Hepatitis Autoinmune y Lupus:

Transcripción

1 Hepatitis Autoinmune y Lupus: Dónde estamos hoy? XVIII Curso de Reumatología Círculo de Oficiales de Mar 2012 Dra. Alejandra Villamil Sección de Hígado y Trasplante Hepático Hospital Italiano de Buenos Aires

2 La conexión lupus / hepatitis autoinmune Haciendo historia Múltiples descripciones de hepatitis crónica activa Epidemia de hepatitis viral en soldados en 2 da Guerra Mundial en el Mediterráneo Evolución a hepatitis crónica activa Barber, JAMA 1943 Mujeres jóvenes Hipergammaglobulinemia Síntomas articulares Gran componente inflamatorio Amenorrea Wood, 1948 Waldenstrom, 1950 Kunkel, 1951

3 La conexión lupus / hepatitis autoinmune 1955 Haciendo historia Múltiples descripciones de hepatitis crónica activa Mujeres jóvenes Hipergammaglobulinemia Síntomas articulares Gran componente inflamatorio Amenorrea Hallazgo de cels LE en suero de pacientes Ascitis Joske y King, 1955 Hepatitis Lupoide Mackay I, 1956

4 La conexión lupus / hepatitis autoinmune 1955 Haciendo historia Múltiples descripciones de hepatitis crónica activa Hallazgo de cels LE en suero de pacientes Mujeres jóvenes Hipergammaglobulinemia Síntomas articulares Gran componente inflamatorio Amenorrea Ascitis Joske y King, 1955 Hepatitis Autoinmune Mackay I, Lancet 1959

5 El espectro de la patología autoinmune Patología órgano-específica Patología no órgano-específica Tiroiditis de Hashimoto Anemia perniciosa Gastritis atrófica Enf. de Addison Diabetes insulinodependiente Miastenia Gravis Pénfigo vulgaris Esclerosis Multiple Anemia Hemolítica Autoinmune Pancreatitis autoinmune Colangitis Esclerosante Primaria Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune Sjogren Enfermedad celíaca Enfermedad de Crohn Coliis Ulcerosa Esclerodermia Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo Lupus Eritematoso Sistémico

6 Dogma Fundamental del Sistema Inmune Tolerar lo propio, atacar lo ajeno Por qué el hígado?

7 Autoinmunidad e Hígado La función hace al órgano Sintesis Tóxicos Detoxificación Metabolitos Metabolización Proteinas Virus Bacterias Nutrientes Filtración Absorción Elevada exposición antigénica El hígado es un órgano condenado a la inmunotolerancia

8 Mecanismos involucrados en el desarrollo de la enfermedad autoinmune Virus Tóxicos Gatillo??? Estrógenos Bacterias Disregulación inmune Ambiente Tolerogénico Inmunogénico Metabolitos Predisposición genética

9 Mecanismos involucrados en el desarrollo de la enfermedad autoinmune Virus Tóxicos Gatillo??? Estrógenos Bacterias Disregulación inmune LINFOCITOS ACTIVADOS Ambiente Tolerogénico Inmunogénico Metabolitos Predisposición genética AUTO ANTICUERPOS

10 Escenarios de la inmunogenicidad hepática Escenario 1 Escenario 2 Sinusoide Hepático Tracto portal Célula Endotelial Venula Portal Célula Estelar Arteriola hepática Dúctulo Biliar Hepatocitos Kita H, Gastroenterology 2001 Población celular estable

11 Escenarios de la inmunogenicidad hepática NK T cell El hígado linfoide Escenario 1 Escenario 2 Sinusoide Hepático Tracto portal Célula de Kupffer Linf T CD4 + Plasmocito Macrófago Linf B Kita, Gastroenterology 2001 Hepatocitos Población linfocítica hepática estable y pasajera

12 The Lymphoid Liver: Considerations on pathways to Autoimmune Injury Injuria Inmunológica Célula Endotelial Venula Portal Célula Estelar Arteriola hepática Hepatocitos Ductulo Biliar Kita, Gastroenterology 2001 Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria

13 El concepto de susceptibilidad individual Injuria Hepática Lewis Lesión hepática (a 4 semanas) TGP: 578 ± 77 Wistar Lesión hepática (a 12 semanas) TGP: 220 ± 35 Buffalo Sin lesión hepática Lichtman SN, Gastroenterology 1990

