EPILEPSIA DEFINICION Epilepsia Crisis epiléptica Crisis Generalizadas Convulsivas Atónicas Mioclónicas No convulsivas o ausencias Crisis parciales

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1 EPILEPSIA DEFINICION La Epilepsia es un trastorno crónico de la función cerebral caracterizado por la recurrencia de crisis epilépticas. Por su parte, una Crisis epiléptica es la manifestación clínica resultante de una descarga neuronal espontánea, excesiva y consiste en episodios paroxísticos de trastornos motores, sensitivos, autonómicos o psíquicos con o sin alteración de la conciencia. Podemos clasificarlas en 2,19,29 : Crisis Generalizadas: sin localización anatómica concreta. Convulsivas Tónicas Clónicas Tonicoclónicas o grand mal Atónicas Mioclónicas No convulsivas o ausencias Ausencia típica o petit mal Ausencia atípica Crisis parciales: se originan en un lugar concreto del cerebro. a) Según el foco: de origen temporal, frontal, occipital, parietal... b) Según la forma de manifestación: a. Compleja: en caso de pérdida de conciencia b. Simple: sin alteración de la conciencia. En realidad, las epilepsias constituyen un complejo conjunto de entidades nosológicas que se clasifican en una amplia variedad de Síndromes que agrupan pacientes con un cuadro de presentación y curso similar aunque frecuentemente con diversa etiología. Las convulsiones producidas en la epilepsia no deben en ningún caso confundirse con las convulsiones febriles. Hay que diferenciar además una situación conocida como Estado o Status epiléptico y que puede definirse como una actividad epiléptica de más de 30 minutos de duración como consecuencia de una única crisis epiléptica o de dos o más crisis sin recuperación completa del nivel de conciencia entre ellas 21. Una variedad de este estado es una situación de coma sin movimientos convulsivos. FISIOPATOLOGÍA 27,10,8 La Crisis epiléptica es consecuencia de una descarga neuronal exagerada y autolimitada debido a un desequilibrio entre los mecanismos inhibidores en el sistema nervioso central (GABA) y los mecanismos excitadores (Glutamato). Como consecuencia se despolariza de forma sostenida la membrana neuronal, permitiendo la entrada de calcio y de sodio al interior de la célula y produciéndose una serie de respuestas de forma descontrolada. Parece ser que el proceso se inicia por activación sincrónica de pequeños grupos celulares, formados por neuronas intrínsecamente hiperexcitables (epileptógenas), capaces de desencadenar una actividad sináptica excitatoria excesiva, que se transmite a las zonas vecinas en el caso de la epilepsia focal o a toda la corteza cerebral en el caso de la generalizada. Durante la crisis se activan mecanismos compensadores por la liberación de catecolaminas, que pretenden satisfacer las necesidades de oxígeno y glucosa de las células cerebrales hiperactivadas. Por ello existe hiperglucemia con elevación de la presión arterial sistémica y del flujo sanguíneo cerebral. Con la transformación de una crisis convulsiva en estado epiléptico, al durar más de 30 minutos, dichos mecanismos compensadores empiezan a fallar, produciendo un desajuste de oferta y demanda metabólica, que induce un daño cerebral seguro si persiste la situación más de una hora. ETIOLOGÍA Las causas del cuadro epiléptico puede ser de diversa naturaleza 23 : 1. Predisposición genética: En las epilepsias generalizadas es bien conocida la influencia de los antecedentes familiares pero la ausencia de una herencia mendeliana clara, junto

2 con la aparición de diferentes fenotipos clínicos en una misma familia, dificulta el descubrimiento de los factores genéticos implicados. Por su parte, en la última década, se han identificado varios síndromes epilépticos parciales con un claro patrón de herencia 17. Se han descrito mutaciones en los genes que codifican canales iónicos, receptores de los neurotransmisores implicados y proteínas celulares que participan en la cascada celular de obtención de energía Malformaciones congénitas 15 : cromosomopatías, alteraciones durante el parto Postraumática: tras un traumatismo craneoencefálico. 4. Infecciosa. Tras procesos de encefalitis, meningitis... Además la infección por T.Gondii podría ser una causa de epilepsia criptogénica. 3,18. En cualquier caso no hay que confundirla con las convulsiones febriles. 