Comportamiento del linfoma sistémico en pacientes con VIH/SIDA Revisión de casos (o nuestra experiencia)

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1 REVISIÓN Comportamiento del linfoma sistémico en pacientes con VIH/SIDA Revisión de casos (o nuestra experiencia) Carballo VA, Martínez Alvarado L, Sturich G, García JC, Diller A, Zlocowski JC, Zárate AH *Servicio de Infectología. Hospital Privado SA-Centro Médico de Córdoba **Servicio de Oncología y Hematología. Hospital Privado SA-Centro Médico de Córdoba ***Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Privado SA-Centro Médico de Córdoba ****Servicio de Medicina Familiar. Hospital Privado SA-Centro Médico de Córdoba Resumen El VIH produce defectos inmunológicos celulares que aumentan el riesgo de desarrollar ciertas neoplasias. Analizamos la incidencia de linfomas primarios en pacientes con VIH/SIDA del Servicio de Infectología del Hospital Privado de Córdoba, para conocer su estado inmunológico y virológico al momento del diagnóstico; presentación habitual, estadio, histología, respuesta al tratamiento y causas de muerte. Revisamos 154 historias clínicas de pacientes enrolados desde 1996 hasta 2008; 4,54% tenían linfomas, 2 en sistema nervioso central y 7 sistémicos. Predominaron los varones, con edad promedio de 42 años. En 57% de los casos, el linfoma fue la enfermedad marcadora inicial con un promedio de CD4: 274 cél/mm3 y carga viral: copias/ml; 44% de los pacientes pertenecían a categoría clínica C3, 27% a C1 y 29% a C2 según CDC, todos en estadio clínico 4 según la OMS; 42% ya recibía antirretrovirales y 57% lo inició al momento del diagnóstico; 47% llevaba más de 5 años de infección por VIH, 20% menos tiempo y 28% unos pocos meses,no pudiendose determinar en el resto el tiempo aproximado de evolucion. Predominó la variante difusa de células B, 71% en estadio III y 28% en II. Las quimioterapias aplicadas fueron CHOP y R-CHOP. Del total, 42% no completó el tratamiento; 57% falleció (sobrevida: 7 meses), 25% probablemente por causa infecciosa sin aislamiento microbiológico y 75% por otras causas. La infección por HIV es condición para linfoma, no así la depleción inmunológica por sí misma. Estadios avanzados deterioran la calidad de vida y precipitan el deceso. Palabras clave: linfoma, VIH/SIDA, inmunidad, carga viral Correspondencia: Viviana Anabel Carballo Colón 2491-planta alta Córdoba CP: Cel: vivianadoc@hotmail.com 28

2 LINFOMA SISTÉMICO EN PACIENTES VIH/SIDA Abstract Systemic lymphoma in HIV/AIDS patients HIV causes immunological cellular failures that increase the risk of developing some types of cancer. We analyzed the incidence of primary lymphoma in patients with HIV/AIDS of the Department of Infectious Diseases, Hospital Privado de Córdoba to identify immunological and virological status of patients at time of diagnosis; form of presentation, stage, histological findings, therapy response and causes of death. We revised medical records of 154 HIV(+) patients enrolled between 1996 and 2008; 4,54 % had primary lymphomas, 2 in CNS and 7 systemic. Males predominated, average age: 42 years. Lymphoma was initial marker in 57%; average CD4 count at diagnosis: 274 cell/mm3 and viral load: 30,000 copies/ml; 42% belonged to clinical category C3, 28% to C1 and 28% to C2, according to CDC, all corresponded to clinical stage 4 according to OMS; 42% were already under ARVT and 57% commenced at that time; 42% had more than 5-year history of HIVinfection, 14% less and 28% only a few months. Diffuse B-cell lymphoma variant predominated; stage III: 71% and 28%: stage II. Chemotherapy consisted on CHOP and R-CHOP; 42% of the patients did not complete treatment; 57% died (average survival: 7 months); 25% due to infectious complications without microbiological isolation, 75% due to other reasons. HIV infection is condition for lymphoma, but immunological depletion is not. Advanced stages worsen quality of life and precipitate patient's death. Key words: lymphoma, HIV/AIDS, immunity, viral load 29