14 Una enfermedad hepática autoinmune Made in Argentina? Pediatría Mayor agresividad histológica Menor respuesta al tratamiento Mayor evolución a la cirrosis Alvarez F, Hepatology 1992 Formas Fulminantes Mayor frecuencia Segunda causa de trasplante hepático de emergencia Sindrome de Superposición Mayor prevalencia Mayor componente hepatítico Mayor evolución a la fibrosis Villamil A, J Hepatology 2005 Levy D, Congreso Arg Hígado 2004 Hombres Mas agresividad Menor respuesta al tratamiento Mayor desarrollo de cirrosis Villamil A, Am J Transplantation 2005 Villamil A, J Hepatology 2009

15 Indicación de Trasplante Hepático en Argentina Adultos CBP / CEP 21 % Cirrosis (89 %) Autoinmune 23 % Criptogenica 14 % Alcohólica 8 % Incucai, 2007 Primer causa de trasplante en Argentina

16 Indicación comparativa de trasplante hepático Cirrosis Hepatitis autoinmune 23 % Hepatitis autoinmune 5.5 %. Otras indicaciones Otras indicaciones Argentina Estados Unidos

17 Hepatitis Autoinmune Sindrome clínico de hepatitis progresiva caracterizado por la pérdida de tolerancia a autoantígenos hepáticos, que resulta en: Inflamación hepática Presencia de autoanticuerpos Hiperγglobulinemia y/o aumento de IgG Histología compatible Respuesta a tratamiento inmunosupresor

18 Autoantígenos en la Hepatitis Autoinmune Linfocito T ( CD 4+) Anti - ASGP Anti-músculo liso Anti-actina Asialoglicoproteina Anti-LKM 1 Actina Citocromo P 450 2D6 Hepatocito Anti-nuclear Linfocito T Componentes nucleares

19 Autoanticuerpos en HAI FAN - ASMA- Anti LKM 1 No son patogénicos No son específicos de enfermedad Su expresión puede variar durante la evolución No reflejan la respuesta al tratamiento No deben ser monitorizados

20 Trípode Diagnóstico en Hepatitis Autoinmune Diagnóstico de Inclusión Transaminasas > x 5 Gammaglobulina > x 2 o autoanticuerpos + Diagnóstico de HAI Bx Hepática con necrosis linfocítica periportal o periseptal moderada a severa.

21 La Hepatitis Autoinmune como diagnóstico de exclusión Ante todo paciente con sospecha de HAI EXCLUIR SISTEMATICAMENTE Hepatopatía Genética Deficit alfa 1 AT Hemocromatosis Wilson Hepatopatía Viral HAV HBV HCV Hepatopatía Tóxica Descartar Alcohol / día >25 gr Drogas hepatotóxicas

22 El signo más patognomónico de hepatitis autoinmune es la óptima respuesta al tratamiento esteroide

23 Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica Sexo FAL / ALT Inmunoglobulina G ANA, ASMA o LKM1 AMA Marcadores Virales Drogas Ingesta de Alcohol Histología Otra Inmunopatía Otros Autoanticuerpos HLA DR3 o DR4 + si + H M > <1.5 x >x 2 <1:40 1:40 1:80 >1:80 no >60 g <25 g x x x x Respuesta a esteroides R R+R International Autoimmune Hepatitis Group, 1999

24 Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica Sexo FAL / ALT Inmunoglobulina G ANA, ASMA o LKM1 AMA Marcadores Virales Drogas Ingesta de Alcohol Histología Otra Inmunopatía Otros Autoanticuerpos HLA DR3 o DR4 + si + H M > <1.5 x >x 2 <1:40 1:40 1:80 >1:80 no >60 g <25 g x x x x Respuesta a esteroides International Autoimmune Hepatitis Group, 1999 R R+R

25 Enfermedades Autoinmunes concurrentes en la AIH SIN enfermedad autoinmune Concurrente Trombocitopenia autoinmune 5% 6% Colitis Ulcerosa 50 al 62% 16% Tiroiditis de Hashimoto 11% Otras CON enfermedades autoinmunes Concurrentes 38 al 50 %