5. Secundaria a alteraciones cerebrovasculares, metabólicas, tumores y procesos degenerativos Abandono del tratamiento antiepiléptico Asimismo, existen factores que podrían desencadenar una Crisis 22 : - Abuso o abstinencia de alcohol: El consumo crónico de alcohol está ligado a la transmisión gabaérgica, y por tanto interfiere con los mecanismos de inhibición neuronal. El grado de respuesta al alcohol varía en función de la predisposición genética, la concentración de etanol consumida, el estrés Deprivación o exceso de sueño: En las horas de sueño aumentan las manifestaciones epilépticas, sobre todo en la fase no REM, lo cuál ha condicionado que muchos autores utilicen el término de epilepsia nocturna. Por otra parte, la falta de sueño también favorece la aparición de convulsiones y de otros síntomas de la epilepsia. Pero la estrecha relación entre este factor y la epilepsia aún va más lejos, ya que los pacientes epilépticos demuestran múltiples anormalidades en las fases del sueño Abuso de drogas estimulantes (anfetaminas, cocaína...) - Fármacos con actividad sedante, neurolépticos, lidocaína, intoxicación con antidepresivos tricíclicos... pueden desencadenar cuadros convulsivos. - Fiebre - Algunos trastornos metabólicos (hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia...) - Crisis hipertensiva Finalmente, se especula que una situación de estrés, los estímulos luminosos continuos (ver la televisión durante un tiempo prolongado, videojuegos...), una dieta no equilibrada y determinadas situaciones hormonales (ciclo menstrual...) pueden producir trastornos convulsivos, aunque no existen evidencias claras 26. ejercicio físico agotador Es muy frecuente clasificar la Epilepsia según su etiología en 9,27 : - Epilepsia idiopática: se relaciona con la edad y con una predisposición genética. - Epilepsia criptogénica: de causa desconocida. - Epilepsia sintomática o secundaria: secundaria a traumatismo, daño vascular, infección, etc. 14,19,30 () EPIDEMIOLOGIA Aproximadamente una de cada 20 personas sufre una crisis epiléptica alguna vez en su vida, y de ellas, sólo una de cada ocho desarrolla epilepsia. Se calcula una prevalencia media mundial de aproximadamente 7 por cada 1000 habitantes y se estima que en España hay unos pacientes epilépticos 14. Los factores epidemiológicos que influyen en esta patología son: - Edad 3,9 : En la mayoría de los estudios la incidencia de epilepsia es mayor en la primera década de la vida, sobre todo en el primer año de vida, y a partir de los 75 años. Las crisis epilépticas pueden ocurrir a cualquier edad, pero con mayor frecuencia se inician durante los primeros 23 años de vida y durante la adolescencia. - Sexo: Las diferencias son escasas; hay autores que defienden un leve predominio en varones 3.

3 - Raza: Se cree que la prevalencia de la epilepsia podría ser ligeramente superior en la raza negra Nivel socioeconómico: Se han realizado diversos estudios en distintos países y áreas geográficas que sugieren una prevalencia de epilepsia mayor en clases socioeconóm i- cas bajas Distribución geográfica: Se han comunicado cifras de prevalencia mucho mayores en países de Latino América y el sur de África 3 donde factores etiológicos, genéticos o ambientales (por ejemplo, la elevada incidencia de parasitosis) pueden influir en los resultados. En los países en vías de desarrollo se observa una prevalencia ligeramente más elevada en el medio rural respecto a áreas urbanas. CLINICA 27,9,2 Crisis epilépticas focales o parciales simples Aparecen signos: - Motores: movimientos de una determinada parte del cuerpo que van avanzando hacia otras regiones de forma secuencial (se habla de Crisis jacksonianas), giros de la cabeza... Puede producirse una parálisis al final que dure minutos u horas (Parálisis de Todd). - Vegetativos: vómitos, palidez, rubefacción, sudoración, piloerección, dilatación pupilar e incontinencia. - Somatosensoriales: entumecimiento, crisis visuales (desde destellos de luz a alucinaciones estructuradas), trastornos auditivos (voces, música...), olfativos (suele ser olor desagradable) y gustativos (sabor metálico, podrido o quemado). También es frecuente la sensación de flotar y de vértigo. - Psiquicos: alteraciones del lenguaje, distorsión del sentido del tiempo, sensación de que una situación nueva ya se vivió (lo que se conoce como déjà vu) o que una situación frecuente es nueva (jamais vu), sensación de irrealidad y despersonalización y trastornos afectivos. Puede darse una situación de miedo intenso y sensación de muerte inminente. Crisis epilépticas focales o parciales complejas Se produce alteración de la conciencia acompañada de automatismos alimentarios (masticación, chupeteo o deglución), gestuales (vestirse o desvertirse, deambular...) y verbales (repetir una palabra o frase, contesta inadecuadamente a lo que se le pregunta...). Cualquier crisis puede evolucionar de simple a compleja; de hecho, la mayoría de los enfermos tiene ambas variedades de ataques. Las crisis parciales complejas tienen casi siempre su origen en el lóbulo temporal. Se manifiestan por una sensación indefinible de malestar epigástrico, ascendente hacia la garganta, acompañada de angustia o miedo asociados y de los automatismos citados