INDICACIONES Y UTILIDAD CLINICA DE LA INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL

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1 INDICACIONES Y UTILIDAD CLINICA DE LA INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL DR. JOSÉ Mª NEGRO ALVAREZ SERVICIO DE ALERGOLOGÍA H.U.. VIRGEN DE LA ARRIXACA Profesor Asociado de Alergología Universidad de Murcia (ESPAÑA) A). INTRODUCCIÓN INMUNOTERAPIA SUBCUTÁNEA (ITSC) Desde 9 (Noon L. Lancet 9: ) EFICACIA Ampliamente documentada en Rinitis y Asma alérgicos META-ANÁLISIS Abramson (995, 98, 99, 23) Ross (2) REVISIONES Malling (998) SEGURIDAD Amplio margen de seguridad Reacciones adversas infrecuentes. Algunas potencialmente graves

2 . INTRODUCCIÓN ITSL. CAMBIOS DE POSICIONAMIENTO EAACI Position Paper (993) Se necesitan datos más concluyentes antes de recomendar la terapia sublingual como tratamiento habitual de los trastornos alérgicos?. INTRODUCCIÓN ITSL. CAMBIOS DE POSICIONAMIENTO LOCAL IMMUNOTHERAPY Position Paper (998) ITSL ha demostrado reducir los síntomas de rinitis y/o necesidad de medicación en 6 estudios DCP, usando un extracto de gramíneas, D. pteronyssinus y Parietaria Se inicia un cambio de posicionamiento de la EAACI/ESPACI 2

3 . INTRODUCCIÓN ITSL. CAMBIOS DE POSICIONAMIENTO OMS Position Paper (998) Estudios debidamente controlados y bien diseñados aportan pruebas de que esta forma de tratamiento puede ser una alternativa viable a la terapia con inyecciones parenterales Se hace una apuesta clara por la ITSL como alternativa a la ITSC. INTRODUCCIÓN LA IT SUBCUTÁNEA (SCIT) ES UN TRATAMIENTO SEGURO Y EFICAZ EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD ALÉRGICA RESPIRATORIA (OMS)(998), AUNQUE CON EL RIESGO DE APARICIÓN DE RRAA VÍAS DE ADMINISTRACIÓN MÁS SEGURAS Canonica GW, Passalacqua G. JACI 23; : MEJORAR LA CALIDAD DE LOS EXTRACTOS ALERGÉNICOS (ESTANDARIZACIÓN en mcg/ml) ORAL BRONQUIAL NASAL R SUBLINGUAL (SLIT) Segura? Eficaz? ± Eficaz SCIT? Mec. Acción? Dosis óptima? Efecto largo plazo? Efecto preventivo? Cumplimiento? Coste/beneficio? 3

4 . INTRODUCCIÓN SELECCIÓN DE 22 ESTUDIOS DBPC (99-22), ADULTOS Y NIÑOS Y CON GRAN VARIEDAD DE ALERGENOS RESULTADOS en RINITIS SCORES DE SÍNTOMAS-MEDICACIÓN ENTRE 2%-5% RESULTADOS SUPERIORES A LOS OBTENIDOS CON PLACEBO Y CERCANOS A LOS DE LA ITSC RESULTADOS en ASMA DE LOS DÍAS CON SÍNTOMAS DE ASMA DEL EMPLEO DE β-agonistas DE LA DOSIS DE CORTICOIDES INHALADOS DE LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS DE ASMA MEJORÍA DE LA CALIDAD DE VIDA (Bousquet J et al. Allergy 999;54: Ácaros, long-term) Canonica GW et al. J Allergy Clin Immunol 23; : INTRODUCCIÓN INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL (ITSL) Desde 986 (Scadding & Brostoff, Clin Allergy) EFICACIA Documentada. Nivel A de evidencia SEGURIDAD Reacciones adversas infrecuentes. La mayor parte locales MODIFICACIÓN N DE LA TÉCNICAT Inicialmente escupida (sublingual-spit), actualmente deglutida (sublingual-swallow) 4