26 Enfermedades Autoinmunes concurrentes en la AIH SIN enfermedad autoinmune Concurrente Trombocitopenia autoinmune Colitis Ulcerosa 5% 6% 50 al 62% 16% Tiroiditis de Hashimoto 11% Otras CON enfermedades autoinmunes Concurrentes 38 al 50 %

27 Enfermedades del tejido conectivo Enfermedades Autoinmunes concurrentes en la AIH Enfermedad Celíaca Esclerosis Múltiple Pancreatitis Autoinmune Gastritis Atrófica Anemia hemolítica Sme de Sjogren Sindrome antifosfolipídico Esclerodermia Artritis Reumatoidea Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo Lupus Eritematoso Sistémico

28 Enfermedades reumáticas concurrentes con hepatopatía Idrovo, Revista Colombiana de Gastroenterología 2008

29 Enfermedades del tejido conectivo Enfermedad Celíaca Esclerosis Múltiple Pancreatitis Autoinmune Gastritis Atrófica Anemia hemolítica Sme de Sjogren Sindrome antifosfolipídico Esclerodermia Artritis Reumatoidea Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo Lupus Eritematoso Sistémico Enfermedades Hepáticas concurrentes en las enfermedades reumáticas

30 Esclerodermia Polimiositis Lupus 43 % 37 % 41 % Prevalencia de compromiso hepático Sjogren 52 % Artritis reumatoidea Poliarteritis nodosa 41 % Enfermedad Mixta del tejido conectivo 54 % Kojima H, J Gastroenterol 2002? % Abraham S, Ann Rheum Dis 2003

31 Compromiso hepático en el paciente con enfermedad reumatica Hipertransaminasemia leve a moderada Hepatitis inespecífica Hígado graso Hepatotoxicidad por drogas Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar primaria Colangitis Esclerosante Primaria Hiperplasia Nodular Regenerativa Arteritis hepática Hepatitis virales Colangitis Afecta al 43 % de los pacientes Matsumoto T, Liver 2000 Kojima H, J Gastroenterol 2002

32 Compromiso hepático en el paciente con enfermedad reumatica Hepatopatías más prevalentes Idrovp, Revista Colombiana de Gastroenterología 2008 Hígado graso Hepatotoxicidad

33 Compromiso hepático en el paciente con lupus eritematoso sistémico Alteraciones bioquímicas en 3 a 29 % de los pacientes Esteatohepatitis no alcohólica (20 a 73 %) Vasculitis de pequeños vasos (21 %) Hiperplasia nodular regenerativa (6 %) Hepatitis activa (2.4 %) Cirrosis (1.1 %) Fibrosis ( 0.8 %) Abraham 2004 Fix 2007 Otras: Hepatitis a células gigantes, Budd Chiari, amiloidosis, infarto hepático, necrosis hepática masiva Runyon 1980 Matsumoto1992

34 Compromiso hepático en el paciente con enfermedad hepática Hipertransaminasemia leve a moderada Enfermedad por Arteritis hepática injuria hepática secundaria Esteatosis Esteatohepatitis Hepatitis Autoinmune Hepatotoxicidad Cirrosis biliar primaria Hiperplasia Nodular Regenerativa Congestion hepática Enfermedades Hepatitis virales hepáticas Hepatotoxicidad por drogas asociadas (autoinmunes Colangitis vs no autoinmunes) Afecta al 43 % de los pacientes Enfermedades Reumáticas Matsumoto T, Liver 2000 Kojima H, J Gastroenterol 2002

35 Compromiso hepático en el paciente con colagenopatía Hipertransaminasemia leve a moderada Enfermedad por Arteritis hepática injuria hepática secundaria Esteatosis Esteatohepatitis Hepatitis Autoinmune Hepatotoxicidad Cirrosis biliar primaria Hiperplasia Nodular Regenerativa Congestion hepática Enfermedades Hepatitis virales hepáticas Hepatotoxicidad por drogas asociadas (autoinmunes Colangitis vs no autoinmunes) Afecta al 43 % de los pacientes Enfermedades Reumáticas Matsumoto T, Liver 2000 Kojima H, J Gastroenterol 2002

36 Hepatitis inespecífica 24 % Transaminitis < x 5 VN Alteraciones histológicas, habitualmente mínimas, en 37 % de los pacientes Esteatosis NASH 13 %

