Fibrosis Quística. ServicioNeumotisiología Hospital Pedro de Elizalde

Transcripción

1 Fibrosis Quística ServicioNeumotisiología Hospital Pedro de Elizalde

2 Pesquisa Neonatal en FQ Cambio muy significativo en su aceptación n por las evidencias acerca de sus beneficios: - Diagnóstico precoz - Implementación n del tratamiento precoz - Estado nutricional Actualmente no existe un protocolo analítico universalmente aceptado para efectuar la pesquisa Medida de Tripsina Inmunoreactiva (IRT) IRT / IRT IRT / PAP (Proteína asociada a pancreatitis) IRT / ADN IRT / ADN / IRT

3 Pesquisa Neonatal en FQ. Estrategias Ventajas IRT / ADN Aumento de especificidad / sensibilidad 94-97% Evita carga de angustia y ansiedad a los padres IRT / PAP No tiene necesidad de infraestructuras especiales de laboratorio Evita detección de formas leves y portadores Conserva o incrementa la sensibilidad respecto al IRT / ADN Aumenta la especificidad Reduce números de test del Sudor en relación IRT / IRT

4 Pesquisa Neonatal en FQ. Estrategias Desventajas o Limitaciones IRT / ADN IRT / PAP IRT / IRT Detención de portadores Detención de formas leves dando estigmatización elevada Falsos negativos en muestras colectadas antes de las 48hs de vida Variabilidad analítica relacionada a los métodos de medida (falsos positivos - falsos negativos) Variabilidad biológica difícil de minimizar sin pérdidas de especifidad (falsos negativos) Individuos sanos o con patologías No FQ pueden tener aumentado el IRT Portador mano con una sola mutación

5 Pesquisa Neonatal en FQ. Muestra de sangre (MSPF) entre 24hs y 4º día de vida Tiempo máximo admisible para la recolección de muestra antes de los 30 días de vida del RN Estabilidad de l IRT en MSPF Temperatura ambiente estabilidad relativa se destruyen pasadas 2 semanas de la recolección RN con ILEO Meconial + el 30% de falsos negativos

6 Pesquisa Neonatal en FQ En Argentina existe Legislación n de obligatoriedad por Leyes: - Nacionales - Provinciales - Gob Ciudad de Buenos Aires Leyes 24438/94 y 26279/07 Se realiza en Argentina a partir de 1995 Alcanzan cobertura nacional del orden del 15 al 20% con una incidencia alrededor de 1:6131 Estrategia implementación n en nuestro medio: IRT/IRT IRT/IRT IRT/ADN En plan de implementación: n: IRT/PA?

7 Pesquisa Negativa < v.c < v.c Pesquisa Inicial: IRT PAP > v.c > v.c Prueba de Sudor positivo FQ v.c: valor de corte Estrategia IRT / PAP

8 Definición La Fibrosis Quística es una enfermedad genética, crónica, progresiva y multisistemica que provoca disfunción n de las glándulas de secreción n exocrina del organismo; en especial al aparato respiratorio, el páncreas, p las glándulas sudoríparas y el sistema reproductor.

9 Características de la Enfermedad Se hereda en forma Autosómica Recesiva, Gen responsable del defecto localizado en Brazo Largo del Cromosoma 7 (1985), Incidencia en Población n Caucásica 1: 3200 Nacidos Vivos, Incidencia en Argentina 1: 6600 nacidos vivos, Prevalencia de Portadores sanos 1: 40, Más s de 1600 mutaciones detectadas, sólo s 15 más m frecuentes, Probabilidad de tener un Hijo Enfermo 1: 4,

10 CROMOSOMA 7 GEN CFTR A T C A T C T T T G G T G T T ISOLEUCINA 506 ISOLEUCINA 507 FENILALANINA 508 GLICINA 509 VALINA 510 DELECION MAS FRECUENTE EN FQ

11 Características del CFTR : Glicoproteina de Membrana, Relacionada al transporte a través s de Membrana, Defecto en el transporte IónicoI nico, Canal de cloruro mediado por AMPc, Más s frecuente: Delección del 3pb en exón n 10 que genera pérdida p de fenilalanina en posición n 508 conocida como F508 (66% de detectados).

