgo anatomopatologico de la presencia de un carcinoma invasivo de cuello uterino es necesario determinar la extensión de la enfermedad. La evaluación debe comenzar con una historia médica completa y un examen físico detallado. Los estudios radiológicos estándar incluyen la Rayos X de 6

11 tórax para determinar la presencia de enfermedad pulmonar a distancia; Tomografía axial computarizada (TAC) de abdomen y pelvis con contraste oral y endovenoso para evaluar el área renal y los nódulos linfáticos sospechosos de infiltración tumoral (17,18). Los exámenes de laboratorio deben incluir hematología completa, pruebas de funcionalismo hepático y renal. Como lo indica el sistema de clasificación por estadios de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO, 2009), se debe solicitar cistoscopia y rectosigmoidoscopia para detectar la afectación vesical o rectal y en caso de infiltración secundaria debe confirmarse mediante biopsia (7). La clasificación más aceptada para el cáncer de cuello uterino es el estadiaje Clínico-Patológico de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia. (FIGO, 2009). (7) (anexo 1) El Tratamiento del Cáncer de cuello uterino debe ser atendido en los distintos estadios de la enfermedad por múltiples especialistas en los que destacan el cirujano oncólogo, el ginecólogo, el radioterapeuta y el oncólogo médico. Tratamiento Quirúrgico: En el carcinoma estadio Ia1, el tratamiento estándar es la histerectomía abdominal total tipo 1 debido a la baja incidencia de metástasis a ganglios linfáticos regionales en este estadio. En el estadio Ia2, debe practicarse histerectomía radical modificada tipo 2 o de Wertheim debido a la alta incidencia de metástasis ganglionares por lo que se debe realizar linfadenectomia con la cirugía, en estos estadios, con el tratamiento quirúrgico radical se logran excelentes resultados y una sobrevida libre de enfermedad cercana al 100% (19). La decisión de una conducta quirúrgica en estadios Ib y IIa o radioterapia definitiva dependerá del estadio clínico, de la autonomía de la paciente, de las características histopatologicas de la neoplasia y del grupo multidisciplinario. Para estos estadios el tratamiento radiante definitivo, proporciona tasas de supervivencia a los 5 años de 92% para el estadio Ib y 75% para el estadio IIa. (20) 7

12 Utilizando el protocolo radioquirúrgico en cáncer de cuello uterino estadíos IB y IIA, permite administrar radioterapia externa y luego realizar la histerectomía y obtener cifras similares de sobrevida global y libre de enfermedad a las no tratadas con este protocolo, obteniendo respuestas patológicas completas en el 60% de los casos. Sin embargo el uso de este procedimiento dependerá del estado socioeconómico de la paciente y la posibilidad de seguimiento estrecho (21). Radioterapia: La radioterapia es el tratamiento más utilizado en cáncer de cuello uterino, siendo altamente efectivo, con tasas de curación que oscilan entre un 85-65%. En 1903, la Dra.Margaret Cleaves, fue la primera en utilizar el radio en una paciente con cáncer de cuello uterino. El tratamiento radiante se divide en radioterapia externa o teleterapia y radioterapia intracavitaria o braquiterapia. La teleterapia proporciona una dosis de radiación ionizante homogénea en todo el volumen que es irradiado, mientras que la radioterapia local o braquiterapia proporciona dosis de radiación directa al tumor y en menor dosis a los órganos en riesgo. (22) La radioterapia externa en pacientes postoperadas de histerectomía radical tendrá indicación cuando se encuentren presentes factores de alto riesgo como lo son infiltración vasculolinfática, histología de mal pronóstico, invasión tumoral en profundidad mayor que el 70%, márgenes de resección positivos o cuando haya sido realizado un acto quirúrgico no oncológico. (23) En estadios localmente avanzados, desde el IIb al IVa la radioterapia externa es el tratamiento primario para el tratamiento de estas pacientes con el objetivo de tratar la pelvis, los parametrios y los ganglios linfáticos pélvicos. El manejo por radioterapia externa se hace mediante la técnica de 4 campos o técnica de caja, que consiste en la utilización de dos campos uno anterior y otro posterior y dos campos laterales opuestos. En los campos anterior y posterior: el límite superior se ubica en el espacio intervertebral L4-L5, el límite inferior en el borde inferior del isquion y el límite lateral a la línea innominada (mitad de los acetábulos). De haber compromiso 8

13 de vagina debe asegurarse que la extensión de la lesión este incluida en el campo de tratamiento. (24) En los campos laterales, los limites superior e inferior se conservan. El limite anterior del campo lateral se ubica sobre el borde anterior de la sínfisis púbica, el límite posterior se ubica en el interespacio de S2-S3 o cubriendo todo el sacro dependiendo de factores de riesgo asociado. La dosis indicada es una dosis fracción de 180 cgy día hasta 4500 cgy. También se utiliza una dosis adicional a los parametrios cuando estos se encuentran comprometidos se indica una sobreimpresión de 200 cgy día hasta 1000 cgy con protección a línea media para proteger vejiga y recto. (25) En Venezuela el manejo de esta entidad, se encontraba reglamentado por el Plan Nacional de Tratamiento de Cáncer de Cuello Uterino instaurado por primera vez en 1973, diseñado por la cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela mediante la combinación de la teleterapia con Cobalto 60 y braquiterapia de baja tasa de dosis con Cesio 137 (26,27). Quimioterapia Concurrente a Radioterapia: El agente comúnmente utilizado es el cisplatino. Constituye uno de los agentes citotóxicos más activo para el carcinoma de células escamosas. Este agente forma enlaces covalentes entre el ADN y el platino, este entrecruzamiento origina lesiones criticas fundamentales en presencia de la radiación; es por esto que el uso concurrente incrementa la tasa de muerte celular. Este puede ocasionar efectos secundarios entre los que se mencionan nausea, vómitos, nefrotoxicidad y mielosupresión. (28) Desde el año 1996, a través de múltiples estudios, se logró a nivel mundial la adaptación rápida al tratamiento radiante de un agente como el Cisplatino, los cuales demostraron la eficacia de la concurrencia a diferencia de la radioterapia como terapia única. Y a partir del año 2005 se consolido este tratamiento a nivel mundial en un 80%. (29,30) 9

14 En el año 1990 un estudio prospectivo aleatorio en el Hospital Universitario de Caracas, el Hospital Domingo Luciani y la Unidad de Radioterapia Oncológica del Instituto Médico La Floresta, en conjunto con la Universidad de Yale, para evaluar el tratamiento de radioterapia concurrente con Mitomicina C en el carcinoma de cuello uterino localmente avanzado, en dosis de 15mg/m 2, al quinto día de la radioterapia externa y otra dosis a las 6 semanas. Los resultados mostraron una tendencia a favor de las pacientes que recibieron Mitomicina C en cuanto a la sobrevida y control local, las pacientes con estadios IIIB de la enfermedad, obtuvieron el mayor beneficio. (31) En el estudio de la RTOG 0417, evaluaron la eficacia de anexar a la terapia de quimioterapia con Cisplatino en concurrencia con radioterapia, un inhibidor del factor de crecimiento vascular endotelial, como es el bevacizumab, en pacientes con carcinoma de cuello uterino localmente avanzado. La concurrencia con cisplatinobevacizumab con radioterapia ha demostrado resultados de buena tolerancia, mejoría de la sobrevida global y control locoregional. Demostrando ventaja en la sobrevida global cuando se agrega bevacizumab en la primera línea de tratamiento (32). Radioterapia Intracavitaria o Braquiterapia: La Braquiterapia derivabada del latín braqui que significa cercano, se ha convertido en un tratamiento imprescindible en el cáncer de cuello uterino, la literatura mundia recomienda una duración del tratamiento en menos de 8 semanas. (33) En Venezuela para el año 1992 se inicia la braquiterapia de alta tasa de dosis, utilizando Iridio 192 con una tasa de irradiación superior a los 1200cGy/hora y con una energía de 0.38 MeV (10 Curie), con el objetivo de administrar dosis de radiación adicional lo más cercano al tumor y áreas de enfermedad subclínica donde el tumor tiende a recurrir escalando altas dosis de radiación. La desventaja biológica del empleo de alta tasa de dosis por fracción es el incremento en el daño potencial a los tejidos normales produciendo mayores complicaciones a largo plazo. Existe una variedad de aplicadores como son el Fletcher-Suit-Delclos (tándem central y colpostatos vaginales), Manchester (Tándem intrauterino y ovoides intravaginales), Estocolmo (tándem Intrauterino y un anillo) y los cilindros vaginales. El 10

