Obesidad y Cáncer. Dra. Alejandra Villavicencio. Laboratorio de Biología Celular INTA - Universidad de Chile

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Javier Sevilla Pereyra
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1 Obesidad y Cáncer Dra. Alejandra Villavicencio Laboratorio de Biología Celular INTA - Universidad de Chile

2 Obesidad Acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud

3 Biochim Biophys Acta (2011) 1807:

4 Prevalencia global de la Obesidad Percentage of adult population obese International Association for the Study of Obesity (data collected between )

5 Prevalencia de Sobrepeso y Obesidad en Chile Encuesta Nacional de Salud 2010, MINSAL

6 Consecuencias de la Obesidad

7 Cánceres asociados con Obesidad Hombres Mujeres The Oncologist (2010) 15:

8 El sobrepeso y la obesidad son responsables del 14% de las muertes por cáncer en hombres, y del 20% de las muertes por cáncer en mujeres. N Engl J Med (2003) 348:

9 Incidencia y mortalidad por cáncer de acuerdo al índice de masa corporal BMJ (2007) 335: 1134

10 Obesidad y Cáncer: papel del tejido adiposo disfuncional Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (2009) 18:

11 Obesidad y Cáncer: mecanismos propuestos Insulinoresistencia Adipoquinas Inflamación Esteroides sexuales

12 Nature Rev Cancer (2004) 4:

13 Dysfunctional adipose tissue Biochim Biophys Acta (2011) 1807:

14 Obesidad y Cáncer: mecanismos propuestos Insulinoresistencia Adipoquinas Inflamación Esteroides sexuales

15 Weight gain Dysfunctional adipose tissue

16 Frontiers in Bioscience (2011) 16:

17 Obesidad y Cáncer: mecanismos propuestos Insulinoresistencia Adipoquinas Inflamación Esteroides sexuales

18 Biochim Biophys Acta (2011) 1807: Dysfunctional adipose tissue

19 Obesidad y Cáncer: mecanismos propuestos Insulinoresistencia Adipoquinas Inflamación Esteroides sexuales

20 Nature Rev Cancer (2004) 4:

21 Ovary Nature Rev Cancer (2004) 4:

22 Aproximadamente el 60% de la incidencia de cáncer de endometrio se atribuye a la obesidad, y las mujeres obesas con cáncer de endometrio tienen 6 veces más riesgo de morir que las mujeres no obesas Women s Health (2009) 5 /6: No todas las mujeres obesas desarrollan carcinoma endometrial

23 Modelo de la carcinogénesis endometrial 2 % 23 % Endometrio normal Hiperplasia sin atipia Hiperplasia con atipia Carcinoma endometrial Nature Rev Cancer (2007) 7:

24 La asociación entre obesidad y carcinoma endometrial se correlaciona con proliferación celular aumentada

25 sin CE tipo I N O HP O LP CE tipo I Ki67 ph3 O HP : Obese High Proliferating O LP : Obese Low Proliferating

26 Subgrupos de mujeres obesas con diferentes niveles de proliferación endometrial without CE CE without CE CE O HP : Obese High Proliferating O LP : Obese Low Proliferating Villavicencio et al. (2011) Int J Obesity

27 Efecto de la Obesidad en la activación de ERK y AKT KDa N O HP O LP EC CE KDa N O HP O LP EC CE 44/42 Erk-P 60 Akt-P 44/42 Erk total 60 Akt total Erk-P / Erk total * * N OHP OLP CE EC without CE EC # Akt-P / Akt total 2 1,5 1 0,5 0 * * N OHP S OLP O1 O2 EC without CE EC # CE * P < 0.05 # P < 0.05 vs without CE

28 Estos resultados muestran que la condición de obesidad en el grupo O HP afecta la función endometrial normal, promoviendo la proliferación incrementada de las células endometriales probablemente a través de la activación de vías de señalización asociadas a ERK y AKT. El incremento de la proliferación endometrial en las mujeres O HP hace razonable postular que la condición de obesidad en estas pacientes podría conducir a una desregulación de la homeostasis endometrial y favorecer la promoción del CE tipo I.

