Agammaglobulinemia: Ligada al X y Autosómica Recesiva. Capítulo 2

Transcripción

1 Agammaglobulinemia: Ligada al X y Autosómica Recesiva Capítulo 2

2 El defecto básico en ambas Agammaglobulinemias, la ligada al X y la autosómica recesiva, es el fracaso de los precursores de linfocitos-b para madurar a linfocitos-b y en ultima instancia a células plasmáticas. Ya que carecen de las células responsables de la producción de inmunoglobulinas, estos pacientes tiene deficiencias severas de todos los tipos de inmunoglobulinas. Definición de la Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA) y la Agammaglobulinemia Autosómica Recesiva (ARA) La Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA) fue descrita por primera vez en 1952 por el Dr. Ogden Bruton. Esta enfermedad, algunas veces llamada Agammaglobulinemia de Bruton o Agammaglobulinemia Congénita, fue una de las primeras inmunodeficiencias en ser identificadas. La XLA es una inmunodeficiencia hereditaria en la cual los pacientes carecen de la habilidad para producir anticuerpos, las proteínas que forman la fracción gamma globulina o inmunoglobulina del plasma sanguíneo. Los anticuerpos son una parte integral de las defensas del cuerpo contra ciertos tipos de microorganismos o germenes, como bacterias y virus. Los anticuerpos son importantes en la recuperación de infecciones y protegen en contra de adquirir ciertas infecciones mas de una vez. Hay anticuerpos diseñados específicamente para combinar con cada microbio - muy parecido al mecanismo de una llave y su candado. Cuando un germen, como una bacteria, llega a una membrana mucosa o entra al cuerpo, las moléculas de los anticuerpos que la reconocen se adhieren a su superficie. Los anticuerpos adheridos a la superficie de un microorganismo pueden ocasionar uno o mas efectos benéficos. Por ejemplo, algunos germenes se deben acoplar a las células del cuerpo antes de que puedan ocasionar una infección y los anticuerpos previenen que estos germenes se "adhieran" a las células. Los anticuerpos en la superficie de ciertos microbios también activaran otras defensas del cuerpo (tales como un grupo de proteínas sanguíneas llamadas complemento sérico) que pueden destruir directamente a la bacteria o virus. Finalmente, las bacterias recubiertas por anticuerpos son mucho mas fáciles de ingerir y destruir por las células de la serie blanca (fagocitos) que las bacterias que no están recubiertas. Todas estas acciones previenen que los germenes invadan los tejidos corporales en los que pueden causara infecciones serias. (Ver el capitulo titulado "El Sistema Inmune y las Inmunodeficiencias Primarias.") El defecto básico en la XLA es la inhabilidad del paciente para producir anticuerpos. Los anticuerpos son producidos por células especializadas en el cuerpo, llamadas células plasmáticas. Las células plasmáticas se desarrollan en una secuencia de pasos comenzando con las células madre localizadas en la médula osea. Las células madre dan lugar a linfocitos inmaduros llamados pro-linfocitos-b. Los prolinfocitos-b después se desarrollan a pre-células-b que darán lugar a los linfocitos-b. Cada linfocito-b lleva en su superficie celular una pequeña cantidad de la inmunoglobulina que es capaz de producir. Esta inmunoglobulina de la superficie celular se puede unir a sustancias exógenas, (un antígeno). Cuando el linfocito-b entra en contacto con su antígeno especifico, como el neumococo o el tétanos, es activado para madurar en una célula plasmática la cual se especializa en producir y secretar grandes cantidades de ese anticuerpo especifico. Cada célula-b produce anticuerpos diferentes, o inmunoglobulinas, para permitir al cuerpo responder a millones de sustancias exógenas diferentes. La mayoría de los pacientes con XLA tienen un numero normal de precursores de linfocitos-b, pero muy pocos de estos logran convertirse en linfocitos-b. Este es el defecto subyacente en la XLA, un fracaso de los precursores de linfocitos-b para madurar en células-b. Los pacientes con XLA tienen mutaciones en un gen necesario para el desarrollo normal de los linficitos-b. Este gen, descubierto FI Manual para Pacientes y Familiares 14