anteriormente. Suele haber cambios vegetativos más o menos intensos. Las crisis parciales complejas del lóbulo frontal se caracterizan por ser breves y frecuentes con mucha actividad motora de tipo repetitivo (pegar con un brazo, patalear...), a veces movimientos histéricos, vocalizaciones, conducta sexual impulsiva y breve confusión poscrítica. Puede ocurrir que una Crisis parcial evolucione a generalizada convulsiva tónico-clónica hablándose entonces de "Crisis parciales con generalización secundaria a tónico-clónicas". Crisis generalizadas convulsivas Las crisis generalizada convulsivas pueden ser tónicas, clónicas o, con mayor frecuencia, una combinación de ambos tipos. En este caso se produce pérdida brusca de la conciencia con una contracción muscular tónica (el paciente está rígido). El paciente tiene dificultad para respirar (puede aparecer cianosis), cae al suelo y y suele emitir un grito por el espasmo de la laringe. Puede morderse la lengua y sufrir incontinencia urinaria o fecal. A continuación se produce la fase clónica con sacudidas repetidas, respiración estertórea e hipersalivación. El proceso finaliza con la relajación del paciente que al despertar tiene amnesia, cefalea y somnolencia.

4 Las crisis tónicas suelen ser muy breves y provocan la caída del enfermo, que se golpea en la frente, si la crisis es en flexión, o en la nuca, si es en extensión. Crisis generalizadas no convulsivas o ausencias Consisten en la interrupción brusca de la actividad con mirada perdida y, en ocasiones rotación de los ojos, durante segundos que finaliza bruscamente. En ocasiones puede acompañarse de sacudidas clónicas en párpados, labios... y de automatismos y cambios vegetativos. En general, las ausencias típicas son simples, en las que el paciente solo sufre una momentánea desconexión de lo que le rodea. Por el contrario, las ausencias atípicas casi siempre son complejas y se combinan con diversos tipos de crisis convulsivas. Crisis mioclónicas Son sacudidas musculares breves, como eléctricas que ocurren de forma espontánea o provocadas por estímulos sensoriales. Por efecto de estas mioclonías, los pacientes pueden lanzar los objetos que tienen en las manos (por ejemplo, es característico que tiren la taza del desayuno porque estas mioclonías suelen ser más frecuentes poco después de despertarse). Síntomas prodrómicos Los ataques epilépticos pueden estar precedidos por síntomas prodrómicos desde horas o días antes de la crisis. Consisten en cambios de humor, irritabilidad, alteraciones del sueño, del apetito o del comportamiento en general (incapacidad para concentrarse, nerviosismo y ansiedad crecientes). Si se afecta un determinado grupo de músculos, el paciente percibe sensaciones raras a ese nivel. Alteraciones psiquiátricas 23 Las alteraciones psiquiátricas más comunes en el paciente epiléptico son: deterioro cognitivo, trastornos de personalidad y trastornos neuróticos, sobre todo episodios reactivos (31% ansiedad y depresión). Hay que señalar que en la población epiléptica las tentativas de suicidio son hasta 5 veces superiores a las de los controles. Por otra parte, algunos autores se han cuestionado la existencia de una "personalidad del paciente epiléptico" caracterizada por ser "pegajosa", detallista, con alteraciones en la conducta sexual e "hiperreligiosidad ". Por supuesto no existe ningún argumento lógico para dicha afirmación y no hay que olvidar que el paciente epiléptico es una persona como cualquier otra que únicamente puede ver modificados sus rasgos de personalidad por las inseguridades y miedos que le puedan generar las Crisis o por el desigual trato que les pueda brindar la sociedad. Otro factor estresante asociado a la epilepsia es la imprevisibilidad de las crisis que producen sensación de pérdida de control y déficit de autoeficacia personal. Esto lleva a los pacientes a intentar predecir sus crisis a través de la ilusión de control que proporcionan sus frecuentes mecanismos obsesivos y su hiperreligiosidad. DIAGNOSTICO El diagnóstico de la epilepsia se debe basar en 2 : 1. Anamnesis: Se deben recoger los antecedentes personales (enfermedades subyacentes, fármacos, consumo de tóxicos, anoxia, etc) y familiares. También una descripción de todo aquello que el paciente recuerde antes, durante y después de la crisis y un relato detallado de los testigos directos. En un paciente epiléptico conocido deben preguntarse los posibles factores desencadenantes. 2. Exploración física general y neurológica completa. 3. Datos de laboratorio: Se debe solicitar un hemograma y una bioquímica sanguínea, que incluya glucemia, electrólitos, calcio y pruebas de función hepática y renal. La punción lumbar se debe realizar en aquellos pacientes en los que se sospeche de infección del sistema nervioso.