37 Hepatitis inespecífica 37 % Autolimitada (6±2 meses) En relación con actividad de la enfermedad reumática Alteraciones histológicas, habitualmente mínimas, en 37 % de los pacientes Evolución lenta y tardía En relación con uso de fármacos (?) Esteatosis NASH 13 %

38 El hígado en la respuesta inflamatoria sistémica TNF-alfa IL-1beta IL-8 GCSF IFN γ Condiciones Basales IL-10 TGF-beta IL-6 Citoquinas pro-inflamatorias Hígado Citoquinas anti-inflamatorias Van der Poll T, Shock 1995 Monden K, Res Exp Med Berl 1991

39 El hígado en la respuesta inflamatoria sistémica TNF-alfa IL-1beta IL-8 Inflamación Estímulo sistémicp Hígado IL-10 TGF-beta IL-6 Citoquinas anti-inflamatorias Aflujo celular Necrosis hepatocelular Cambios ductales Hepatitis reactiva Deitch EA, J Trauma 1987

40 El hígado en la respuesta inflamatoria sistémica TNF-alfa IL-1beta IL-8 Inflamación Estímulo sistémicp IL-10 TGF-beta IL-6 Citoquinas anti-inflamatorias Aflujo celular Necrosis hepatocelular Cambios ductales Hígado Hepatitis reactiva Más frecuente en el contexto de poussés agudas de enfermedades reumáticas

41 La patogenia es desconocida, pero vinculable a oclusión vascular de ramas portales Hiperplasia Nodular Regenerativa Nódulo Nódulo Cordones de hepatocitos comprimidos (no fibrosis) Nódulo Nódulo

42 Hiperplasia Nodular Regenerativa Ha sido vinculada a patología linfoproliferativa, reumatológica, trombofilia o toxicidad (AZA) Función hepática preservada Hepatograma normal o casi normal Estudios por imágenes variables Desarrollo de hipertensión portal con ascitis y várices Frecuente necesidad de biopsia hepática Principal diagnóstico diferencial: Cirrosis hepática

43 Vasculitis hepática y LES Vasculitis hepática presentándose como abscesos hepáticos múltiples Alanazi, Ann Saudi Med 2009

44 Necrosis hepática y LES Necrosis hepática asociada a anemia, dolor abdominal y fiebre como forma de debut de LES Avjigan M, Int J Prev Med 2011

45 Hemangioma hepático y LES Berzigotti, WJG 2011 Lesión hepática benigna Frecuencia: 54 % en LES vs 14 % no LES (p<.0001)

46 Compromiso hepático en el paciente con enfermedad hepática Hipertransaminasemia leve a moderada Enfermedad por Arteritis hepática injuria hepática secundaria Esteatosis Esteatohepatitis Hepatitis Autoinmune Hepatotoxicidad Cirrosis biliar primaria Hiperplasia Nodular Regenerativa Congestion hepática Enfermedades Hepatitis virales hepáticas Hepatotoxicidad por drogas asociadas (autoinmunes Colangitis vs no autoinmunes) Afecta al 43 % de los pacientes Enfermedades Reumáticas Matsumoto T, Liver 2000 Kojima H, J Gastroenterol 2002

47 El espectro de la hepatotoxicidad Tipos de Injuria Injuria Hepatocelular Injuria Colestásica Paracetamol AINEs Metotrexate Allopurinol Sulfasalazina Tacrolimus Ciclosporina Leflunomida Navarro, Senior, NEJM 2006 Injuria Mixta Azatioprina Reactivación de enfermedad viral

48 Compromiso hepatocelular en el paciente con enfermedad reumática Naproxeno AINEs Fenoprofeno Diclofenac Salicilatos Ketorolac Hepatotoxicidad 17 % Ibuprofeno Sulindac Presentación más frecuente en pacientes con LES Se asocia a los niveles más elevados de enzimas hepáticas

49 Compromiso hepatocelular en el paciente con enfermedad reumática Mortalidad > 75 % Navarro, NEJM 2006 Impacto de la continuación del tratamiento en la evolución del compromiso hepático

50 Compromiso hepatocelular en el paciente con enfermedad reumática Ante todo aumento enzimático significativo sospechar a priori hepatotoxicidad Conducta Terapéutica Ante aumento de transaminasas x 3 o bilirrubina x 2 : SUSPENDER! Hy s Law

51 Compromiso hepatocelular en el paciente con enfermedad reumática Retiro precoz! Posibilidades evolutivas post-suspensión