5 2. ES SEGURA? FARMACOVIGILANCIA 522 PACIENTES 44. DOSIS 2 R. SISTÉMICAS.5% RS/dosis 8% RS remiten espontáneamente Almagro et al. Allergol et Immunopathol 995; 23: SI 268 PACIENTES (Niños) 96. DOSIS 7 R. SISTÉMICAS.7% RS/dosis 86% RS remiten espontáneamente Di Rienzo et al. Allergy 999; 54: -3 3 ENSAYOS CLÍNICOS DBPC Efectos adversos poco relevantes 2. ES SEGURA? SLIT SCIT Placebo Reaciones locales leves (picor y edema) Sintomas gastrointestinales Reacciones adversas sistemicas (Grado 2 - generalmente rinoconjunctivitis) 5 4 Reacciones adversas sistemicas (Grado 3) 5 Anafilaxia Khinchi et al. Allergy 24; 59:

6 3. ES EFICAZ? SELECCIÓN DE 23 ESTUDIOS DBPC DESDE 99 A 22 EFICACIA DETERMINADA CLÍNICA Y ESTADÍSTICAMENTE: SCORES DE SINTOMAS/MEDICACIÓN EN RELACIÓN AL PLACEBO EFICACIA: SCORE SÍNT./MED. 3% CLASIFICACIÓN POSIBLE EFICACIA: SÓLO UNO DE LOS SCORES (SÍNT. o MED.) CON DISMINUCIÓN 3% NO EFICACIA: LOS SCORES DE SÍNT. Y MED. MUESTRAN CAMBIOS DISCORDANTES O EN AMBOS LA ES < 3% Malling HJ. Curr Opin Allergy Clin Immunol 22; 2: ES EFICAZ? Score Sint. o Med. 3% Score Sint. o Med.<3% 5-55 veces la dosis de SCIT POSIBLE EFICACIA: 8/23 (35%) EFICACIA: 6/23 (26%) NO EFICACIA: 9/23 (39%) 4 Estudios usaron una dosis 5-25 veces la de SCIT. En 5 no figura la dosis Score Sint. y Med. 3% 4 4 Estudios usaron una dosis veces la de SCIT estudio usó una dosis 5 veces la de SCIT En no figura el dato Malling HJ. Curr Opin Allergy Clin Immunol 22; 2:

7 3. ES EFICAZ? PAR: 6 ACAROS: 2 37 ENSAYOS DBPC ARB: 6 GRAMÍNEAS: REVISIONES DE EXPERTO: ARIA (2) RC Adultos estac. Niños estac. Adultos perenne Niños perenne A A A META ANÁLISIS (Cochrane Library): ES EFICAZ? SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY FOR ALLERGIC RHINITIS Cochrane Review 23 OBJETIVOS Evaluar la eficacia de la ITSL, comparada con placebo, en la rinitis alérgica, por reducción del score de síntomas y medicación ESTRATEGIA Búsqueda en 4 bases de datos: MEDLINE (966-22), EMBASE (974-22), Scisearch y REGISTRO COCHRANE Pacientes con RA y alergeno identificado, en estudios con registro de Síntomas y Medicación Selección de 22 estudios DBPC randomizados: 979 pacientes, niños y adultos Meta-análisis realizado por el método de DIFERENCIA ESTANDARIZADA DE MEDIAS (SMD). Técnica estadística que permite comparar resultados considerando los diferentes métodos empleados Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library, Issue 2, 23 7

8 3. ES EFICAZ? Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library, Issue 2, 23 ITE sublingual comporta una reducción de los síntomas, p<,2 3. ES EFICAZ? Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library, Issue 2, 23 ITE sublingual comporta una reducción del consumo de medicamentos, p<,3 8

9 3. ES EFICAZ? RESULTADOS Significativa SCORE DE SÍNT. SMD: -.34 (95% IC: -.69 a -.5) p=.2 Significativa SCORE DE MED. SMD: -.43 (95% CI: -.63 a -.23) p=.3 EFECTOS ADVERSOS Ausencia de efectos secundarios sistémicos CONCLUSIONES La ITSL es eficaz, comparada con placebo, para reducir los síntomas de la rinitis alérgica y la necesidad de medicación La seguridad de la ITSL confirma su indicación como tratamiento domiciliario Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library, Issue 2, ES EFICAZ? CONCLUSIONES Implicaciones para la práctica Esta revisión sistemática y el metanálisis demuestran la eficacia de la ITSL comparada con placebo, en cuanto a una reducción de las puntuaciones de los síntomas de rinitis y de las necesidades de fármacos antialérgicos, pero no permite la cuantificación del efecto de tratamiento comparado con otros tratamientos disponibles, en particular la inmunoterapia por inyección. Sólo dos estudios abordaron esta pregunta directamente. Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library, Issue 3, 26 9