3 Experiencia Médica - Vol 29 - Nº Introducción Los procesos malignos relacionados con las inmunodeficiencias han sido descriptos en la literatura desde antes del advenimiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Su infección produce defectos profundos de la inmunidad celular que conducen a un aumento del riesgo de desarrollar neoplasias, destacándose tumores inusuales como Sarcoma de Kaposi (SK), Linfoma no Hodgkin (LNH) y Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central (SNC).(1) Los linfomas relacionados con el SIDA se dividen en tres grupos: Linfoma no Hodgkin sistémico, linfoma primario de sistema nervioso central y linfoma de cavidades corporales. También pueden presentarse la enfermedad de Castleman plasmoblástica multicéntrica y el linfoma de Hodgkin (LH).(2) Estas pueden desarrollarse en cualquier etapa de la enfermedad y con diversos valores de recuento de CD4, siendo más frecuentes en casos de inmunosupresión severa.(3-4) El LNH y el linfoma primario del SNC fueron incorporados por el CDC como eventos definidores de SIDA en 1985 y se encuadran en el estadio clínico IV de la clasificación de la OMS.(5) El LNH es el segundo tumor más frecuente en pacientes con VIH, luego del SK.(3-4) Setenta por ciento de los LNH se originan en células B y 20% en células T, dividiéndose en grados de malignidad bajo, intermedio y alto según la anatomía patológica de los ganglios linfáticos afectados y criterios morfológicos de las células. Los grados intermedio (24%) y alto (73%) son más frecuentes en pacientes VIH(+). En ellos, los linfomas de bajo grado (3%) son raros y no se consideran eventos marcadores. Los hallazgos histológicos más comunes incluyen linfoma difuso de células B grandes de alto grado de malignidad, linfoma inmunoblástico de células B, y linfoma de células pequeñas no hendidas o "Burkitt like" (70-90%).(5) Este es 200 a 600 veces más frecuente en pacientes VIH(+), se presenta en 2-8% de los casos y en 2,5-5% lleva al diagnóstico inicial de SIDA. La incidencia aumenta con la inmunosupresión (<100 CD4/mm³) pero puede aparecer con valores de CD4 >200/mm³ (30% de los casos).(6) La etiología es multifactorial pero el genoma del VEB ha sido detectado en núcleos de células tumorales, por lo que se piensa que interviene en la patogenia de enfermedad. Algunos reportes los asocian en 50-80% de los casos mientras que otros sólo en 40%.(7) El LNH se presenta como enfermedad sistémica difusa con compromiso extra ganglionar en 75% de los casos. Los sitios más afectados son el tracto gastrointestinal (45%), estómago (27%), médula ósea, hígado y pulmón (20-30%). Los pacientes pueden presentar síntomas B (fiebre, pérdida de peso y sudoración) disfunción hepática, citopenia, derrame pleural, infiltrados nodulares e intersticiales focales o difusos y adenopatías perihiliares. La meningitis aséptica linfomatosa ocurre en 3-20% de los casos y en 25% de ellos es asintomática. Puede comprometer los pares craneales y producir masas ocupantes de espacio en el SNC. Otros sitios afectados pueden ser piel, tejidos blandos, espacio epidural, encías, senos paranasales y corazón. El diagnóstico se realiza por estudios anatomopatológicos del tejido ganglionar y extraganglionar. La PAAF de los ganglios comprometidos puede ser útil pero produce falsos negativos. Para estadificarlos es necesario realizar punción lumbar y citología de LCR, punción de médula ósea y TAC de tórax, abdomen, pelvis y cerebro.(8) El tratamiento óptimo no está definido. El uso de TARV mejora el pronóstico.