52 Evolución post-suspensión

53 Evolución post-suspensión Hepatitis Fulminante por Drogas en Argentina Villamil F, SAT 2001 Tipo de Droga Homeopáticos AINES* Tuberculostáticos Halotano Carbamazepina Hierbas medicinales Difenilhidantoína Ketoconazol Allopurinol Cocaína Número de Casos 6 (24%) 5 (20%) 4 (16%) 3 (12%) 2 (8%) * Nimesulida en 4/5

54 Hepatitis Fulminante por Paracetamol Ningún trasplante hepático en la Argentina por paracetamol

55 Insuficiencia Hepática Aguda Grave El Paracetamol como desventura terapéutica Una ingesta diaria de paracetamol a dosis terapéuticas por varios días en el contexto de alcoholismo crónico y frecuentemente malnutrición puede llevar a la IHAG Zimmmerman, Hepatology 1995

56 Metotrexate y Hepatotoxicidad Ángel o demonio?

57 Bessone F, Curso AAEEH 2010 Injuria hepática y Metotrexate

58 Factores de riesgo de fibrosis con metotrexate Alcoholismo Antecedente de hepatitis Esteatosis hepática Obesidad Diabetes Insuficiencia renal Dosis acumulada superior a 2.5 grs(?) Posología diaria Lewis, J Rheumatol 1997 Lahane, J Hepatol 2010

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61 La biopsia hepática: Brinda una adecuada predicción del nivel de fibrosis?

62 Premisa fundamental: La distribución de la fibrosis NO es homogénea 1 / del volumen total hepático Bedossa P, Hepatology 2004 Colloredo G, J Hepatol 2003 Condición minima de la biopsia Longitud 15 mm Diametro 1.4 mm 6 a 8 espacios porta Brunetti E, J Hepatol2004

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66 En la actualidad los métodos no invasivos se presentan como la mejor alternativa para el monitoreo de los pacientes en tratamiento con metotrexate. Deberá evaluarse cada caso individualmente en presencia de co morbilidades asociadas Lahane, J Hepatol 2010 Park, Joint Bone Spine 2010 Maurice, Br J Cermatology 2005

67 Compromiso hepático en el paciente con enfermedad hepática Hipertransaminasemia leve a moderada Enfermedad por Arteritis hepática injuria hepática secundaria Esteatosis Esteatohepatitis Hepatitis Autoinmune Hepatotoxicidad Cirrosis biliar primaria Hiperplasia Nodular Regenerativa Congestion hepática Enfermedades Hepatitis virales hepáticas Hepatotoxicidad por drogas asociadas (autoinmunes Colangitis vs no autoinmunes) Afecta al 43 % de los pacientes Enfermedades Reumáticas Matsumoto T, Liver 2000 Kojima H, J Gastroenterol 2002

68 Rol etiopatogénico??? Virales Factor predispoente Hígado Graso Enfermedades hepáticas asociadas Autoinmunes Susceptibilidad genética compartida Hepatitis Autoinmune 2 20 % Choudhary, J Rheum 2008 Cirrosis Biliar Primaria 2 10 % Colangitis Esclerosante Primaria? %

69 Chronic active hepatitis in a patient presenting with clinical and serological evidence of SLE Celiac disease, chronic active hepatitis and mesangiocapillary glomerulonephritis in the same patient La conexión lupus / hepatitis autoinmune Hepatitis associated with disseminated SLE Chronic active hepatitis with lupus nephritis Renal involvement in active juvenile cirrhosis Mackay I, Lancet 1959 Runyon, Am J Med 1980

70 Sexo FAL / ALT Diagnóstico de Hepatitis Autoinmune vs LES Inmunoglobulina G ANA, ASMA o LKM1 AMA Marcadores Virales Drogas Ingesta de Alcohol Histología Otra Inmunopatía Otros Autoanticuerpos HLA DR3 o DR4 Respuesta a esteroides International Autoimmune Hepatitis Group, si + H M > <1.5 x >x 2 <1:40 1:40 1:80 >1:80 Los pacientes con LES y compromiso hepático dan valores de probabilidad de HAI en 24 % no >60 g <25 g x x x x R R+R