3 (Definición de la Agammaglobulinemia Ligada al X y la Agammaglobulinemia Autosómica Recesiva continuación) en el año 1993, es llamado Tirosin Kinasa de Bruton (BTK) en honor al descubridor de la enfermedad, el Coronel Ogden Bruton, MD. Como el nombre de la enfermedad lo sugiere, el gen BTK esta localizado en el cromosoma X. Después de haber identificado al BTK como la causa de la XLA, se hizo claro que solo al rededor del 85% de los niños con agammaglobulinemia y ausencia de celulas-b tienen mutaciones en el BTK. Ya que la XLA es un enfermedad ligada al X, solo los varones son afectados; sin embargo, se ha sabido por años que ha habido niñas que han tenido inmunodeficiencias que lucen justo como la XLA y los inmunólogos han sugerido la existencia de formas de agammaglobulinemia con herencia autosómica recesiva (ARA). Desde 1996, se han identificado varios genes que pueden causar ARA. Los siguientes genes (y su símbolo genético oficial) han sido reportados como causa de ARA: μ cadena pesada (IGHM) λ5 (IGLL1) Igα (CD79A) Igβ (CD79B) BLNK (BLNK) Todos estos genes codifican para proteinas que trabajan con el BTK para el apoyo de la maduración de procelulas-b en pre-celulas-b. Los pacientes con mutaciones en cualquiera de estos genes tienen hallazgos clínicos y de laboratorio que son muy similares a los vistos en pacientes con mutaciones en el BTK. Presentación Clínica de la Agammaglobulinemia Ligada al X y la Agammaglobulinemia Autosómica Recesiva Los pacientes con XLA o ARA son propensos a contraer infecciones debido a que carecen de anticuerpos. Las infecciones ocurren típicamente en o cerca de las superficie de las membranas mucosas, tales como el oído medio (otitis), senos paranasales (sinusitis) y los pulmones (neumonía o bronquitis), pero en algunas instancias las infecciones también pueden involucrar el torrente sanguíneo o los órganos internos. Las infecciones gastrointestinales también pueden ser un problema, especialmente aquellas causadas por el parásito Giardia. La Giardasis puede ocasionar dolor abdominal, diarrea, retraso ponderal o perdida de proteínas séricas como las gamma globulinas. Algunos pacientes con agammaglobulinemia también tienen problemas de infecciones cutáneas. En los pacientes sin anticuerpos, cualquiera de estas infecciones puede invadir el torrente sanguíneo y extenderse a otros órganos dentro del cuerpo, como los huesos, las articulaciones o el cerebro. Las infecciones en los pacientes con XLA y ARA son causadas usualmente por microorganismos que son destruidos o inactivados de manera muy efectiva por los anticuerpos en personas sanas. La bacterias que mas comúnmente causan infecciones son el neumococo, el estreptococo, el estafilococo y el Hemophilus influenzae. También algunos tipos específicos de virus pueden causar infecciones serias en estos pacientes. El defecto en las celulas-b se presenta al nacimiento, y las infecciones pueden comenzar a cualquier edad. Sin embargo, las infecciones normalmente no ocurren con una frecuencia inusual hasta los 6-18 meses de edad, debido a que hasta entonces los infantes están protegidos por los anticuerpos adquiridos de la madre durante el embarazo. En la exploración física, la mayoría de los pacientes con agammaglobulinemia tienen amigdalas y ganglios linfáticos muy pequeños (las glándulas en tu cuello). Esto es debido a que la mayoría del volumen de las amígdalas y los ganglios linfáticos esta hecho de linfocitos-b. En la ausencia de linfocitos-b estos tejidos están reducidos de tamaño. 15 FI Manual para Pacientes y Familiares