15 procedimiento se realiza bajo sedación, siguiendo las normas de asepsia y antisepsia. (34) En la braquiterapia utero-vaginal se realiza examen pélvico bimanual, tacto rectal y especuloscopía para determinar la anatomía del paciente y decidir aplicadores a utilizar. Se introduce una sonda vesical la cual es llenada con 7ml de medio de contraste (Conrad) y es anclada al cuello vesical. Bajo especuloscopía se realiza la permeabilización del orificio cervical externo e histerometría. Se posiciona el tándem intrauterino y los dos colpostatos adecuados a la anatomía de la paciente. A continuación se sujetan los 3 dispositivos de manera alineada y simétrica; se introduce tapon de gasa furosinada (packing) tanto anterior como posterior al equipo con la finalidad de rechazar la vejiga y el recto del implante y disminuir la dosis a dichos órganos. Se ubica un marcador radiopaco a nivel del recto a los fines de planificación del tratamiento. Se obtienen placas de Rx ortogonales en proyecciones anteroposterior y lateral, para obtener la dosimetría según la Comisión Internacional de Unidades de Radiación y medidas en su Reporte 38 (ICRU 38) en el cual el punto A se sitúa a 2 cm de la fuente intrauterina y 2 cm lateral al canal central. El punto B se Ubica a 3cm del punto A o a 5cm de la línea media. El punto de referencia vesical es ubicado en la superficie posterior del balón vesical. El punto de referencia del recto se encuentra a 5 mm de la pared posterior vaginal. Dosis prescrita al punto A 100%, a Recto y Vejiga menos del 70% de la dosis. (35) Las fracciones varían entre los cgy en 4 a 6 fracciones. En la Cátedra Servicio de radioterapia del Hospital Universitario de Caracas, se utiliza el Protocolo de 4 sesiones de 700 cgy cada uno. Cuando se planifican tratamientos con radioterapia externa y braquiterapia de alta tasa de dosis, el objetivo es administrar cgy a estadios tempranos y cgy para tumores avanzados. En el trabajo de Investigación realizado en la Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas, realizado por Gallegos E, en el 2008, se aprobó el protocolo de 2 implantes de 900cGy cada uno, con tasas de control local y recidiva similares al protocolo de cuatro inserciones, con toxicidades mínimas (36). 11

16 La braquiterapia puede realizarse con el empleo de imágenes 3D con tomografía para la planificación del tratamiento. Obteniendo mejores curvas de isodosis con disminución de dosis a órganos a riesgo, como recto y vejiga. Tal como fue demostrado en el trabajo de investigación llevado a cabo el servicio de Radioterapia y Medicina nuclear del Hospital Universitario de Caracas, realizado por Aguilar L. en el (37) Se describe el protocolo de tratamiento del Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas para cáncer de cuello uterino con planificación 2D y 3D (ANEXO 2) Complicaciones de la Braquiterapia reportada por RTOG (2005). (38) Agudas: se presentan en la primera o segunda semana posterior al implante y es debido al daño de las células de los órganos a riesgo por lo que se produce cistitis, diarrea, rectitis, vaginitis y dermatitis en genitales externos. Crónicas: se presentan un mes después de la aplicación del ultimo implante y se debe a la reparación de las células de los órganos a riesgo por lo que se produce sinequias vaginales, rectitis crónica, cistitis crónica y resequedad vaginal. Bases Radiobiológicas para cuantificar el efecto radiobiológico en Radioterapia Externa y Braquiterapia de Alta tasa de Dosis. La tasa de dosis utilizada en la braquiterapia de alta tasa de dosis es un factor importante que modifica el efecto biológico en el tumor y en los tejidos sanos. El efecto de esta tasa de dosis es un factor determinante del efecto biológico que se refleja en la reparación del daño subletal, ya que a medida que se incrementa la tasa de dosis, la reparación del daño subletal disminuye, siendo 1200 cgy/hora la tasa de dosis mínima requerida para lograr este efecto. (39,40) El modelo más utilizado para describir o cuantificar el efecto biológico de las radiaciones ionizantes en los tejidos actualmente es el modelo alfa/beta o modelo cuadrático lineal, en este se asume que la toxicidad celular es reflejo de los efectos acumulativos de diferentes tipos de lesiones que varían en función de la dosis; la 12

17 relación alfa/beta se define como la dosis en la cual la muerte celular por el daño no reparable y la muerte celular por el daño reparable son iguales. Los tejidos de respuesta precoz como piel, mucosa y los tumores de extirpe epidermoide tienen una relación alfa/beta alta alrededor de 10 Gy por lo que las complicaciones tardías tienden a aumentar al incrementar la dosis por fracción. (41) La dosis biológica efectiva: es un modelo importante para entender la respuesta tumoral y del tejido normal a las diferentes modalidades de tratamiento y esquemas de fraccionamiento en radioterapia. Obtener el cálculo de la dosis biológica efectiva permite convertir la dosis física (dosis prescrita por el radioncólogo) a una dosis que describe el efecto biológico de la radiación en el tumor y en los órganos en riesgo. (42) El análisis de la dosis biológica efectiva puede informar sobre las decisiones terapéuticas o evaluar las dosis límites cuando se planifica el tratamiento para una recidiva tumoral. (43) Se puede calcular la correlación entre la dosis prescrita y la dosis biológica efectiva mediante el coeficiente de correlación de Pearson el cual es un índice que puede utilizarse para medir el grado de relación de dos variables siempre y cuando ambas sean cuantitativas. El valor del índice de correlación varía en el intervalo [-1,1]: Si r = 1, existe una correlación positiva perfecta. El índice indica una dependencia total entre las dos variables denominada relación directa: cuando una de ellas aumenta, la otra también lo hace en proporción constante. Si r = 0, no existe relaciónl. Pero esto no necesariamente implica que las variables son independientes. Si r = -1, existe una correlación negativa. El índice indica una dependencia total entre las dos variables llamada relación inversa: cuando una de ellas aumenta, la otra disminuye en proporción constante. (44) 13

18 Objetivo General: Correlacionar la dosis física prescrita y la dosis biológica efectiva en la braquiterapia de alta tasa de dosis en el cáncer de cuello uterino, en pacientes tratadas en el servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas, en la unidad de braquiterapia de alta tasa de dosis durante 2010 al Objetivos Específicos: 1. Contrastar la dosis física prescrita con la dosis biológica efectiva recibida por estadios, en pacientes que recibieron braquiterapia de alta tasa de dosis en cáncer de cuello uterino a través del modelo alfa/beta. 2. Identificar los factores epidemiológicos más frecuentes (datos modales) encontrados en la investigación. 3. Registrar la toxicidad vesical y rectal encontrada en las pacientes utilizando el criterio del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG). Hipótesis: Existe correlación directa entre la dosis física prescrita y la dosis biológica efectiva, por estadios en cáncer de cuello uterino, para las complicaciones agudas en las pacientes tratadas con braquiterapia de alta tasa de dosis en cáncer de cuello uterino, que repercute en las pacientes. 14