71 Diagnóstico de Hepatitis Autoinmune vs LES Sexo FAL / ALT >3 H M <1.5 Inmunoglobulina G Otros Autoanticuerpos HLA DR3 o DR4 Respuesta a esteroides R R+R International Autoimmune Hepatitis Group, 1999 x >x 2 Los pacientes con LES y compromiso hepático ANA, ASMA o LKM1 <1:40 1:40 1:80 >1:80 AMA dan valores de + probabilidad de HAI Marcadores Virales + Drogas si no Ingesta de Alcohol >60 g <25 g Histología x x x x Del 10 al 20% de los pacientes con HAI Otra Inmunopatía + cumplen los criterios para LES + +

72 Diagnóstico de Hepatitis Autoinmune vs LES Inmunoserología Factor Anti-Nucleo (FAN) Anti dsdna Patrón Homogéneo Patrón moteado Inmunofluorescencia indirecta en celulas Hep 2 Presentación en HAI no tratada 67 %: Aislado Asociado a ASMA 13 % 54 % Presentación en HAI no tratada 10 a 16 %: No constituye un criterio diagnóstico

73 Anticuerpos Anti Músculo Liso Inmunofluorescencia indirecta contra estómago murino y riñón Target : Contra Actina Contra componentes NO actínicos Presentación en HAI : 87 % Aislado Asociado a FAN 33 % 54 %

74 Anti LKM 1 Inmunofluorescencia indirecta contra hepatocitos murinos y túbulos proximales de riñón Target = CYP2 D6 Poseería poder fisiopatogénico Presentación : Adultos con HAI 4 %

75 Autoanticuerpos no convencionales en HAI p ANCA Anti Asialoglicoproteina Anti SLA / LP Anti LC1 Reclasificación Hep Criptogénicas Valor fisiopatogénico? No define subgrupo válido Se asocia a LKM1 en 32 % Valor pronóstico Determinaciones no standarizadas No disponibles habitualmente Investigacionales Asignan probabilidad de HAI panca

76 Sexo FAL / ALT Diagnóstico de Hepatitis Autoinmune vs LES Inmunoglobulina G ANA, ASMA o LKM1 AMA Otros Autoanticuerpos HLA DR3 o DR4 Respuesta a esteroides International Autoimmune Hepatitis Group, Los pacientes con LES y compromiso hepático + H M > <1.5 dan valores de probabilidad de HAI x >x 2 <1:40 1:40 1:80 >1:80 Marcadores Virales + Drogas Fundamental la si biopsia hepática no!! Ingesta de Alcohol >60 g <25 g Histología x x x x Otra Inmunopatía + Del 10 al 20% de los pacientes con HAI cumplen los criterios para LES + + R R+R

77 La biopsia hepática: Hace la diferencia?

78 La biopsia hepática: Hace la diferencia? No es patognomónica Muchas veces dependerá de la intensidad de los infiltrados

79 Hígado y anticuerpos antifosfolipídicos

80 Introducción Hepatitis C Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Hepatopatía Alcohólica Anticuerpos Antifosfolipídicos Anti cardiolipina IgG Anti cardiolipina IgM Anticoagulante Lúpico Es frecuente la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (apl) circulantes en pacientes con enfermedad hepática avanzada Villamil A, Acta Gastroenterol Latinoamericana 1999 Font J, Clinical Rheumatology 1989 Dourakis SP, Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 Prieto J, Hepatology 1996 Buskila D, Semin Arthritis Rheum 1998

81 Introducción Anticuerpos Antifosfolipídicos Aumento del riesgo de trombosis vascular Trombosis Portal Budd-Chiari Trasplante Hepático Criticamente dependiente de la patencia de anastomosis vasculares Hughes G, Clin Exp Rheumatol 1985

82 Introducción Anticuerpos Antifosfolipídicos Aumento del riesgo de trombosis vascular Rechazo celular agudo Inhibidores de calcineurina????? Escenario del Trasplante Hepático Drogas Infecciones Cirugía mayor Gatillos reconocidos de eventos relacionados a anticuerpos antifosfolipídicos

83 Impacto de la Ciclosporina Daño endotelial Constricción de pequeñas arterias Factor Inhibidor tisular endotelial Factor de Von Willebrand Microangiopatía Iniciar la coagulopatía Tiemann, 1997