10 3. ES EFICAZ? CONCLUSIONES A pesar de este inconveniente los resultados son convincentes y consistentes con hallazgos de un gran número de estudios que incluyeron 979 a pacientes. De interés particular es la evidente seguridad de la ITSL que confirma su potencial para el tratamiento del paciente ambulatorio, con administración domiciliaria del alergeno, lo que se emplea cada vez más en Europa continental. Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library, Issue 3, ES EFICAZ? CONCLUSIONES Implicaciones para la investigación Varias preguntas quedan para responder:. Cuál es la dosis y la duración del tratamiento ideal? y son las mismas para todos los alergenos, estacionales o perennes? 2. Cuál es la magnitud de la mejoría de los síntomas cuando la ITSL se compara directamente con inmunoterapia subcutánea? 3. La ITSL modifica la respuesta inmunitaria? y es el efecto del tratamiento duradero, y persiste después de retirar el tratamiento activo? Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library, Issue 3, 26

11 3. ES EFICAZ? CONCLUSIONES 4. El cumplimiento del tratamiento diario domiciliario hasta por dos años será tan bueno fuera de los límites de un ensayo controlado? 5. La naturaleza atractiva de la ITSL, como un tratamiento para los niños con rinitis alérgica y también para el asma, significa que un estudio adicional está garantizado en esta área a pesar de la falta actual de pruebas con respecto a la eficacia. Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library, Issue 3, ES EFICAZ? 24 PACIENTES 8-5 AÑOS ASMA D. pteronyssinus 3 2 MEDICACIÓN NS Activo Placebo 2 EPISODIOS DE ASMA PreIT Año IT Año 2 IT 8 SINT. NOCTURNOS.4 NS Activo Placebo Activo Pajno GB et al. Allergy 2; 55: Placebo

12 4. ES ± EFICAZ QUE LA SCIT? Quirino T et al. Sublingual versus injective immunotherapy in grass pollen allergic patients: a double-blind (double-dummy) study. Clin Exp Allergy 996; 26: Kinchi MS, Poulsen LK, Carat F, André C, Hansen AB, Malling HJ. Clinical efficacy of sublingual and subcutaneous birch pollen allergenspecific immunotherapy: a randomized, placebo-controlled, doubleblind, double-dummy study. Allergy 24; 59: Mungan D, Misirligil Z, Gürbüz L. Comparison of the efficacy of subcutaneous and sublingual immunotherapy in mite-sensitive patients with rhinitis and asthma a placebo-controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 999; 82: Bernardis P, Agnoletto M, Puccinelli P, Parmiani S, Pozzan M. Injective vs sublingual immunotherapy in Alternaria tenuis patients. J Invest Allergol Clin Immunol 996; 6(): ES ± EFICAZ QUE LA SCIT? IT SUBLINGUAL vs IT SUBCUTÁNEA PACIENTES PATOLOGÍA RinoConjuntivitis y Asma por sensibilización a polen de gramíneas ITSC Activo + ITSL placebo ITSL Activo + ITSC placebo TÉCNICA Sublingual escupida RELACIÓN N DOSIS ACUMULADA ITSL/ITSC 2,4 veces Eficacia establecida por comparación a la estación polínica precedente (que fue de similares características aerobiológicas) Quirino et al. Clin Exp Allergy 996; 26:

13 4. ES ± EFICAZ QUE LA SCIT? 2 PACIENTES (2-45 años) CON RC Y ASMA / GRAMÍNEAS p=.2 p=.2 p=.2 p=.2 p=.4 p=.2 SÍNT. MED. GLOBAL SÍNT. MED. GLOBAL ITSL ITSC Quirino et al. Clin Exp Allergy 996; 26: ES ± EFICAZ QUE LA SCIT? PACIENTES PATOLOGÍA RinoConjuntivitis con/sin Asma por sensibilización a polen de abedul 8 ITSC Activo + ITSL placebo 2 ITSL Activo + ITSC placebo 9 ITSL Placebo + ITSC placebo TÉCNICA Sublingual escupida RELACIÓN N DOSIS ACUMULADA ITSL/ITSC 75 veces año Khinchi et al. Allergy 24; 59:

14 4. ES ± EFICAZ QUE LA SCIT? Síntomas: Baseline Estación polínica 997 er año de tratamiento Estación polinica Score síntomas 3 2 Polen SLIT SCIT Placebo Polen Score síntomas 3 2 Pollen SLIT SCIT Placebo Polen Semanas Semanas Khinchi et al. Allergy 24; 59: MECANISMO DE ACCIÓN? Disminuye la respuesta inflamatoria en órgano diana tras provocación con alergeno (Passalacqua y cols. J Allergy Clin Immunol 999) S Í N T Act P=.. Pla. 8 N 6 E 4 U T. 2 Act. P=.5 n.s. Pla E O S n.s.. n.s. 2 I C A M P=.5 n.s..4 Act Pla Act Pla 4

15 5. MECANISMO DE ACCIÓN? Moingeon P y Cols. Allergy 26; 6: MECANISMO DE ACCIÓN? Moingeon P y Cols. Allergy 26; 6:

16 5. MECANISMO DE ACCIÓN? Moingeon P y Cols. Allergy 26; 6: DOSIS ÓPTIMA? Efectos secundarios Baja eficacia Eficacia desconocida x5 x375 La dosis eficaz se encuentra en un rango de dosis entre 3-5 y 375 veces la de la ITSC. A mayor dosis mayor probabilidad de efectos gastrointestinales No hay pruebas claras de que dosis muy elevadas sean las mejores en términos de eficacia clínica. No hay datos que avalen que la eficacia clínica sea dosis-dependiente en este rango de dosificación. En el futuro, con el uso de vacunas de antígenos individualizados y cuantificados (recombinantes), quizás se resuelva este problema. Canonica GW et al. J Allergy Clin Immunol 23; (3):

17 7. EFECTO A LARGO PLAZO? ESTUDIO OBSERVACIONAL EN 6 NIÑOS CON R/A POR SENSIBILIZACIÓN A ÁCAROS No Asma Asma 4 3 SLIT CONT SLIT CONT SLIT CONT BASAL 5 AÑOS AÑOS Di Rienzo et al. Clin Exp Allergy 23; 33: EFECTO PREVENTIVO? 3 niños (5-4 años) con RINITIS por sensibilización a gramíneas Ensayo abierto, controlado, randomizado Duración 3 años. Administración tratamiento: cada año % DE PACIENTES N=8 N=37 Odds-ratio: 3.8 (.5-.) N=8 N=26 Asma No Asma SLIT CONTROL Novembre et al. J Allergy Clin Immunol 24; 4:

18 9. CUMPLIMIENTO? Es difícil valorar el cumplimiento de un tratamiento auto administrado (SLIT), por lo que se ha sugerido que el cumplimiento de la SCIT debería ser superior Estudios que valoran el cumplimiento de la SCIT, dan unos porcentajes de abandono entre el % y el 34%, siendo la causa del 5% de estos abandonos la aparición de reacciones adversas Considerando que la SLIT tiene un perfil de tolerancia superior al de la SCIT, el cumplimiento debería mejorar. Sin embargo, la diferencia existente en cuanto a las pautas de administración, la diferente percepción ante la enfermedad alérgica estacional o perenne y otras cuestiones, hacen necesario el abordaje de estudios específicos 9. CUMPLIMIENTO? En un estudio de Marogna M et al, (Allergy 24) se dan los siguientes resultados: % PACIENTES Excelente (>8%) 8 Bueno (6-8%) Pobre 8

19 . COSTE/BENEFICIO? SIMULACIÓN TEÓRICA PARA AÑO DE TRATAMIENTO SLIT SCIT Coste Comentario Coste Comentario Coste del extracto $36 3 tratam. $5.5 viales Visitas al especialista $ 2 visitas Pac. Visto en cada iny. Inyecciones No inyecciones $44 $2/inyecc. x2 Tiempo perdido Autoadmin. $24 $/h. 2h/inyecc.x2 Total $46 $534 Canonica GW et al. J Allergy Clin Immunol 23; (3): ALERGENOS PROFESIONALES: LATEX PACIENTES: 26 Hª CLÍNICA: Síntomas respiratorios y cutáneos (3 anafilaxias) por sensibilización a látex PAUTA: Ultra-rápida (en 4 días se alcanza la DM de 5 µg) VALORACIÓN: Test de uso (guante de latex en una mano durante 45 min.) Rubbing-test (frotar el antebrazo con guante de latex durante 3 segundos) RESULTADOS T T (5D) T2 (7D) Test uso 2,69, (p=.28),8 (p=.4) Rubbing test 2,54,8 (p=.77),85 (p=.366) Cisteró Bahima et al. J Invest Allergol Clin Immunol 24 9