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13 Alteración n Estructural de FQP 2 Dominios Transmembrana Dominio Regulatorio Controlado por PKA dependiente del AMPc ATP + ATP - Cl Na 2 Dominios de Unión a Nucleótidos Controladores

14 Fisiopatología a del Paciente con FQP Normal FQP

15 Clase V: Menor Producción ARNm Nuclear Defectos en Pacientes FQP Defecto Conductivo por Canal: R117H Defecto en Unión: G551D y S Defectos Macro :G542X, W1282X Falla Madurativa no alcanza a glicosidada: F508, N1303K

16 Comparación n Sujeto Normal y FQP

17 Diagnóstico de Enfermedad Antecedentes Familiares Manifestaciones Clínicas Examenes Complementarios de Diagnóstico

18 Antecedentes Heredo-Familiares Maternos: Pérdida P de embarazos Anteriores o partos Prematuros con pérdida p fetal, Hermanos Enfermos o Fallecidos de causa respiratoria no clara.

19 Manifestaciones Clínicas en etapa Ileo Meconial Neonatal Meconial (10 a 15 % de pacientes, >en F F 508/ F508 22% y fenotipos severos) ( 50 % de pacientes con Ileo Meconial y en aquellos sin Ileo) Ictericia Prolongada ( 50 % de pacientes Prolapso Rectal ( 20 % de FQP < 5 años) a Sindrome de Oclusión n Intestinal Distal ( símil s ileo meconial)

20 Manifestaciones Respiratorias: Tos Persistente, Taquipnea, Crepitación n o Sibilancias persistentes, Neumonias Reiteradas, Neumotorax, Hiperinsuflacion y aumento del Diametro AP, Polipos Nasales ( 25%) Sinusitis Crónica, Hemoptisis, Bronquiectasias, Atelectasia persistente, Espectoración Aumentada, Dedos en Palillo de Tambor, (95 % de los pacientes las presentan, 50 % es el primer síntoma s de enfermedad)

21 Manifestaciones Gastrointestinales: Sindrome Malabsortivo, Insuficiencia Pancreática Suficiencia Pancreática), Afectación Hepatica: : (5%) -Enfermedad Hepática -Litiasis Vesicular -S. Colestático tico, -Hipertensión n Portal (Esplenomeg tica (85 a 90 %, 10 a 15 % tienen buena tica (Cirrosis Biliar Focal o Difusa 5%), Esplenomegália,, Varices Esofágicas, Sangrado) Sindrome de Obstrucción n Intestinal Distal ( Simil Meconial) Reflujo Gastroesofágico gico. Simil Ileo

22 Otras Manifestaciones : Retraso de Crecimiento y Malnutrición (34%), Diabetes Mellitus ( 20% en > de 10 años), a Esterilidad ( 95 %), Sindrome Ascitico-Edematoso ( 5% en < de 6 meses). Sindrome de Pérdida P de sal, (Hiponatremia y alcalosis metabólica), Deficit vitamínicos ( Vit. A, D, E y K). Alteraciones Autoinmunológicos (Artritis, Vasculitis y Amiloidosis). Deficit vitam Alteraciones Autoinmunol Fenotipo Atípico ( Enf. Pulmonar sin Ins. ) 2% Pancreática y Test del Sudor Normal o en el límitel mite) 2% de pacientes.

23 Criterios Diagnósticos: Con 1 o más m s expresiones Clínicas: Enfermedad Pulmonar Crónica, Enfermedad Sinusal Crónica, Anormalidades Gastrointestinales y nutricionales, Azoospermia Obstructiva, S. De Pérdida P de Sal, Hermano o Hermana con FQP. Con 1 o más m s de Resultados de Laboratorio: Dos Test del Sudor Positivos Presencia de dos mutaciones patológicas del Gen CFTR, Diferencia de Potencial Nasal Transepitelial Anormal.

24 Elementos Complementarios de Primer Orden: Diagnóstico: 1- Tripsina Inmunoreactiva, 2- Test del sudor, 3- Estudio molecular o Genotipo, 4- Diferencia de Potencial Eléctrico Transepitelial. Segundo Orden: 1- Test de Malabsorción (Van de Kamer, Quimotripsina en Materia Fecal, Elastasa Pancreática en M. fecal). 2- Microbiología a del Tracto Respiratorio, 3- Espermograma.