19 METODOS Tipo de estudio. Se realizó un estudio retrospectivo de tipo descriptivo de corte transversal, con la finalidad de conocer la correlación entre la dosis física y la dosis biológica efectiva en la braquiterapia de alta tasa de dosis en cáncer de cuello uterino. De acuerdo al diseño, la investigación realizada fue retrospectiva puesto, que para efectos del presente estudio, se requirió recabar información directamente de las historias clínicas de las pacientes con diagnóstico de cáncer de cuello uterino que asistieron durante el período enero 2010 diciembre 2014, al Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas. Población y muestra. En esta investigación la población en estudio estuvo constituida por el total de pacientes con cáncer de cuello uterino que acudieron al servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas. En el periodo de 4 años. Específicamente la población finita estuvo conformada por aproximadamente 450 pacientes con diagnóstico de cáncer de cuello uterino. Para efectos del presente estudio se seleccionó una muestra que estuvo constituida por 180 pacientes. El tipo de muestreo es no probabilístico. Dentro de este tipo se escogió el muestreo intencional u opinático: En este caso, los elementos son escogidos con base en criterios o juicios preestablecidos por el investigador. Criterios de inclusión: pacientes tratadas por cáncer de cuello uterino en la Cátedra Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas desde el 1 de Enero de 2010 al 31 de Diciembre de Criterios de exclusión: pacientes con protocolo radioquirúrgico, pacientes que no acudieron al seguimiento. 15

20 Variables en estudio 1. Edad al momento del diagnóstico de Cáncer de Cuello Uterino. variable cuantitativa. 2. Tipo histológico: Epidermoide, adenocarcinoma, otros. Variable cualitativa nominal. 3. Estadio Clínico del carcinoma de cuello Uterino según Clasificación FIGO Variable cualitativa discreta. 4. Duración total del tratamiento Radiante en semanas: Radioterapia externa y Braquiterapia. Variable cuantitativa discreta. 5. Concurrencia con quimioterapia: variable cualitativa nominal. 6. Dosis física prescrita tumor, punto A, punto B, vejiga y recto 7. Dosis Biológica Efectiva total administrada al punto A, B, vejiga y recto. 8. Braquiterapia Intracavitaria: Variable independiente. a. 4 aplicaciones Uterovaginales de 700 cgy cada una, semanal durante 4 semanas. b. 2 aplicaciones Uterovaginales de 900 cgy cada uno, semanal durante 2 semanas. 9. Estudios Complementarios: variable cuantitativa nominal. a. Citología. b. Biopsia. 10. Estudios de Imagen: variable cuantitativa nominal. a. Ecografía transvaginal o Pélvica. b. TAC abdomen y pelvis con contraste. c. RMN de abdomen y pelvis con contraste. 11. Toxicidad Crónica según RTOG: variable cuantitativa ordinal a. Vesical: cistitis actínica b. Rectal: rectitis actínica y fistulas. 16

21 Técnicas de recolección de datos Se recolectaron los datos de la presente investigación con técnicas de observación indirecta y estructurada. La Observación Estructurada permitió observar los hechos estableciendo de antemano qué aspectos se iban a estudiar. Instrumentos de recolección de datos: Para la técnica de la observación se utilizó como instrumento la Hoja de Recolección de Datos (ver anexos). Todo esto se realizó previa autorización del Comité de Bioética del Hospital Universitario de Caracas. Tratamiento estadístico propuesto. Los datos obtenidos fueron clasificados y registrados para ser analizados y sintetizados de forma descriptiva y se representaron en cuadros expresados en valores absolutos y porcentajes y en gráficas. El análisis estadístico para los datos primarios y factores epidemiológicos, se realizó mediante el programa estadístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), para Windows, versión Para los valores de las dosis, se resumieron a través de la media aritmética, la moda, la desviación típica, el máximo y mínimo valor. Las gráficas donde se aprecian los valores de las dosís física y biológica efectiva se realizaron a través de Excel Para la correlación entre la dosis física y la dosis biológica efectiva se aplicó el análisis de regresión y correlación, usando el modelo lineal y con una significancia para un p_valor > ASPECTOS ADMINISTRATIVOS Recursos Humanos: - Médico residente del postgrado de radioterapia y medicina nuclear del Hospital Universitario de Caracas. - Físico Médico - Técnicos. - Personal de enfermería. - Pacientes con cáncer de cuello uterino. 17

22 RESULTADOS La muestra analizada fue obtenida de las pacientes con diagnóstico de cáncer de cuello uterino que asistieron durante el período enero 2010 diciembre 2014, al Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas, para recibir tratamiento con braquiterapia de alta tasa de dosis. Con un total de 180 pacientes de la población estudiada; se caracterizó por tener una edad media de 47 años, en un rango entre 21 y 75 años. El 49.4% (89 pacientes) representó el estadio IIB el cual resultó ser el más frecuente, y el estadio IVB fue el menos frecuente con el 1.7 % de la muestra (3 pacientes) (Gráfico 1). El tipo histológico más común fue el carcinoma epidermoide con un 91.7% (165pacientes), el resto pertenecientes al tipo histológico de adenocarcinoma. (Gráfico 2). Las pacientes fueron tratadas con radioterapia externa a la pelvis mediante la técnica de 4 campos para una dosis total 45 Gy en fracciones diarias de 1.8Gy. El 50% de las pacientes recibieron dosis de refuerzo a parametrios con protección de línea media de 10Gy en fracciones de 2Gy día. Braquiterapia de alta tasa de dosis. Las pacientes recibieron 4 aplicaciones con el esquema tradicional de 7Gy cada una de braquiterapia de alta tasa de dosis o 2 aplicaciones de 9Gy cada una. Estas aplicaciones fueron semanales, con Sintema VariSource serie 200 postcargador de manejo por control remoto de alta velocidad de dosis, utilizando un aplicador intracavitario Fletcher Suit, el cual se coloca bajo anestesia. Con la finalidad de disminuir dosis a recto y vejiga se emplearon suficientes cantidades de gasa en vagina, de tal manera de separar el implante de los órganos a riesgo. La dosis al punto A, recto, vejiga fueron estimadas utilizando el protocolo establecido en el ICRU 38 de la Comisión Internacional de Unidades de Radiación y medidas (24). La dosimetría fue calculada utilizando el sistema de planificación Brachyvision

23 El 92.2% (166 pacientes) de las aplicaciones intracavitarias recibieron 7Gy al punto A y en el 7.8 % restantes recibieron 9Gy al punto A en cada aplicación. Quimioterapia El 93.3% de las pacientes (168) recibieron quimioterapia concurrente con la administración de la radioterapia externa, cisplatino semanal por 6 semanas. El 6.7 % (12 pacientes) no recibieron quimioterapia debido a contraindicaciones médicas a juicio del oncólogo médico tratante. Seguimiento. Durante el tratamiento radiante y de braquiterapia las pacientes fueron evaluadas semanalmente en consulta. Posteriormente al culminar tratamiento, las pacientes fueron evaluadas de manera trimestral, en el Servicio Cátedra de Radioterapia del Hospital Universitario de Caracas. Utilizando el examen físico con énfasis ginecológico, toma de citología vaginal a los 6 meses post tratamiento y estudios de imagen. La duración total del tratamiento fue medida desde el primer día de inicio de radioterapia externa hasta el último día de aplicación de braquiterapia de alta tasa de dosis, medido en semanas. En cuanto a la duración del tratamiento, el 60% (108 pacientes) se trataron en 8 semanas, el 20% (36 pacientes) en 9 semanas, 20% (36 pacientes) en más de 10 semanas, en su mayoría debido a causas médicas. Toxicidad rectal y vesical. La toxicidad fue determinada utilizando los criterios de escala de morbilidad inducida por radiación del Grupo de Radioterapia Oncológica (28). Para el grupo que recibió las cuatro dosis de 7Gy cada una (166 pacientes), el 20.5% (34 pacientes) tuvo toxicidad vesical, el 4.8% (8pacientes) rectal y 74.7% (124 pacientes) no presentó ningún tipo de toxicidad (Gráfico 3). 19