29 Características clínicas y endocrinológicas de las pacientes Without type-i CE With type-i CE * * * * * * * * * * * * * **,# **,# *p<0.05 and **p<0.01 vs N # p<0.01 vs O LP a p<0.05 vs N b p<0.05 vs O HP c p<0.05 vs O LP

30 Expresión endometrial del receptor de estrógeno N O HP O LP EC CE 66 kda 42 kda ERα β-actin CE without CE Villavicencio et al. (2011) Int J Obesity

31 Los resultados obtenidos muestran que las mujeres obesas del grupo O HP presentan elevadas concentraciones circulantes de estrógenos, y sobre-expresión del receptor de estrógeno a nivel endometrial Estos resultados sugieren que los elevados niveles de los estrógenos circulantes, podrían actuar directamente sobre las células endometriales, aumentando la proliferación celular. Por lo tanto, la exposición del tejido endometrial a concentraciones elevadas de estrógenos por periodos prolongados, puede ser relevante en la promoción del cáncer de endometrio tipo I en mujeres obesas.

32 La obesidad se vincula con cambios en el metabolismo estrogénico endometrial?

33 Síntesis y metabolismo de los estrógenos TESTOSTERONA Aromatasa 17 β ESTRADIOL 17β HSD2 17β HSD1 ANDROSTENEDIONA ESTRONA Aromatasa Sulfatasa Sulfotransferasa ESTRONA-S

34 Expresión y actividad de la enzima Aromatasa y concentración de 17β-Estradiol en tejido endometrial N O HP O LP CE CE without CE without CE

35 La proliferación endometrial aumentada en el grupo O HP probablemente es la consecuencia de los elevados niveles circulantes y locales de estradiol y de la incrementada expresión endometrial del receptor de estrógeno. Estos datos sugieren que las mujeres obesas O HP tienen un alto riesgo de desarrollar carcinoma endometrial y que biomarcadores plasmáticos/endometriales del metabolismo/síntesis de los estrógenos podrían discriminar entre los grupos de mujeres O HP y O LP.

36 Proyecciones Definir el fenotipo de obesidad respecto al riesgo de desarrollar carcinoma endometrial, a través de biomarcadores sanguíneos y/o endometriales. Diseñar tests de detección temprana y estrategias de prevención para el carcinoma endometrial en pacientes obesas en riesgo. Segregar a este grupo de mujeres obesas en riesgo para que reciban mayor vigilancia e intervención temprana, y así reducir la mortalidad por carcinoma endometrial. Determinar si el grupo de mujeres obesas en riesgo también se encuentra en riesgo de desarrollar comorbilidades de la obesidad, tales como la enfermedad cardiovascular y/o diabetes.

37 Agradecimientos Mujeres que donan muestra endometrial y sanguínea Laboratorio: Carol Barahona (Tesista magíster Nutrición) Elizabeth Medina (Bióloga) Yoselin Blanco (Técnico) Yenny Muñoz (Bioquímica, PhDc) Pontificia Universidad Católica de Chile: Dr. Gareth Owen (Co-investigador Proy Fondecyt Regular actual) Complejo de Salud San Borja-Arriarán: Dr. Emiliano Soto (Ginecólogo) Dr. Raúl Millán (Ginecólogo) Dr. Ricardo Lynch (Ginecólogo) Dr. Fernando Gabler (Anatomo-patólogo) Jaqueline Acuña (Matrona) Hospital Dr. Luis Tisné Brousse: Dr. Miguel Angel Celis (Oncólogo) Dr. Francisco Castro (Ginecólogo) Dra. Fancy Gaete (Anatomo-patóloga) Dra. Paulina Peñaloza (Anatomo-patóloga) Catalina Albornoz (Matrona) Jannette Amaro (Técnico) Proyectos FONDECYT y

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