5 4. Electroencefalograma (EEG): Aporta 3 tipos de información; confirma una anormalidad en la actividad eléctrica, informa del tipo de convulsión y localiza el foco de inicio. Pero hay que tener en cuenta que entre el 10% y el 15% de la población general tiene un EEG anormal sin significado clínico, y alrededor del 50% de los epilépticos no muestran anomalías en un único registro aislado. 5. Técnicas de neuroimagen: La RM es la técnica de diagnóstico estructural de elección para el estudio de pacientes con epilepsia, pero las epilepsias, en numerosas ocasiones, no cursan con anormalidades morfológicas cerebrales, siendo de indicación en estas ocasiones las técnicas de diagnóstico funcional, como la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) y la Tomografía por Emisión de Fotón simple (SPECT). La información proporcionada por la PET es funcional, bioquímica y molecular, permitiendo localizar el foco epileptógeno, y monitorizar el efecto del tratamiento sobre la función cerebral local y regional. TRATAMIENTO Tratamiento farmacológico Desde el punto de vista histórico, hasta la década de los 90, únicamente se utilizaban fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, primidona y ácido valproico. Fue hacia 1993 cuando surgieron los nuevos FAE; felbamato, gabapentina, lamotrigina, topiramato, tiagabina y vigabatrina. Actualmente se encuentran en desarrollo otros anticonvusivantes que actúan sobre la transmisión del GABA como son: Ganaxolona, Retigabina y Pregabalina 6. Como puede apreciarse hay muchos antiepilépticos, lo que indica que ninguno sobresale claramente. El tratamiento preferente consiste en la monoterapia con un fármaco antiepiléptico ya que provoca menos efectos secundarios que la politerapia posiblemete con la misma eficacia 19. Los fármacos actúan a los siguientes niveles 4 : 1. Inhibidores de la excitación BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE SODIO: 1) Carbamazepina. Se considera de primera elección en epilepsias parciales y generalizadas tónico-clónicas. Sus efectos adversos más característicos son vértigos y somnolencia. Se trata de un potente inductor enzimático, por lo que puede interaccionar con un gran número de principios activos, entre ellos los anticonceptivos orales 1. 2) Fenitoína. Su eficacia es semejante a la de la carbamazepina, pero el margen terapéutico es muy estrecho pudiéndose producir intoxicación si no se ajusta correctamente la dosis 1. 3) Ácido valproico. Es efectivo en convulsiones generalizadas tónico-clónicas y en parciales pero es el tratamiento de elección en ausencias y en convulsiones mioclónicas 1. Sus efectos adversos más frecuentes son sedación, aumento de peso y tremor. Una de sus ventajas es que no produce inducción enzimática. 4) Lamotrigina. Es eficaz en crisis parciales con o sin generalización secundaria a tónico-clónicas y en crisis primarias generalizadas tónico-clónicas. Además es útil en el Síndrome de Lennox-Gastaut 29. Puede producir reacciones alérgicas cutáneas graves (rash cutáneo) aunque con muy poca frecuencia 25. Una ventaja es que parece producir menor grado de sedación y trastornos cognitivos que otras alternativas 1. 5) Topiramato. Actúa principalmente a tres niveles; modulando el funcionamiento de los canales de sodio dependientes del voltaje, aumentando la respuesta al GABA por los receptores GABA A y reduciendo la acción neuroexcitadora del ácido glutámico sobre los receptores AMPA/kainato 13. Es útil en cuadros epilépticos refractarios a tratamientos convencionales, así como en ciertas patologías epilépticas de difícil tratamiento, como el síndrome de Lennox-Gastaut 13,29. El inconveniente es la relativamente alta incidencia de efectos adversos cognitivos y psicológicos 1. 6) Felbamato. Se cree que actúa modulando canales de sodio y directamente sobre receptores de tipo NMDA 5. Está indicado como tratamiento coadyuvante en los pa-