25 Tripsina Inmunorreactiva (TIR) Obligatoriedad: Ley 24438, año 1994

26 Test del sudor Valores de referencia meq.na + /l.- meq.cl/l.- Normal Hasta 60 Hasta 50 Dudoso 60 a a 60 Patológico Mayor de 70 Mayor de 60

27 Tripsina Inmunorreactiva: Falsos Positivos (Apgar Bajo, Afroamericanos) < 5% Falsos Negativos (Ileo Meconial) < 20% Sensibilidad 87 a 90 % Especificidad 100% Valor Predictivo 6.4% Asociada a F508 Sensibilidad 100% Especificidad 100% Valor Predictivo 15.2% 15.2% ( Greeg, R. Pediatrics ) 824)

28 Pesquisa Neonatal Estrategia TIR / TIR Pesquisa Inicial Si IRT > CO Si IRT < CO Normal 2º muestra Si IRT < CO FQ descartada Si IRT > CO FQ confirmada

29 Pesquisa Neonatal Estrategia TIR / ADN Pesquisa Inicial Si IRT < CO Normal Si IRT > CO Biología Molecular Panel de mutaciones FQ (-)/FQ (-) FQ (+)/? FQ (+)/FQ (+) FQ descartada Portador?, FQ Otras mutaciones? FQ confirmada Test del sudor y consejo genético

30 Pesquisa Neonatal Estrategia TIR/ADN/TIR Pesquisa Inicial Si IRT < CO 1 Normal Si IRT > CO 1 Biología Molecular F 508 F 508 (-)/ F 508 (-) F 508 (+)/? F 508 (+)/ F 508 (+) FQ descartada 2º muestra FQ confirmada FQ descartada Si IRT < CO 2 Si IRT > CO 2 Test del sudor y consejo genético

31 Test del Sudor (Gibson, L ; Cooke, RE. Pediatrics 1959, )

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33 Test del Sudor: Valores en sujetos normales y FQP

34 Test del sudor : Valores de Sodio y Cloro Sodio Cloro (Stern, RC. Lancet Cancinni,M. Scan.J.Gastroenterol )

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36 Test del sudor Valores de referencia meq.na + /l.- meq.cl/l.- Normal Hasta 60 Hasta 50 Dudoso 60 a a 60 Patológico Mayor de 70 Mayor de 60

37 Diferencia de Potencial Nasal Normal FQP

38 Potencial Nasal: Efecto del Amiloride en FQP FQP Normal

39 Evaluación n del paciente: Control en Cada Consulta: Laboratorio ( Esputo) Laboratorio Pulmonar ( Espirometría a y Saturometría) a) Diagnóstico por Imágenes (Rx) Vacunas.

40 Cada 6 meses a un año a o o en caso de exacerbación n o según n criterio médico: m Laboratorio Lab. Pulmonar Diag. por imágenes Hemograma Pletismografía a corporal Rx. De Tórax T (F y P) Glucemia basal Espirometría a del lactante TAC de Tórax T Función n hepática Test del ejercicio Función n renal Ac. Antipseudom. Coagulograma Proteinograma Ca, P, Mg y Zn

41 Manifestación n Radiólogica

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44 Equipo de Trabajo: Pediátra Neumonólogo logo- Neumonologo Adultos, Kinesiólogo, Nutricionista, Asistente Social, Gastroenterólogo, Psicólogo, Cirujano Infantil, Enfermería a Especializada, Otros colaboradores.