4 Diagnóstico de Agammaglobulinemia Ligada al X y Agammaglobulinemia Autosómica Recesiva El diagnóstico de agammaglobulinemia se debe considerar en todo niño con infecciones recurrentes o severas, particularmente si el paciente carece o son de menor tamaño sus amígdalas y ganglios linfáticos. La primer prueba de detección debe ser la evaluación de las inmunoglobulinas séricas. En la mayoría de los pacientes con agammaglobulinemia todas las inmunoglobulinas (IgG, IgM e IgA) se encuentran notoriamente disminuidas o ausentes. Sin embargo existen excepciones; algunos pacientes con XLA producen algunas IgM o IgG. Adicionalmente, los bebes normales producen bajas cantidades de inmunoglobulinas en los primeros meses de vida, haciendo difícil distinguir entre un bebe normal con un retraso en la producción de inmunoglobulinas y un bebe con una inmunodeficiencia verdadera. Si las inmunoglobulinas se encuentran disminuidas o el medico tiene altas sospechas del diagnostico de agammaglobulinemia, el numero de células-b en sangre periférica debe ser evaluado. Un bajo porcentaje de células-b(casi ausente) en sangre es un dato de laboratorio confiable y característico en pacientes con XLA ó ARA. Si un recién nacido tiene un hermano, hermana, primo materno o tío materno con agammaglobulinemia, el bebe tiene riesgo de presentar una inmunodeficiencia similar por lo que la familia y los médicos deben determinar inmediatamente el porcentaje de células-b en sangre para que se pueda iniciar tratamiento antes de que el infante afectado se enferme. El diagnostico de XLA se puede confirmar con la demostración de la ausencia de la proteína BTK en los monocitos o plaquetas, o con la detección de una mutación de BTK en el ADN. Casi cada familia tiene una mutación diferente en BTK; sin embargo los miembros de una misma familia usualmente tienen la misma mutación. El gen especifico que causa ARA puede ser identificado por un análisis de ADN. Herencia de Agammaglobulinemia ligada al X y Agammaglobulinemia Autosómica Recesiva XLA y ARA son enfermedades que pueden ser heredadas o trasmitidas en una familia. Es importante conocer el tipo de herencia para que la familia tenga mayor comprensión del por que un niño ha sido afectado, el riesgo que tienen los niños subsecuentes de ser afectados y la implicaciones para otro miembros de la familia. Ahora que el gen preciso que causa XLA ha sido identificado, es posible evaluar a las hermanas del paciente con XLA, y también a otros parientes femeninos como los hijos de las tías maternas, para determinar si ellos son portadores de la enfermedad. Los portadores de XLA no tienen síntomas, pero tienen el 50% de probabilidad de trasmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos. En algunos casos también es posible determinar si el feto de una portadora femenina nacerá con XLA. Actualmente, estas pruebas genéticas solo se realizan en pocos laboratorios. (Véase el capitulo titulado "Herencia"). FI Manual para Pacientes y Familiares 16

5 Tratamiento de Agammaglobulinemia Ligada al X y Agammaglobulinemia Autosómica Recesiva En la actualidad no hay manera de curar a los pacientes que tienen agammaglobulinemia. Los genes defectuosos no pueden ser reparados o remplazados, ni se puede inducir la maduración de los precursores de los linfocitos-b a células plasmáticas y linfocitos-b. Sin embargo, a los pacientes con agammaglobulinemia se les puede dar algunos de los anticuerpos de los que carecen. Los anticuerpos son suministrados en forma de inmunoglobulinas (o gammaglobulinas) y pueden ser administrados directamente en la sangre (por vía intravenosa) ó debajo de la piel (por vía subcutánea). (Véase el capítulo titulado "Terapia con Inmunoglobulinas y Otras Terapias Medicas para las Deficiencias de Anticuerpos.") Las preparaciones de inmunoglobulinas contienen anticuerpos que pueden sustituir a los anticuerpos que los pacientes con agammaglobulinemia no pueden hacer por su cuenta. Estos productos contienen anticuerpos contra una amplia variedad de microorganismos. La inmunoglobulina es particularmente efectiva en la prevención de la extensión de las infecciones hacia la sangre y tejidos corporales profundos u órganos. Algunos pacientes también se benefician con el uso diario de antibióticos orales para protegerse de infecciones ó para el tratamiento de sinusitis crónica ó bronquitis crónica. Los pacientes con XLA o ARA no deben recibir vacunas de virus vivos, tales como la vacuna de la poliomielitis con virus vivos, la vacuna contra sarampion, rubéola y paperas (SRP), la vacuna contra la varicela (Varivax) ó la vacuna contra el rotavirus (Rota-teq). Aunque no es común, es posible que las vacunas con virus vivos, particularmente la vacuna oral contra la poliomielitis, en pacientes con agammaglobulinemia trasmitan las enfermedades para las que fueron diseñadas prevenir. Expectativas para los Pacientes con Agammaglobulinemia Ligada al X y Agammaglobulinemia Autosómica Recesiva La mayoría de los pacientes con XLA o ARA que reciben inmunoglobulinas de manera regular seran capaces de llevar una vida relativamente normal. Ellos no necesitan estar aislados ó limitados en sus actividades. Las infecciones pueden requerir un poco de atencion extra de vez en cuando, pero los niños con agammaglobulinemia pueden participar en todas sus actividades escolares y extracurriculares, y cuando se conviertan en adultos podrán tener familia y una carrera productiva. Se debe esperar y fomentar un estilo de vida activo. 17 FI Manual para Pacientes y Familiares