24 Para el grupo que recibió implantes de braquiterapia con fraccionamiento de 9Gy cada una (14 pacientes), solo hubo un caso con toxicidad rectal grado 1. El resto no manifestó complicaciones. Cálculo de la dosis biológica efectiva. La dosis biológica efectiva (DBE) al punto A, vejiga y recto fue determinada al calcular separadamente la dosis biológica efectiva para radioterapia externa y para braquiterapia, empleando la ecuación cuadrática lineal y adicionando a continuación los dos componentes. Para los cálculos de la ecuación cuadrática lineal una razón de alfa/beta 10 Gy para el tumor, alfa/beta de 3 Gy para complicaciones vesicales y alfa/beta de 5 Gy para complicaciones rectales. La dosis biológica efectiva fue definida por la siguiente ecuación: DBE= nd (1+ d/alfa/beta) donde n: número de fracciones d: dosis por fracción alfa/beta: razón de los coeficientes lineales y cuadráticos usados para describir la sensibilidad y daño potencial al tumor así como la recuperación de los tejidos tempranos y tardíos. Según la dosis prescrita por radioterapia externa se calculó la dosis biológica efectiva de dicho tratamiento, obteniendo una media de 54 Gy con un rango entre 53 y 55 Gy. La dosis biológica efectiva acumulada al punto A fue de Gy (sumatoria de la DEB de radioterapia externa 54 Gy más la DEB de braquiterapia 47.6 Gy) en nuestras pacientes estudiadas. La dosis biológica efectiva acumulada al recto y a la vejiga fue calculada al sumar las contribuciones de radioterapia externa y braquiterapia. El total de pacientes recibieron una media de dosis biológica efectiva a recto de Gy. Y la dosis biológica efectiva acumulada a la vejiga tuvo una media de 72 Gy. Encontrándose estas dosis dentro de las dosis de tolerancia. 20

25 Se presentan los valores estadísticos de las dosis recibidas (media, moda, desviación típica, valor máximo y valor mínimo) y la dosis biológica efectiva en vejiga y recto, en sus cuatro aplicaciones, para el grupo de pacientes (166) que recibió una dosis de 7Gy cada una de braquiterapia de alta tasa de dosis. En estos cuadros, se puede apreciar el rango de valores de las dosis físicas y biológicas efectivas, tanto en Vejiga como en Recto. En cuanto a las dosis físicas, el mínimo y el máximo valor, la media y la desviación en los dos órganos es muy similar, difiriendo en el valor más frecuente como es la Moda. En el caso de las dosis biológica efectiva, difieren en todos su valores estadísticos. (Cuadros 1-4). También se calcularon los valores estadísticos de las dosis recibidas (media, moda, desviación típica, valor máximo y valor mínimo) y la dosis biológica efectiva en vejiga y recto, en sus dos aplicaciones, para el grupo de pacientes (14) que recibió una dosis de 9Gy cada una de braquiterapia de alta tasa de dosis. (Cuadros 5 y 6). En las dosis físicas se aprecia una gran diferencia en la Moda de los dos valores y en el máximo y el mínimo, el resto de las medidas son similares para los dos órganos. En el caso de la dosis biológica efectiva, se asemejan las medidas en todos los parámetros. Se logra observar la separación entre las dosis físicas y biológicas efectivas después de las diferentes aplicaciones de 7Gy con braquiterapia de alta tasa de dosis para cada órgano (Gráficos 4-11). De la misma forma se puede observar la separación entre las dosis física y biológica efectiva después de las 2 aplicaciones de 9Gy de braquiterapia para cada órgano. (Gráficos 12-15). 21

26 Correlación entre la dosis física y la dosis biológica efectiva Para comprobar si existe correlación entre la dosis física y las dosis biológica efectiva en cada órgano, se procedió a representar un diagrama de dispersión para observar la tendencia de la nube de puntos, tomando como variable independiente la dosis física y la otra dosis como dependiente. Se inició con los valores de las dosis en su 1º aplicación de 7 Gy en Vejiga. Se observa una clara tendencia lineal entre los dos tipo de dosis, por lo que se calculó el coeficiente de correlación lineal de pearson (r) con su respectiva tabla de Anova para determinar el grado de relación entre las variables en estudio y posteriormente, se calculó los coeficientes de la recta de regresión con su respectiva significancia. (Gráfico 16). Sin embargo es importante resaltar, el evidente componente cuadrático en los extremos de la gráfica, a medida que aumentan las dosis físicas en cada implante. Al calcular el coeficiente de correlación de pearson, este arroja un valor de r=0.911, r2=0.829 p=0.000<0.05. Estos resultados afirman que existe una buena relación directa entre la dosis física y la dosis biológica efectiva en la 1º aplicación de 7 Gy en Vejiga, es decir, que las dos dosis se comportan de la misma forma, si la dosis física aumenta también lo hará la dosis biológica efectiva, asegurando un buen ajuste al modelo lineal. Al calcular los coeficientes para la recta de regresión se obtiene una pendiente de (p=0.000<0.05) y una constante de (p=0.000<0.05). Por lo que el modelo ajustado quedaría expresado de la siguiente manera: DBE x dosisfísic a De la misma forma se procedió a aplicar un análisis de regresión y correlación entre las dos dosis, para cada aplicación y cada órgano. En el cuadro 7, se puede apreciar los resultados del coeficiente de correlación (r), coeficiente de determinación (r2), pendiente e intercepto de la recta y modelo propuesto para cada caso. Se afirma que, al observar los valores de r y r2 en todas las aplicaciones hubo una alta relación lineal entre la dosis física y la dosis biológica efectiva, siendo significativos los coeficientes de regresión, permitiendo hacer la 22

27 construcción del modelo lineal cuadrático para cada caso. Los coeficientes de regresión fueron muy similares, por lo que se puede apreciar poca diferencia entre los modelos propuestos para cada caso. DISCUSIÓN El objetivo del presente estudio fue correlacionar la dosis física prescrita y la dosis biológica efectiva en la braquiterapia de alta tasa de dosis en el cáncer de cuello uterino, en pacientes tratadas en la Cátedra Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas, en la Unidad de Braquiterapia de alta tasa de dosis durante Enero Diciembre 2014, identificar los factores epidemiológicos más frecuentes encontrados en la investigación y registrar la toxicidad vesical y rectal encontrada. El análisis estadístico de las 180 pacientes estudiadas, demostró una edad promedio 47 años, en la literatura destacan una distribución etaria en Venezuela, con más del 50% de los casos ubicados entre los 30 y 49 años de edad, con un promedio a los 45 años (45). Siendo unas cifras preocupantes, ya que son mujeres en edad productiva, esto probablemente relacionado a la alta prevalencia de VPH a nivel mundial, en mujeres en edades comprendidas entre 25 y 35 años. (46) Se demostró una frecuencia significativamente superior para la presentación histológica del carcinoma epidermoide con un 91.7%, concordante con los resultados encontrados en la literatura, en los que se ha referido que ésta se observa con una frecuencia 10 veces superior al resto de las presentaciones histológicas. Siendo el carcinoma epidermoide un grupo de mejor pronóstico a diferencia de los adenocarcinomas y carcinomas de células vidriosas. (47) Se halló un predominio de pacientes con estadios avanzados de la enfermedad con 89 pacientes (49.4%) del estadio IIB el cual resultó ser el más frecuente, sin duda esta situación constituye una parte importante de la problemática de salud, característica de esta enfermedad en los países en vías de desarrollo, ejerciendo una 23