6 cientes con síndrome de Lennox-Gastaut de cuatro o más años de edad y que sean resistentes a los otros antiepilépticos disponibles 20,29. El riesgo radica en el desarrollo de anemia aplásica y hepatotoxicidad grave. BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO La etosuximida está considerada uno de los fármacos de elección en ataques de ausencia. Sus efectos adversos más frecuentes son vómitos, náuseas, calambres abdominales y en menor grado cefalea, mareos y sedación. 2. Potenciadores de la inhibición ACCIÓN SOBRE LOS RECEPTORES DE GABA Los medicamentos de este grupo actúan fundamentalmente sobre el receptor GABA A provocando la entrada de cloro a través del canal asociado. Tienen el inconveniente general de producir sedación, por lo que no se consideran de primera elección. Barbitúricos (fenobarbital, metilfenobarbital y primidona). El fenobarbital es barato, fácil de usar y efectivo pero produce sedación en adultos e hipercinesia en niños 1. Benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam). Están indicadas para el tratamiento de cuadros convulsivos agudos y en el Status epileptico 29,12. En las situaciones de urgencia la vía más adecuada es la intravenosa consiguiéndose una rápida acción. El lorazepam y el clonazepam parecen tener una mayor afinidad por el receptor y una mayor duración de la acción 12. ESTIMULANTES DE LA LIBERACIÓN PRESINÁPTICA DEL GABA - Vigabatrina. Produce aumento de GABA por inhibición irreversible de la enzima GABAtransaminasa (responsable de su metabolismo) 6,9. Es eficaz en crisis parciales, simple o compleja, y de elección en espasmos infantiles 1,9. Puede producir somnolencia, mareos, cefaleas y con frecuencia, aumento de peso Gabapentina. Es un análogo estructural del GABA que parece ser que aumenta la síntesis de este neurotransmisor 6. Se usa como como monoterapia o terapia combinada en crisis parciales o crisis parciales secundariamente generalizadas, incluyendo los pacientes con crisis recién diagnosticadas 29. Sus efectos adversos más frecuentes son somnolencia, mareos y cefaleas Tiagabina. Inhibe la captación del GABA por las neuronas incrementando así su concentración en el espacio sináptico 6. Está indicada en Crisis parciales, con o sin generalización secundaria, asociada a otros fármacos y siempre que no puedan ser controladas con otras alternativas 8. Los efectos secundarios son los mismos que en el caso anterior. PRINCIPIO ACTIVO ESPECIALIDADES INDICACIÓN PRINCIPAL 1,2,27 Carbamazepina Tegretol Epilepsias parciales y secundariamente generalizadas con componente tónico clónico. Fenitoína Epanutin, Neosidantoína Epilepsias parciales y secundariamente generalizadas. Ácido valproico Depakine Ausencias y convulsiones mioclónicas aunque en general es útil para todos los tipos de convulsiones Lamotrigina Lamictal, Labileno Epilepsias parciales y secundariamente generalizadas. Topiramato Topamax Crisis epilépticas parciales, con o sin generalización secundaria. Felbamato Taloxa Síndrome de Lennox-Gastaut. Etusuximida Zarontin Ausencias Fenobarbital Luminal, Luminaletas, Epilepsias parciales y secundariamente generalizadas componente tónico clónico. Gardenal Primidona Mysoline Diazepam Valium Cuadros convulsivos agudos y Status epiléptico Clonacepam Rivotril Vigabatrina Sabrilex Espasmos infantiles Gabapentina Neurontin Crisis parciales con o sin generalización secundaria Tiagabina Gabitril Crisis parciales con o sin generalización secundaria