(9) La quimioterapia que se utiliza exitosamente en pacientes seronegativos resulta de baja respuesta y durabilidad en pacientes con SIDA. El tratamiento estándar utilizado es CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona). La profilaxis de SNC con citarabina o metrotexato es discutida y está indicada cuando hay compromiso meníngeo. El rituximab (anticuerpo monoclonal diseñado para atacar las células del linfoma), se une a receptores CD20 expresado en células tumorales y las destruye. Un estudio comparativo de CHOP vs CHOP/rituximab demostró tasas de remisión completa similares en ambos grupos, la progresión de la enfermedad fue de 7% con rituximab y 19% con CHOP. Sin embargo, aumentó la mortalidad por infecciones en pacientes que recibieron rituximab.(rev invest 2004)(9-10) La respuesta inicial fue favorable en 50 a 60% de los casos pero el pronóstico a largo plazo fue pobre, con una media de sobrevida menor a un año. La mitad de los pacientes experimentó progresión o recurrencia de la enfermedad; la otra mitad presentó complicaciones con infecciones oportunistas relacionadas al SIDA.(11) Los objetivos del estudio fueron analizar la presentación clínica habitual, el estado inmunológico y clínico al momento del diagnóstico y determinar el tipo histológico más frecuente. Por otra parte, analizamos los tratamientos utilizados y la respuesta a los mismos e 30

4 LINFOMA SISTÉMICO EN PACIENTES VIH/SIDA identificamos complicaciones relacionadas al tratamiento. Además se pretendía determinar la tasa de remisión, progresión y sobrevida e identificar las causas de muerte. Material y Método Estudio descriptivo retrospectivo de linfomas en pacientes VIH(+) del Hospital Privado Centro Médico de Córdoba enrolados entre 1996 hasta Criterios de inclusión: Mayores de 15 años. Diagnóstico previo o concomitante de infección por VIH. Diagnóstico de SIDA secundario al diagnóstico de linfoma. Diagnóstico de linfoma por anatomía patológica. Criterios de exclusión: Menores de 15 años Fuentes de datos: Historia clínica Informes de anatomía patológica Se recabaron los siguientes datos y se recolectaron en una base de datos de Microsoft Excel: Datos filiatorios: nombre, apellido, número de historia clínica o DNI, edad. Fecha de diagnóstico de VIH por ELISA y Western Blot. Enfermedades marcadoras según CDC Recuento de CD4(+) por citometría de flujo y carga viral por test NASBA o Amplicor. Tratamiento antirretroviral y fecha de inicio. Fecha de diagnóstico de linfoma. Serología para VEB. Presentación clínica. -Síntomas B: Fiebre inexplicable de más de 38º C por más de 3 días, pérdida de más del 10% del peso corporal en los últimos 6 meses y sudoración profusa de predominio nocturno de reciente aparición. -Compromiso ganglionar: adenopatías no dolorosas. -Compromiso gastrointestinal: dolor, distensión, nauseas, vómitos, anorexia, hiporexia, constipación, oclusión intestinal. -Compromiso hepático: hepatomegalia, aumento enzimático,,hipoalbuminemia, disminución del tiempo de pro. -Compromiso esplénico: esplenomegalia, hiperesplenismo. -Compromiso medular: citopenias o confirmación anatomopatológica. -Compromiso pulmonar: tos, disnea, síndrome de la vena cava superior, infiltrados pulmonares, derrame pleural. -Compromiso meníngeo: síndrome meníngeo, alteraciones en el LCR,meningitis aséptica. -Compromiso de SNC: cefalea, confusión, letargo, alteración de memoria, paresias, compromiso de pares, convulsión -Otros: síntomas o signos compatibles con compromiso de sitios. En cuanto al Laboratorio, se analizaron valores de hemograma, VSG o PCR, GOT-GPT, LDH, Beta 2 microglobulina. Los datos provenientes de los exámenes de anatomía patológica se clasificaron de la siguiente manera: linfoma difuso de células B grandes de alto grado de malignidad, linfoma inmonoblástico de células B y linfoma de células pequeñas no hendidas o "Burkitt like". Se estudiaron los receptores CD20 y el estadío clínico de linfoma según clasificación de Ann Harbor, así como el tratamiento instaurado: - CHOP: ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona. - R - CHOP: rituximab/ cyclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona - M - BACOD: methotrexate, bleomicina, doxorubicina, ciclofosfamida,,vincristina y dexametasona - EPOCH: etopósido, cyclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona. -Tratamiento antirretroviral:2 INTR (Inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa) más un inhibidor no nucleósido de transcriptasa reversa (INNTR) o,1 un inhibidor de proteasa (IP). También se tuvieron en cuenta las complicaciones infectológicas y no infectológicas relacionadas al tratamiento, causas de muerte infectológicas (oportunista, sepsis, neumonía) o no, y tiempo de sobrevida desde el diagnóstico hasta la fecha del fallecimiento. Resultados Se estudiaron 154 historias clínicas de pacientes con diagnóstico de VIH del Servicio de Infectología de nuestra institución, entre julio de 1996 hasta julio de La enfermedad se presentó en 4,54% de los pacientes, 9 tenían diagnóstico confirmado de linfoma: 2 en SNC y 7 sistémicos. Predominó el sexo masculino (86%). La edad promedio de presentación fue de 42,7 años. En 57,14 % de los casos, el linfoma fue enfermedad marcadora inicial. Grado de inmunosupresión: El valor promedio de 31

5 Experiencia Médica - Vol 29 - Nº CD4 hallado al momento de diagnóstico fue de 274 cél/m3; 42% tenía entre 50 y 200 cél/m3 y 57% más de 200. La carga viral al momento del diagnóstico tuvo un promedio de copias/m3, siendo menor a en 42% de los casos y mayor en 57%; 42% se encontraba en la categoría clínica C3, 28% en C1 y 28% en C según CDC, todos ellos en estadio clínico 4 según la OMS. En 42% de los casos, el tratamiento antirretroviral ya se había iniciado al momento del diagnóstico, mientras que en 57% se instauró en ese momento. El tratamiento constaba de 2 INTR asociados a un IP en 42% de los casos y en el resto 2 INTR más un inhibidor monucleósido de trascriptasa reversa. Con respecto al tiempo de evolución de la enfermedad, 42% llevaban más de 5 años con diagnóstico de VIH, 14% menos de 5 años y 28% menos de un año. En cuanto a la serología del virus EB, la inmunoglobulina G fue positiva en 42% de los pacientes. Parámetros clínicos: Los síntomas y signos que predominaron al momento del diagnóstico fueron fiebre: 42%, descenso de peso: 71%, sudoración: 28%. El 14% de los pacientes tenían adenopatías periféricas superficiales y 28% profundas. Se observó compromiso orgánico en 28% de los casos, de la médula ósea en 57%, bazo en 42%, hígado: 28%, pulmón: 14%, sistema nervioso central: 14%, meninges: 14% sistema nervioso periférico. Parámetros bioquímicos: En el laboratorio general se observaron los siguientes valores promedio: leucocitos: cel/mm3, Hb: 9,57 gr/dl, recuento plaquetario: por ml, LDH: 930 gr/dl, GOT y GPT: 35 y 32 gr/dl respectivamente, FAL: 488 gr/dl, GGT: 75 gr/dl. Parámetros anatomopatológicos: Materiales utilizados para confirmación anatomopatológica de enfermedad: 1 muestra de estómago, 1 médula ósea, el resto: adenopatías. Determinación histológica: % correspondían al tipo difuso de células B % inmunoblástico % "Burkit like" Marcadores oncológicos CD20 presente en 71% de pacientes. Estatificación, pronóstico y tratamiento: Setenta y uno por ciento de los casos se estadificó en grado III y 28% en estadio II. Con respecto al tratamiento oncológico, 85,71% recibieron CHOP y 14,28% R- CHOP; de éstos, 57% y no logró terminar el tratamiento. 