28 influencia en el tratamiento y pronóstico de las pacientes. Esta situación ha sido referida a un bajo nivel socioeconómico y de educación, lo que representa un perfil característico de la población de alto riesgo para el desarrollo de este tipo de enfermedad. (48) Los datos sobre la duración total del tratamiento radiante obtenidos en este estudio son interesantes pues 108 pacientes (60%) se trataron en 8 semanas, 36 pacientes (20%) en 9 semanas y 36 pacientes (20%) en más de 10 semanas, en su mayoría debido a causas médicas. Está íntimamente relacionada la duración del tratamiento con el control local de la enfermedad. Si su duración se prologa por más de 8 semanas podría alterar negativamente la evolución de las pacientes, es necesario realizar un seguimiento más prolongado en las cuales hubo un tratamiento radiante con duración mayor a las 8 semanas, puesto que la literatura evidencia una relación y un impacto en la supervivencia y control local evidente. Chen y col, analizaron el efecto del tiempo del tratamiento en la tasa de control pélvico y la supervivencia causa específica tratadas con radioterapia externa 44 Gy y braquiterapia de alta tasa de dosis 4 fracciones de 6 Gy. El tiempo global fue de 63 días. La prolongación del tiempo de tratamiento resultó en una disminución diaria en la tasa de control local de 0,67%. (49) Quisimos estudiar el efecto biológico de la radioterapia y braquiterapia que, está claramente influenciado por la distribución de la dosis, volumen tratado, tasa de dosis y el fraccionamiento. En la braquiterapia de alta tasa de dosis, los implantes son bien toleradas por las pacientes probablemente en relación del volumen-efecto (pequeños volúmenes pueden tolerar muy altas dosis). Una parte importante del análisis de nuestro estudio estuvo relacionado con la problemática de la presentación de complicaciones o toxicidad a raíz del tratamiento aplicado. Nuestros resultados corroboraron la tolerancia del tratamiento en la mayoría de las pacientes, así como Mazeron y col. reportan que los tejidos de respuesta rápida como vejiga y recto toleran muy bien la braquiterapia de alta tasa de dosis. (39) 24

29 El estándar en el tratamiento del cáncer de cuello uterino localmente avanzado incluye radioterapia externa y braquiterapia, siendo la braquiterapia necesaria para entregar una dosis altamente efectiva al tumor primario mayor de 85 Gy de dosis biológica efectiva en la periferia del tumor, mientras que en la región central dosis biológicas efectivas >120 Gy, logrando un buen control local de esta patología. (50) Han y col. Han demostrado peor sobrevida en aquellas pacientes que no han recibido braquiterapia como parte de su tratamiento para el cáncer de cuello uterino. (51) Como afirma Arunkumar y col. El potencial curativo de la radioterapia en el cáncer de cuello uterino es mucho mayor con el uso de la braquiterapia intracavitaria, por lo que no es remplazable. La dosis biológica efectiva ha sido utilizada para evaluar la efectividad biológica de la radiación en los tejidos. El modelo lineal cuadrático es usado por los radiobiólogos como una herramienta para cuantificar el efecto biológico de las radiaciones. El efecto de las radiaciones disminuye a medida que la tasa de dosis disminuye, debido a la reparación de las células tumorales. Es necesario mantener una dosis biológica efectiva óptima para evitar esta situación (10). En este estudio encontramos que si la dosis física aumenta también lo hará la dosis biológica efectiva, asegurando un buen ajuste al modelo lineal- cuadrático. También es importante resaltar el hecho de que a mayor dosis biológica efectiva, obtendremos mejores resultados con la consecuencia de un mejor pronóstico en las pacientes. (52) La dosis biológica efectiva acumulada al punto A en esta investigación fue de Gy sumatoria de la DBE de radioterapia externa (55 Gy) más la DEB de braquiterapia (47.6 Gy) en las pacientes estudiadas. Estos hallazgos son compatibles con los observados por Sood y col. Cuya dosis biológica al punto A media fue de 89 Gy (41). En el reporte de Petereit y col. Revisaron retrospectivamente 173 pacientes tratadas con radioterapia externa Gy y braquiterapia de alta tasa de dosis 5 fracciones de 6Gy cada una, la DBE al punto A fue de 96 Gy para enfermedad no 25

30 voluminosa y 109 Gy para enfermedad > de 4 cm, no reportaron la relación de esto con el control local y supervivencia. (54) Para obtener la dosis biológica efectiva acumulada por los órganos a riesgo fue calculada al sumar las contribuciones de radioterapia externa y braquiterapia a recto y vejiga. El total de pacientes recibieron una media de dosis biológica efectiva a recto de Gy. Encontrándose estas dosis dentro de las dosis de tolerancia. La dosis biológica efectiva para complicaciones rectales usando un coeficiente alfa/beta de 3, es de 90 Gy, observándose una tasa de morbilidad del 50% en dosis biológicas efectivas de 190 Gy (55). La tasa de complicaciones presentadas en esta serie no se relacionó con la dosis biológica efectiva acumulada, hallazgo encontrado en la literatura por Chen y col, describiendo dosis mayores de 110 Gy como umbral para el incremento de la toxicidad rectal, con 19,6% de toxicidad aguda y 36.4% de secuelas tardías. (49) Al analizar la DBE 3Gy media para vejiga recibida por las pacientes de la serie actual es de 72 Gy, y contrastarla con la reportada por Sood y col, de se observa que es menor (41). En la literatura no existen estudios que relacionen la DBE 3Gy acumulada a vejiga y la presencia de toxicidad vesical, probablemente condicionado a la baja incidencia de complicaciones vesicales reportadas en las investigaciones. Aunque Ferrigno y col, aclaran que al utilizar el modelo lineal cuadrático la dosis total umbral para vejiga tradicionalmente usada para braquiterapia es de 75 Gy, que corresponde a DBE 3Gy >125Gy, por lo tanto estos hallazgos deben ser sometidos a mayor investigación. (42) Al calcular el coeficiente de correlación entre la dosis prescrita y la dosis biológica efectiva, arroja un valor de r=0.911, r 2 =0.829 p=0.000<0.05. Estos resultados afirman que existe una relación directa entre la dosis física y la dosis biológica efectiva, es decir, que las dos dosis se comportan de la misma forma, si la dosis física aumenta también lo hará la dosis biológica efectiva, asegurando un buen ajuste al modelo lineal-cuadrático. Aunque todo forma parte de una ecuación, es la simplificación matemática más evidentes de lo que podría ser más larga serie de términos, y parece funcionar bastante bien. Hasta la fecha, la ecuación ha sido útil, 26