45 Proceso Infeccioso Pulmonar INFECCIÓN INFLAMACIÓN DESTRUCCIÓN TISULAR

46 Infección n Pulmonar

47 Objetivos del Tratamiento: - Prevención n y tratamiento de la enfermedad respiratoria. - Prevención n y tratamiento del déficit d nutricional - Prevención n y tratamiento de otras manifestaciones o complicaciones - Cuidado de la salud mental

48 Comparación n Sujeto Normal y FQP

49 Gérmenes Predominantes Haemophilus Influenzae, Staphilococcus Aureus, Pseudomona Aureaginosa, Menos Frecuentes: Burkholderia Cepacia, Aspergillus Fumigatus, (0,6 a 11%) Stenotrophomonas Mantophilia,, (4 a 7%) Micobacterias no TBC

50 Antibióticos ticos indicados en infección por S. Aureus y H. Influenzae Staphiloccus Aureus Haemophilus Influenzae

51 Tratamiento del 1er. aislamiento de Ps.. aeruginosa 1 ER AISLAMIENTO SIN CLINICA Ciprofloxacina * + ATB inhalado 30 a 40 mg/kg por 4 semanas Continuar tratamiento (EV u Oral + NBZ) 3 cultivos (+) en 6 meses es Infección Crónica Cultivos cada 2 a 3 meses por 6 meses Se repite cultivo al mes Continúan controles bacteriológicos

52 Tratamiento Antibiótico tico Sistémico:

53 Antibióticos ticos Inhalados

54 Cambios en el VEF1 por Tobramicina

55 Efectos del tratamiento sobre la supervivencia de los pacientes

56 ADNasa: Indicaciones. VEF1 < de 70% del predicho (debe optimizar el tratamiento previo a comenzar el tratamiento) Dificultad en la expectoración n de secreciones muy espesas. Sibilancias persistentes. Consolidaciónes nes segmentarias o lobares (atelectaias) persistentes. Dosis : 2,5 mg (2 ml) 1 vez por día, d

57 Soluciones Salinas Soluciones Salinas al 7% en nebulizaciones de 4 ml. 2 veces al día. d Puede causar: Broncoconstricción, n, Tos, Irritación n laringea.

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60 Inflamación Otras Medicaciones: Antinflamatorios: Ibuprofeno mg /día. Piroxican mg/día Corticoides Sistémicos, Corticoides Inhalados. Macrólidos: Claritromicina, Azitromicina (250 mg. /d. en < 40 kg. y 500 mg en> de 40 kg., 3 veces por semana) Administrados en períodos de 4 a 6 meses, demostrando un cambio en el VEF1 entre 3 y 6 %.

61 Otras Medidas de Soporte Soporte Nutricional, Nebulizadores Especiales, Kinesioterapia Respiratoria, Control respiratorio Ejercicos de expansion torácica Tecnica de espiracion forzada (HUFF) Chaleco vibrador, Flutter,

62 Tratamiento de la Insuficiencia Pancreática: Enzimas Pancreáticas NOMBRE COMERCIAL UNIDADES DE LIPASA CREÓN N CREÓN N FORTE PANCRECURA PROLIPASE 4000 ULTRASE 4500 ULTRASE MT ULTRASE MT ULTRASE MT DOSIS: 500 a 2500 U/COMIDA HASTA UN MAXIMO DE 6000 U/ COMIDA

63 Suplementos Vitamínicos 0-12 m a a. >8 a. VITAMINA A : UI/ DíaD VITAMINA D: UI/D 800UI/Día VITAMINA E: 0-66 meses 25 UI/día 6-12 meses 50 UI/día 1-44 años a UI/día 4-88 años a UI/día > 8 años a UI/día (No sobrepasar las UI/día) VITAMINA K: 0-12 meses: mg / sem. > 1 año a o 5 mg dos veces/sem. SUPLEMENTOS DE HIERRO, ZINC Y COBRE

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65 Clasificación n de Grado de Afectación: Grado de Afectación Puntaje de Shwachman Rx Torax Brasfield Oxim. Pulso Ex. Func. Respirt. Leve % CVF >80% VEF1>70% Moderado % 93% 60-79% 40-69% Severo % CVF <59% VEF1<39%

66 Sintomas Clínicos y Fenotipo

67 Variaciones del crecimiento de acuerdo al momento de detección:

68 Genotipos Detectados en Argentina:

69 Posibilidades Terapéuticas a Futuro

70 Posibilidades Terapeúticas a Futuro: Corrección n Farmacológica del procesamiento del CFTR. Terápia Génica: G Vectores Retrovirales, Vectores Adenovirales, V. de virus asoc. a Adenovirus, Liposomas Catióniocos, Vacunas Antipseudomonas, Transplante Pulmonar.

71 Muchas Gracias