84 Introducción Anticuerpos antifosfolipídicos en Trasplante Trasplante Renal Trasplante Hepático Alta incidencia de pérdida de injerto Elevada morbilidad y mortalidad Trombosis de la arteria hepática Sindrome de catástrofe antifosfolipídica (microangiopatía oclusiva) El pronóstico se encuentra directamente relacionado al antecedente de un evento trombótico pre-trasplante Villamil A, Lupus 2003 Vaydia S, Clin Transplant 1998 Collier JD, J Hepatol 1998

85 Objetivo Evaluar el impacto de plasmaferesis pre-tx asociada a anticoagulación post-tx en pacientes transplantados por enfermedad hepática crónica con anticuerpos apl + y alto riesgo de complicaciones vasculares.

86 Población de pacientes Se analizaron 14 pacientes adultos consecutivos con Ac apl+ y alto riesgo de trombosis vascular transplantados en el Hospital Italiano de Buenos Aires ( ) Randomización 1:1 Grupo A (Pacientes con ácido acetilsalicílico ± heparina de bajo PM post-tx) n = 7 Grupo B (Pacientes con plasmaféresis pre-tx y anticoagulación post-tx) n = 7 Período de seguimiento: 6 meses Todos los pacientes dieron consentimiento informado

87 Diseño del estudio Trasplante Hepático IC + esteroides ± micofenolato mofetil * Inmunosupresión Antiagregación * Grupo A (n=7) * AAS + Heparina de bajo PM Pre-Tx Post-Tx Plasmaféresis * Grupo B (n=7) Anticoagulación Inmunosupresión IC + esteroides ± micofenolato mofetil * * Warfarina Inicio con recuento de plaquetas > 50000, TP>50% y sin evidencias de sangrado activo

88 Evolución clínica post Tx Grupo A (Antiagregación) n = 7 Grupo B (Plasmaféresis + warfarina) n = 7 Eventos vasculares asociados a anticuerpos apl 5 (71 %) 1 (14 %) p < 0.05 Pérdida del injerto Retrasplante Muerte 1 (14 %) 1 (14 %) 1 (14 %) (14 %) No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos respecto a la ocurrencia de complicaciones de sangrado, infecciones o incidencia de rechazo celular agudo.

89 Evolución clínica post Tx Complicaciones vasculares asociadas a anticuerpos apl Isquemia cerebrovascular n =2 Tiempo medio: 2.8 ± 1.4 m Isquemia intestinal n =1 Trombosis arteria hepática n =1 Sindrome de catástrofe antifosfolipídica n =2 Grupo A 5/7 Trombosis humeral n =1 Muerte n = 1 Muerte n = 1 Pérdida de injerto y retrasplante n = 1 Grupo B 1/7 Isquemia intestinal + Livedo reticularis 4.5 meses

90 Evolución clínica post Tx Complicaciones neurológicas asociadas a anticuerpos apl

91 Evolución clínica post Tx Complicaciones vasculares asociadas a anticuerpos apl 4 / 6 pacientes Desarrollo dentro de 2 a 16 días post-episodio de rechazo celular agudo moderado a severo Es el rechazo celular agudo o su tratamiento un gatillo adicional para el desarrollo de complicaciones asociadas a anticuerpos apl?

92 Resumen Los anticuerpos apl son una causa relevante de complicaciones vasculares en pacientes de alto riesgo trasplantados por hepatopatía crónica. El rechazo celular agudo podría ser un gatillo adicional para el desarrollo de eventos mediados por anticuerpos apl.

93 La plasmaféresis pre-tx asociada a anticoagulación post- Tx es una estrategia efectiva para prevenir complicaciones vasculares asociadas a anticuerpos antifosfolipídicos en pacientes de alto riesgo trombótico.

94 En conclusión La afectación hepática en pacientes con lupus eritematoso sistémico está asociada al proceso inflamatorio per se, hepatotoxicidad o enfermedad del hígado concomitante. La evaluación de estos pacientes abarca pruebas de función hepática, serología viral y perfil de autonmunidad. En todo paciente debe sospecharse a priori hepatotoxicidad y suspender la droga sospechosa si el paciente presenta evidencias de severidad.

95 La incorporación de marcadores séricos de fibrosis y la disponibilidad de la fibroelastografía hepática abren un espectro de posibilidades diagnósticas que deberá ser explorada en profundidad para valorar su impacto en estos pacientes