31 tanto para los tumores y complicaciones mucosas agudas, así como para las complicaciones tardías. Todavía hay mucho por hacer a través de este modelo. Conclusiones y recomendaciones. Los resultados de esta investigación afirman que existe una buena relación directa entre la dosis física y la dosis biológica efectiva, es decir, que las dos dosis se comportan de la misma forma, si la dosis física aumenta también lo hará la dosis biológica efectiva, asegurando un buen ajuste al modelo lineal cuadrático. La edad más frecuente registrada en las pacientes (49 años) demuestran el impacto social que esta enfermedad ocasiona en nuestra población, al afectar a un grupo importante de mujeres jóvenes, socialmente activas. Se demostró que el carcinoma epidermoide constituyó la presentación histológica más común (91.7%). Y que los estadios avanzados fueron los más frecuentes en nuestro estudio el ST IIB (49.4%), demostrando la insuficiencia de campañas de prevención y diagnóstico de esta enfermedad. Es importante realizar un seguimiento más prolongado a las pacientes con un tratamiento mayor a las 8 semanas, puesto que la literatura evidencia una relación y un impacto en la supervivencia y control local evidente. Recomendamos evaluar la toxicidad crónica en estas pacientes, debido a que la vejiga y el recto son órganos a riesgo de respuesta tardía. Es necesario continuar esta investigación para obtener las tasas de control local y sobrevida libre de enfermedad y su relación con la dosis biológica efectiva. Se debería aplicar este estudio a las pacientes con protocolo radioquirúrgico para cuantificar la dosis biológica efectiva y garantizar que nuestros protocolos están funcionando. 27

32 AGRADECIMIENTOS A Dios, por ayudarme a alcanzar esta meta. A mis familiares y amigos por su apoyo y solidaridad en todo momento. A mi tutora, la Dra. Thais Morella Rebolledo, quien me supervisó y apoyó casi como una madre. A la profesora María Pérez por su revisión y análisis metodológico. A la profesora María R. Ruggiero por su paciencia e interés en el análisis estadístico de esta tesis. Al profesor Victor Bourel, Presidente de la Sociedad Argentina de Física Médica, quien se tomó la dedicación de asesorarme y corregir la parte física de mi tesis, a usted mil gracias. Al Servicio y pacientes de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas, por el conocimiento, aprendizaje y segundo hogar. Gracias. 28

33 REFERENCIAS 1. Comprenhensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Second Edition. World Health Organization Estadísticas de incidencia y mortalidad de cáncer en mujeres para el año 2012 del Ministerio Popular Para la Salud. M.PPS. Registro Central de Cáncer. Venezuela Suarez C, Mijares A. Tipificación del VPH en cáncer de cuello uterino en la población venezolana. Rev Venez Oncol. 2006;18(4): Munger K. The role of human papiloma virus detection in human cancers. Front Biosci. 2002;7. p Hopkins MP, Morley GW. A comparison of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol. 1991;77: Higgins S. Cáncer de Cuello uterino. Urdaneta N y col. Radioterapia oncológica, Enfoque multidisciplinario. 2da edición. Caracas, Venezuela: Disinlimed; 2009.p Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia FIGO (1985) Revisión Estadificación del cáncer de cuello uterino. Reporte anual. 8. Cervix Uteri Cancer Staging. American Joint Committee on Cancer. 7 th Edition Barboza D, Gutiérrez E, Urdaneta N y col. Cáncer de cuello uterino tratado con quimioterapia y radioterapia diez años de seguimiento. Rev Venez Oncol 2013;25(1): Akrunmar S. Biological effective doses in the intracavitary high dose rate brachytherapy of cervical cancer. Journal of Contemporary Brachytherapy 12/2011; 3(4).p Bosch F, Lorincz A y col. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002;55: NakanishiT, IshikawaH, SuzukiY, Inoue T, Nakamura S, Kuzuya K. A comparison of prognoses of pathological stage IB adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol. 2000;79:

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36 brachytherapy on outcome of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;32: Rebolledo T, Suarez L. Protocolo para el tratamiento del cáncer de cuello uterino de la Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas ICRU Report 38, Prescribing, Recording, and Reporting Photon Beam Theraphy. ICRU Gallegos E.(2008). Análisis de Braquiterapia alta tasa de dosis dos inserciones de 900cGy cada una en cáncer de cuello uterino avanzado. Trabajo Especial de Investigación para optar al título de Especialista en Radioterapia y Medicina Nuclear. Caracas. Universidad Central de Venezuela. 37. Aguilar L.(2011). Braquiterapia de alta tasa de dosis planificada en 2D y 3D en cáncer de cuello uterino. Trabajo Especial de Investigación para optar al título de Especialista en Radioterapia y Medicina Nuclear. Caracas. Universidad Central de Venezuela. 38. Trotti A, Byhardt R, Stetz J y col. Common toxicity criteria: version 2.0. an improved reference for grading the acute effects of cancer treatment: impact on radiotherapy. Radiation therapy Oncology Group. Int Journ Of Radit Oncol. Bio. Physics Num 1. P Mazeron JJ, Scalliet y col. Radiobiology of brachytherapy and the dose-rate effect. ESTRO handbook of brachytherapy. Cap Tanderup, Eifel y col. Curative radiation therapy for locally advanced cervical cáncer: brachytherapy is not opcional. Int Journ Of Radit Oncol. Bio. Physics. 2014; 88. Num P Sood B, Garg M, Avadhani J y col. Predictive vale of linear cuadratic model in the treatment of cervical cancer using high dose rate brachytherapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2002; 54: Ferrigno R, Dos Santos PER, Assis AC, Conte MA y col. High dose rate brachytherapy in the treatment of uterine cérvix cáncer. Analisis of dose effectiveness and late complication. Int. J Radiation Oncology Biol Phys. 2001; 50:

37 43. Fowler JF. 21 years of biologically effective dose. The British Journal of Radiology.2010; 83: Kazmier, J. Leonard. Estadística Aplicada a la Administración y la Economía, Ed. McGrawHill, Segunda Edición, Bogotá, Colombia Scott B. Cervical Cancer. Hansen E, Roach M. Handbook of evidence based radiation oncology. Second Edition: New York, USA; Springer p Zur Hansen H. Papillomaviruses causing cáncer: evasion from host cell control in early events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2000;92: Benda JA. Pathology of cervical carcinoma and its prognostic implications. Semin Oncol. 1994; 21:3 48. Niibe Y, Kawa K y col. Optimal dose for ST IIB ADC of the uterine cérvix on the basis of DBE. Eur J Gynaecol Oncl 2006;27: Chen SW, Liang JS, Yang SN, Liu RT, Lin FJ. The prediction of late rectal complications following treatment of uterine cervical cancer by high dose rate brachytherapy. Int J. Radiation Oncology Biol Phys; 2000, 47: McNeil C. New Standard of care for cervical cancer sets stage for next questions. J Natl Cancer Inst 1999; 91:p Han y col. Trends in the utilization of brachytherapy in cervical cáncer in the USA. Int J Randt Oncol Biol Phys 2013; 87: Hall E. Radiobiology for the radiologist. 5ta edición. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkins; 2000.p Eifel P, Ho A, Owen J y col. Patterns of radiation therapy practice for patients treated for intact cervical cáncer in 2005 to 2007: A quality research in radiation oncology Study. Int J Radiation Oncol Biol Phys (2):p Petereit DG, Pearcey R. Literature analysis of high dose rate brachytherapy fractionation schedules in the treatment of cervical cancer: is there an optimal fractionation schedule? Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999;43: Roeske JC, Mundt AJ y col. Late rectal sequelae following definitive radiation therapy for carcinoma of the uterine cérvix: a dosimetric análisis. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1997; 37:

38 ANEXO 1 Tabla 1. Estadiaje Clínico-Patológico de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) del año (7) Estadio I: carcinoma confinado al cérvix. estrictamente Ia: carcinoma infiltrante diagnosticado solo por histología, con invasión estromal con un máximo de profundidad de 5mm medido desde la base del epitelio y menor de 7mm en extensión horizontal. Ia1: invasión estromal menor de 3mm en profundidad y menor de 7mm en extensión horizontal. Ib: lesión clínicamente visible confinadas al cuello uterino o lesiones microscópicas mayores al Ia2. Ib2: lesión clínicamente visible mayor de 4cm. IIa: tumor sin infiltración parametrial. IIa2: lesión clínicamente visible mayor a 4cm. III: tumor que se extiende a la pared pélvica o al tercio inferior de vagina y/o hidronefrosis o disfunción renal. Ia2: invasión estromal mayor de 3mm pero menor de 5mm con una extensión horizontal menor o igual a 7mm. Ib1: lesión clínicamente menor de 4cm o invasión estromal mayor de 5mm en profundidad y en extensión horizontal mayor de 7mm. II: tumor que se extiende fuera del cérvix sin afectar la pared pélvica ni el tercio inferior de vagina. IIa1: lesión clínicamente visible menor o igual a 4cm. IIb: tumor con invasión parametrial. IIIa: tumor compromete el tercio inferior de vagina sin extensión a la pared pélvica. 34

39 IIIb: extensión hasta la pared pélvica, hidronefrosis o disfunción renal. IVa: tumor invade la mucosa de la vejiga o recto. IV: tumor que infiltra vejiga, recto o metástasis a distancia. IVb: metástasis a distancia incluye (diseminación peritoneal, compromiso supraclavicular, mediastinal, ganglios paraaórticos, pulmón, hígado o hueso). Fuente: Federación internacional de Ginecología y Obstetricia FIGO (1985) Revisión Estadificación del cáncer de cuello uterino. Manual de ginecología oncológica. 35

40 ANEXO 2 PROTOCOLO DE CUELLO UTERINO 2D (34) Revisión minuciosa de la historia clínica de la paciente, indicaciones de tratamiento de radioterapia, estudios de extensión, incluyendo estudio de tránsito intestinal en caso de paciente operada. Posicionar correctamente a la paciente para su simulación, en compañía del técnico de radioterapia usando soporte de piernas triangular con rodillas flexionadas. Planificación del tratamiento radiante según pautas indicación médica por técnica de 4 campos (AP PA y Laterales Opuestos) con irradiación de toda la pelvis, parametrios y áreas de drenaje linfático. Colocación de marcador vaginal radioopaco en borde inferior de la lesión. Límites sugeridos del campo AP: Límite superior: Borde superior de L5..Límite inferior: Borde inferior de los isquions. Límites Laterales: Un (1) centímetro por fuera del reborde óseo ó la mitad de los acetábulos. Límites del campo Lateral: Límite superior: Borde superior de L5 Límite inferior: Borde inferior de los isquion. Límites anterior: Debe incluir el pubis en su totalidad. Límite posterior: Hasta el sacro. Tatuaje de centro y bordes de tratamiento, posterior a verificación de campo por placas de simulación y aprobación por adjunto. Diseño de bloques protectores individuales 36

41 Tratamiento sugerido según estadiaje y condiciones individuales de pacientes. Dosis fracción cgy/d en 4 a 5 semanas. Resumen del protocolo para el tratamiento en el cáncer de cuello uterino en 2D. Hospital Universitario de Caracas. ESTADIOS TRATAMIENTO IMPLANTES Ia1 Histerectomía Abdominal Total 3 Implantes intravaginales de 500 cgy c/u Ia2 Ib1 Histerectomía Abdominal Radical (Wertheim)+ RT Externa a la pelvis 4500 cgy por 4 campos 3 Implantes intravaginales de 500 cgy c/u. Ib2 IIa Tu pequeños < 4 cms Ib2 IIa Tu de gran tamaño > 4 cms Histerectomía Abdominal Radical (Wertheim) + Rt Externa a la pelvis 4500 cgy por 4 campos. Pacientes con expectativas quirúrgicas: Rt Externa Neoadyuvante 4500 cgy + 2 Implantes Utero-Vaginales de 700 cgy c/u + Histerectomía Abdominal Radical (Wertheim) Pacientes sin expectativas quirúrgicas: Rt externa adyuvante a pélvis dosis 37 3 Implantes intravaginales de 500 cgy c/u. 4 Implantes uterovaginales de 700 cgy c/u.

42 4.500 cgy por cuatro (4) campos. IIb Iva Radioterapia externa 4500 cgy por 4 campos cgy a parámetrio(s) afecto(s) + quimioterapia concurrente 4 Implantes Utero- Vaginales de 700 cgy c/u. Fuente: Rebolledo T, Suarez L. Protocolo para el tratamiento del cáncer de cuello uterino de la Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas (2) PROTOCOLO CUELLO UTERINO 3D (2) SIMULACION: Inmovilización de la Paciente y toma de datos de referencia. En la exploración ginecológica inicial se colocará a la paciente un marcador radioopaco en el límite inferior del tumor. Con la paciente en decúbito supino y previa limpieza del área genital con Betadine o similar se procederá a la colocación de la sonda vesical. Se introducirán de 5 a 7 cc de contraste yodado en el balón de la sonda permaneciendo anclada hasta finalizar el estudio de TAC de planificación. A continuación se procederá a la colocación de sonda rectal marcada con medio de contraste radioopaco o la aplicación de contraste rectal antes de la realización de la TAC para delimitar la pared anterior del recto. La paciente colocada en decúbito supino, con inmovilización sobre una cuna alfa desde cintura hasta mitad de los muslos. Las piernas estarán en posición natural de aducción y los brazos cruzados sobre el tórax. Realización de TAC de planificación y toma de datos radiológicos Se procederá a la realización de cortes de TAC cada 0,5 cms desde L2 hasta 2 cms por debajo de la vulva. Los ganglios pélvicos de distribuyen en el mismo trayecto que el paquete vasculo-nervioso y pueden no ser visibles de no existir 38

43 adenopatías o adenomegalias, por lo que es aconsejable el uso de contraste intravenoso. En el caso de requerir incluir los ganglios paraorticos, el límite superior se colocara a nivel de T10. riesgo Localización en TAC de planificación de GTV, CTV, PTV y órganos de GTV: Incluye la enfermedad macroscópica. Esto comprende el tumor cervical y su extensión local visible y las adenopatías palpables o visualizadas en TAC. CTV 1: Incluye el GTV mas la región que tiene o puede tener enfermedad subclínica: Utero, anexos, parametritos, margen de seguridad en vagina (2 a 4 cms por debajo de la marca radio opaca o toda la vagina en caso de extensión tumoral hasta 1/3 medio de vagina). Así mismo incluirá los territorios ganglionares regionales que pueden tener enfermedad subclínica (ganglios paracervicales, parametriales, hipogastricos (iliacos internos, obturadores), iliacos externos, iliacos comunes, presacros y sacros laterales, así como las cadenas ganglionares retroperitoneales cuando sea preciso. Si hay afectación del 1/3 distal de vagina es recomendable incluir cadenas inguinales bilaterales. En caso de cirugía previa se incluirá en el CTV el lecho quirúrgico tumoral (guiados por la TAC de diagnóstico). CTV 2: Incluirá el tumor macroscópico primitivo con los márgenes adecuados. PTV 1: Incluirá el CTV 1 con un margen de 1 a 1,5 cms por incertidumbre técnica. PTV 2: Definido por el CTV 2 con un margen de 1 a 1,5 cms por incertidumbre técnica. Prescripción de dosis en 3D y Organos a Riesgo 39