71% no tuvieron remisión de la enfermedad y 57% falleció (42% sobrevivieron con tiempo promedio de 7 meses. Las causas de fallecimiento fueron difíciles de determinar por falta de información en historias clínicas, pero se estimó que 75% falleció por causas no infecciosas y 25% por posibles infecciones sin aislamiento microbiológico registrado. Discusiones Este trabajo permitió comparar los resultados de nuestra población con los de la literatura. Se comprobó mayor incidencia de enfermedad en hombres, siendo llamativa su predominio en la etapa productiva de la vida y el quebrantamiento de la calidad de vida en el futuro. El linfoma fue la enfermedad marcadora en más de la mitad de los casos, comprobándose que en 57% de los pacientes los CD4 eran >200 cél/ml. Al comparar estos datos con la literatura confirmamos que si bien el linfoma se presenta en estadios avanzados de SIDA, 30% de los casos aparecen cuando el estado inmunológico no está aún tan deteriorado. Cincuenta y siete por ciento de los pacientes no recibían TARV al momento del diagnóstico y fue necesario iniciarlo. Ante esta circunstancia, la tendencia fue iniciar esquemas de dos inhibidores nucleosidos de transcriptasa inversa asociados a un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa que a inhibidores de proteasa, estos últimos lograrían una rápida supresión de la carga viral permitiendo recuperar el estado inmune. El descenso de peso fue un signo guión junto a demás síntomas y signos de enfermedad oncológica motivando a iniciar estudios, las adenopatías se presentaron en bajo porcentaje al momento del diagnóstico, siendo la mayoría profundas. La histología predominante fue del tipo difuso de células B, concordando con la bibliografía. Más de la mitad de los pacientes presentó enfermedad extraganglionar, siendo bazo e hígado los órganos más afectados, deduciéndose de esto el estadío avanzado de enfermedad y el mal pronóstico de la misma. El linfoma continúa siendo una neoplasia de difícil manejo asociada al deterioro inmunológico por VIH, evidenciándose esto por la alta tasa de progresión de la enfermedad, que en la mayoría de los casos condujo a la muerte del paciente, con un promedio de sobrevida de 7 meses en nuestra muestra. La depleción del sistema inmunológico no fue 32

6 LINFOMA SISTÉMICO EN PACIENTES VIH/SIDA considerada una condición para la presentación de linfoma, sino la infección por HIV en sí misma. La mayoría de los pacientes tenía un estadio avanzado al momento del diagnóstico, lo cual avala esta afirmación. La asociación de ambas patologías es de mal pronóstico, deteriora la calidad de vida del paciente y precipita su fallecimiento. BIBLIOGRAFIA 1.Rabkin CS, Yellin F. Cancer incidence in a population with a high prevalence of infection with human immunodeficiency virus type 1. J Nat Cancer Inst 86 (22): , www. Cancer.gov-Página del Instituto Nacional del Cáncer-Extraído el 28 de octubre del 2008 a las 19:50 hs. 3.Levine AM, Sullivan- Halley J, Pike MC. Human immunodeficiency virus-related lymphoma. Prognostic factors predictive of survival. Cancer 68(11): , Levine AM: Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma: clinical aspects. Semin Oncol 27(4): , Sparano JA. Clinical aspects and management of AIDS- related lymphoma. Eur J Cancer 37(10) , Bower M, Gazzard B, Mandalia S. A prognostic index for systemic AIDS-related non-hodgkin lymphoma treated in the era of highly active antiretroviral Therapy. Ann inter Med 143(4): , Thorley- Lawson DA, Gross A. Persistence of the Epstein Barr virus and the origins of associated lymphomas. NEJM 350(13) , Mandell L, Douglas y Bennett J, Enfermedades infecciosas- Principios y Práctica. 2da edición, Bs As: editorial médica panamericana SA, diciembre de International Collaboration on HIV and Cancer: Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virus- infected adults. J Nat Cancer 92(22): , Citado por Instituto Nacional del Cáncer en su página web. 10.Stebbing J, Gazzard B, Mandalia S. Antiretroviral treatment regimens and immune parameters in the prevention of systemic AIDS- related non-hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 22(11) , Levine AM, Sullivan- Halley J, Pike MC: Human immunodeficiency virus -related lymphoma. Prognostic factors predictive of survival. Cancer 68(11): ,