7 Suspensión del tratamiento Existe gran controversia con el tiempo que debe mantenerse un tratamiento antiepiléptico. Algunos pacientes necesitarán seguir la terapia de por vida, pero un porcentaje elevado no recae una vez suspendida la medicación. Muchos autores recomiendan retirar gradualmente la medicación una vez transcurridos 2 años sin ataques. En cualquier caso, la retirada de un antiepiléptico debe hacerse siempre lentamente y si fuese preciso una retirada súbita, hay que sustituirlo rápidamente por otro. Tratamiento Quirúrgico Cerca de un 20 a un 30% de los pacientes no responden al tratamiento farmacológico 9. La mayoría de los pacientes cuyas crisis se originan en un área focal cerebral con función anormal mejoran de forma significativa, e incluso se produce curación completa, cuando se elimina dicha zona. Las técnicas que se utilizan más frecuentemente son la resección local, la hemisferectomía funcional, la sección del cuerpo calloso, la transección subpial múltiple y la implantación de un estimulador del nervio vago 24. La estimulación eléctrica intermitente del nervio vago izquierdo con la implantación de un dispositivo similar a un marcapasos reduce el número de crisis parciales en la tercera parte de los casos. La extirpación del tejido cerebral conlleva un gran número de complicaciones. Así en los pacientes con crisis del lóbulo temporal, la secuela permanente más frecuente es la perdida de visión en un cuadrante del campo visual. Otras complicaciones pueden ser pérdida de memoria o de la capacidad de decir correctamente los nombres de las cosas y parálisis. Estilo de vida Se debe educar al paciente en cuanto a las horas de sueño (8-10 horas, con un horario regular), una buena alimentación, la práctica de ejercicio físico de forma moderada, y evitar el tabaco y el alcohol. También de deben fomentar las relaciones personales del paciente; tener amigos y pareja estable pueden contribuir a disminuir las complicaciones psiquiátricas de la epilepsia. Por otra parte, la familia, en vez de sobreprotección, debe aportar apoyo en relación con los sentimientos de inferioridad y otros trastornos emocionales e insistir en prevenir el sentimiento de invalidez. Sólo se barajará la asistencia a una institución cerrada,en pacientes con un retraso mental importante o con crisis frecuentes, violentas y no controladas con la medicación. BIBLIOGRAFIA 1. Morgan Feely. Drug treatment of epilepsy. BMJ 1999;318: Thomas R. Browne and Gregory L. Holmes. Epilepsy. N Eng J Med 2001; 344(15): Halatchev VN. Epidemiology of epilepsy; recent achievements and future. Folia Med 2000; 42(2) Kwan P, Sills GJ, Brodie MJ. The mechanism of action of commonly used antiepileptic drugs. Pharmacol Ther 2001;90(1): Emilien G, Maloteaux JM. Pharmacological management of epilepsy. Mechanism of action, pharmacokinetic drug interactions, and new drug discovery possibilities. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36(4): Czuczwar SJ, Patsalos PN. The new generation of GABA enhancers. Potential in the treatment of epilepsy. CNS Drugs 2001;15(5): Stafstrom CE, Tempel BL. Epilepsy genes:the link between molecular dysfunction and pathophysiology. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2000;6(4): Engelborghs S et al. Pathophysiology of epilepsy. Acta Neurol Belg 2000;100(4): Clinical Epilepsy. American Epilepsy Society 9/ Basic mechanisms underlying seizures and epilepsy. American Epilepsy Society 9/ Mendez M, Radtke RA. Interactions between sleep and epilepsy. J Clin Neurophysiol 2001; 18 (2): Rey E, Treluyer JM, Pons G. Pharmacokinetic optimization of benzodiazepine therapy for acute seizures. Focus on delivery routes. {PRIVATE}Clin Pharmacokinet 1999; 36(6): Herranz JL. Topiramato: antiepiléptico de amplio espectro, administrado a 224 pacientes con epilepsias rebeldes. Rev Neurol 2000;31(9): J. Tejeiro-Martínez, B. Barcenilla-Rodríguez. Epidemiología de la epilepsia. Rev Neurol Clin 2000; 1: Barkovich AJ et al. Radiologic classification of malformations of cortical development. Curr Opin Neurol 2001;14(2):145-9.

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