44 PTV 1: 4500 cgy. PTV 2: 4500 cgy. El tratamiento se completará por braquiterapia según las pautas establecidas. Se sugiere fraccionamiento de cgy/día, 5 días a la semana. Dosis en órganos a riesgo (OR) Vejiga: La dosis administrada a la vejiga se mantendrá, siempre y cuando la vejiga no conforme parte del PTV, de acuerdo con los siguientes parámetros V70 < 25% y V60 < 40% a fin de evitar la aparición de cistitis graves. Recto: Se debe definir el volumen del recto en toda su longitud, desde el esfínter anal hasta la reflexión del sigma y no solo la porción del recto que vaya a incluirse en el campo de irradiación. La dosis administrada al recto se mantendrá, siempre y cuando éste no conforme el PTV, de acuerdo a los siguientes parámetros V70 < 25% y V60 < 40% a fin de evitar la aparición de proctitis graves. Intestino Delgado: El volumen que reciba dosis iguales o superiores a 4500 cgy será menor del 25% del volumen total (V45 < 25%) o bien el V40 < 150 ml (en este caso es volumen y no porcentaje del órgano, ya que no se contornea entero). Cabezas Femorales: La dosis en ambas cabezas femorales se debe mantener habitualmente por debajo de los 5000 cgy (V50 Gy < 5-10%) para evitar necrosis y fracturas de las mismas. Medula Espinal (en el caso de realizarse irradiación de cadenas ganglionares retroperitoneales): la dosis máxima aceptable será de 4600 cgy (V50 10%) a fin de minimizar el riesgo de mielitis radioinducida. Riñones (en el caso de realizarse irradiación de cadenas ganglionares retroperitoneales): al menos las ¾ partes de un riñón normofuncional no recibirá una dosis igual o superior a 2000 cgy (V20 < 25%). En todos los casos se realizará gammagrama renal isotópico previo al tratamiento para valorar adecuadamente la función renal. 40

45 Hígado: (en el caso de realizarse irradiación de cadenas ganglionares retroperitoneales): El volumen hepático que recibe una dosis superior a 3000 cgy ser inferior al 60% del volumen hepático total (V30 < 60%). 41

46 ANEXO 3. Hoja de recolección de datos. Nombre y apellido: Edad: Diagnóstico: Dosis fracción de radioterapia externa: Dosis de Radioterapia Externa total recibida : Dosis biológica efectiva (BED) para BED radioterapia externa para: Tumor Recto Vejiga Implante de Dosis Dosis a Dosis a BED BED vejiga Braquiterapia prescrita al Recto Vejiga recto punto A 42

47 ANEXO 4 Hoja de recolección de datos epidemiológicos y complicaciones presentadas: Nombre y apellido: Diagnóstico: Histología: Estadio clínico FIGO: Edad: Duración del tratamiento en semanas: Concurrencia con quimioterapia: Toxicidad Vesical: Toxicidad rectal: 43

48 GRAFICO 1. Cáncer de cuello uterino: correlación de dosis física y dosis biológica efectiva en Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis de acuerdo a estadiaje Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 44

49 GRAFICO 2. Cáncer de Cuello Uterino: correlación de dosis física y dosis biológica efectiva en Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis en relación a tipo histológico. Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 45

50 GRÁFICO 3. Cáncer de cuello uterino: correlación de dosis física y dosis biológica efectiva en Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis en relación a la toxicidad del tratamiento. Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 46

51 Cuadro 1. Valores estadísticos 1º implante de braquiterapia HDR de 7Gy a pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas en Cátedra Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de Caracas, enero 2010-diciembre º Dosis física en vejiga (Gy) 1º Dosis física en recto (Gy) 1ºDosis biológica efectiva en vejiga (Gy) 1ºDosis biológica efectiva en recto (Gy) N Válidos Perdidos Media 3,35 3,42 11,11 6,88 Moda 3,57 4,90 17,00 6,00 Desv. típ. 1,6 1,05 5,9 2,87 Mínimo 1,05 1,54 2,00 2,00 Máximo 6,30 6,30 38,20 16,00 Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 47

52 Cuadro 2. Valores estadísticos del 2º implante de braquiterapia HDR de 7Gy a pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas en Cátedra Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de Caracas, enero 2010-diciembre º Dosis física en vejiga (Gy) 2º Dosis física en recto (Gy) 2ºDosis biológica efectiva en vejiga (Gy) 2ºDosis biológica efectiva en recto (Gy) N Válidos Perdidos Media 3,35 3,51 11,21 7,07 Moda 4,13 3,50 15,00 5,00 Desv. típ. 1,16 1,03 5,89 3,06 Mínimo 0,91 1,54 1,50 1,00 Máximo 6,02 6,30 30,70 17,00 Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 48

53 Cuadro 3. Valores estadísticos del 3º implante de braquiterapia HDR de 7Gy a pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas en Cátedra Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de Caracas, enero 2010-diciembre º Dosis física en vejiga 3º Dosis física en recto 3ºDosis biológica efectiva en vejiga (Gy) 3ºDosis biológica efectiva en recto (Gy) N Válidos Perdidos Media 3,52 3,43 12,03 6,97 Moda 4,90 4,20 15,00 9,00 Desv. típ. 1,12 0,99 5,89 2,81 Mínimo 1,05 0,77 2,00 1,00 Máximo 6,09 5,60 30,00 14,00 Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 49

54 Cuadro 4. Valores estadísticos del 4º implante de braquiterapia HDR de 7Gy a pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas en Cátedra Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de Caracas, enero 2010-diciembre º Dosis física en vejiga 4º Dosis física en recto 4ºDosis biológica efectiva en vejiga (Gy) 4ºDosis biológica efectiva en recto (Gy) N Válidos Perdidos Media 3,55 3,48 12,10 7,01 Moda 4,20 4,90 10,00 4,00 Desv. típ. 1,13 1,14 5,58 3,36 Mínimo 0,77 1,40 2,00 1,20 Máximo 7 6,30 38,00 20,00 Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 50

55 Cuadro 5. Valores estadísticos del 1º implante de braquiterapia HDR de 9Gy a pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas en Cátedra Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de Caracas, enero 2010-diciembre º Dosis física en vejiga (Gy) 1º Dosis física en recto (Gy) 1ºDosis biológica efectiva en vejiga (Gy) 1ºDosis biológica efectiva en recto (Gy) N Válidos Perdidos Media 3,70 3,77 2,03 1,96 Moda 3,51 1,80 2,00 2,00 Desv. típ. 0,81 0,91 0,590 0,635 Mínimo 2,43 1,80 1,00,80 Máximo 4,95 4,86 3,20 2,70 Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 51

56 Cuadro 6. Valores estadísticos del 2º implante de braquiterapia HDR de 9Gy a pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas en Cátedra Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de Caracas, enero 2010-diciembre 2014 Fuente: de médicas Servicio de 2º Dosis física en vejiga (Gy) 2º Dosis física en recto (Gy) 2ºDosis biológica efectiva en vejiga (Gy) 2ºDosis biológica efectiva en recto (Gy) N Válidos Perdidos Archivo Historias del Cátedra Media 4,21 4,17 2,25 2,25 Moda 2,61 5,04 2,00 2,70 Desv. típ. 1,11 1,17 0,692 0,77 Mínimo 2,61 1,53 1,00 0,70 Máximo 6,21 5,40 3,20 3,10 Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 52

57 GRAFICO 4. Cáncer de cuello uterino: correlación de dosis física y dosis biológica efectiva en Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis después del 1er implante de 7 Gy a vejiga. Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 53

58 GRAFICO 5. Cáncer de Cuello Uterino: correlación de dosis física y dosis biológica efectiva en Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis después del 1er implante de 7Gy a recto. Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 54

59 GRAFICO 6. Cáncer de Cuello Uterino: correlación de dosis física y dosis biológica efectiva en Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis después del 2do implante de 7Gy a vejiga. Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 55

60 GRAFICO 7. Cáncer de Cuello Uterino: correlación de dosis física y dosis biológica efectiva en Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis después del 2do implante de 7Gy a recto. Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 56

61 GRÁFICO 8. Cáncer de Cuello Uterino: correlación de dosis física y dosis biológica efectiva en Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis después del 3er implante de 7Gy a vejiga. Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas Fuente: Archivo de Historias médicas del Servicio Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Caracas. 57