20 SELECCIÓN DE 23 ESTUDIOS DBPC DESDE 99 A 22 EFICACIA DETERMINADA CLÍNICA Y ESTADÍSTICAMENTE: SCORES DE SINTOMAS/MEDICACIÓN EN RELACIÓN AL PLACEBO EFICACIA: SCORE SÍNT./MED. 3% CLASIFICACIÓN POSIBLE EFICACIA: SÓLO UNO DE LOS SCORES (SÍNT. o MED.) CON DISMINUCIÓN 3% NO EFICACIA: LOS SCORES DE SÍNT. Y MED. MUESTRAN CAMBIOS DISCORDANTES O EN AMBOS LA ES < 3% Malling HJ. Curr Opin Allergy Clin Immunol 22; 2: FUTURO Desarrollo de nuevas formas farmacéuticas TABLETAS- que nos permitirán dar respuesta a todas las cuestiones que aún quedan pendientes en el campo de la INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL mediante la realización de un ambicioso programa de investigación clínica en el que se incluye la realización de ENSAYOS CLÍNICOS MULTINACIONALES (Fases I a III), de los que se comienzan a conocer los primeros resultados durante 26. 2

21 2. FUTURO Nuevos horizontes Comprimidos Estudios preclínicos y clínicos Estandarizaciones Caracterización molecular de nuevos extractos biológicos Alergenos recombinantes Alergenos mayores seleccionados Estudios preclínicos y clínicos 2. FUTURO Se pueden aplicar los resultados de los Estudios Clínicos Aleatorizados a la practica medica diaria? Pacientes seleccionados Numero reducido de pacientes Pacientes monosensibilizados Clinical monitoring en estudios es más exhaustivo La tolerabilidad en la practica diaria es comparable a la seguridad en los estudios clínicos? La efectividad de las altas dosis de al SLIT en los pacientes no seleccionados es comparable a la eficacia mostrada en DCP estudios? Hay diferencias en la efectividad y/o tolerabilidad entre diferentes extractos alergénicos? 2

22 2. FUTURO Aumento del % gasto Sanitario en el PIB Control de medicaciones reembolsables Supresión de medicamentos obsoletos Selección de medicación reembolsable Se seguirán reembolsando medicamentos no Registrados? Registro y Evaluación Clínica 2. FUTURO Wilson A, O Byrne P, Parameswaran K. Leukotriene receptor antagonists for allergic rhinitis: a systematic review and metaanalysis. Am J Med 24;6: Tratamiento Rinitis: - Efecto Placebo 4% de Mejoría - Comparado con Placebo: -- Antihistamínicos + 7% -- Antileucotrienos + 5% -- Esteroides tópicos + 7% 22

23 2. FUTURO ALT vs Placebo 2. FUTURO ALT vs Anti H 23

24 2. FUTURO ALT vs Corticoides 2. FUTURO Kleine-Tebbe J, Ribel M, Herold D. Safety of a SQ-standardised grass allergen tablet for sublingual immunotherapy: a randomised, placebocontrolled trial. Allergy 26;6:8 84. Dahl R, Stender A, Rak S. Specific immunotherapy with SQ standardized grass allergen tablets in asthmatics with rhinoconjonctivitis. Allergy 26;6:85 9. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR, Johansen N, Rak S. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: A randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. JACI 26; 7: 4: Dahl R, Kapp A, Colombo G, de Monchi JGR, Emminger W, Fernández Rivas M, Ribel M, Durham S. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tabletes for seasonal allergic rinoconjunctivitis. JACI 26; 8: 2: Tavar A. Resultados Clínicos del Estudio Fase IIb/III con comprimidos de polen de gramíneas. Madrid 2 de Mayo de 26 24

25 La historia continúa. Gracias por su tiempo y atención 25