Índice de Figuras Índice de Tablas. Capitulo 1. Aspectos Generales 1

Transcripción

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2 Índice General. Índice General Índice de Figuras Índice de Tablas i iv viii Capitulo 1. Aspectos Generales 1 1. Aspectos Generales Química supramolecular e ingeniería cristalina Interacciones No covalentes Los aminoácidos N carbamoilos de aminoácidos Sintesis de los N carbamoilos de aminoácidos Uso de los N carbamoilos de aminoácidos Estructura Cristalina de los N carbamoilos de aminoácidos Hidantoínas Síntesis de las hindatoinas Uso de las hidantoínas Estructura Cristalina de la hidantoínas La L alanina Objetivos Objetivo General Objetivos Específicos Referencias Bibliografías 31 Capítulo 2. Fundamentos teóricos de las técnicas de caracterización 2 Fundamentos teóricos de las técnicas de caracterización Espectroscopia Infrarroja (IR) Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) Técnicas de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) Espectroscopia de Correlación Homonuclear ( 1 H, 1 H COSY) Coherencia Cuántica Heteronuclear múltiple (HMQC) Correlación de Enlace Heteronuclear Múltiple (HMQC) Difracción de rayos X Fundamentos Cristalográficos 46 i

3 2.3.2 Estado Cristalino Redes Cristalina y Simetría Fenómeno de difracción de rayos X en cristales Ley de Bragg, Red Reciproca y Esfera de Ewald Técnicas de Difracción de Rayos X Técnica de difracción en muestras policristalinas Técnica de difracción de cristal único Proceso de Determinación y Refinamiento Estructural Determinación Estructural Referencias Bibliográficas. 70 Capítulo 3. Síntesis y Caracterización Espectroscópicas de los derivados N carbamoilo e hidantoína de la L alanina 3 Síntesis y Caracterización estructural del derivado N carbamoilo L alanina Síntesis N carbamoilo L alanina Caracterización del N carbamoilo L alanina Análisis por Espectroscopia Infrarroja Análisis por Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear Análisis por Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de 77 protones (RMN 1 H) Análisis por Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13 (RMN 13 C) Análisis por Espectroscopia de Coherencia Cuántica 80 Heteronuclear Sencilla (HSQC) Análisis por Espectroscopia de Correlación de Enlace 81 Heteronuclear Múltiple (HMBC). 3.3 Síntesis y Caracterización estructural del derivado Hidantoin-Lalanina Síntesis del Derivado Hidantoin L-alanina Caracterización del Hidantoin L-alanina Análisis por Espectroscopia Infrarroja Análisis por Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear Análisis por Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de 87 protones (RMN 1 H) Análisis por Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13 (RMN 13 C) 88 ii

4 Análisis por Espectroscopia de Correlación Homonuclear ( 1 H, 1 H 89 COSY) Análisis por Espectroscopia de Correlación de Coherencia 91 Cuántica Heteronuclear Sencilla (HSQC) Análisis por Espectroscopia de Correlación de Coherencia 92 Cuántica Heteronuclear Sencilla (HMBC) 3.4 Referencias Bibliográficas. 94 Capítulo 4. Caracterización del derivado N carbamoilo L alanina mediante difracción de rayos X. 4 Caracterización del derivado N carbamoilo L alanina mediante difracción de rayos X Caracterización por difracción de rayos X en muestras policristalinas del derivado N carbamoilo L alanina Determinación y refinamiento de la estructura cristalina del derivado N carbamoil L alanina Selección, montaje y toma de datos de monocristal del derivado N carbamoil L alanina Determinación y Refinamiento de la estructura del N 98 carbamoil L alanina Descripción de la estructura cristalina del N carbamoil L 100 alanina. 4.3 Referencias Bibliográficas. 106 Capítulo 5. Conclusiones 108 iii

5 Índice de figuras Figura Capítulo 1. Aspectos Generales Pág 1.1 El Premio Nóbel - Jean-Marie Lehn Algunos tipos de sintónes supramoleculares representativos a) Homosintones y b) Heterosintones Supramoleculares Algunos tipos de Enlaces de Hidrógeno Definición de los parámetros geométricos para el enlace de 7 Hidrógeno. 1.6 Tipos de Enlace de Hidrógeno Estructura general de los α-aminoácidos Los isomeros L y D de los aminoácidos. R se refiere a la cadena 10 lateral. Los isómeros L y D son imágenes especulares entre si. 1.9 Diagrama general de la forma zwitteriónica de los aminoácidos Mecanismo general del comportamiento de los α aminoácidos 14 como zwitteriones 1.11 Enlace de Hidrógeno bifurcado Esquema de un N carbarmoilo Esquema de reacción para la síntesis del ácido L α (3,4 17 dihidroxibenzil) α hidrazinopropiónico utilizado por Karaday et al 1.14 Mecanismo de reacción para la formación del N--carbamoilos Ruta sintética de los N carboxianhídridos propuesta por 18 Taillades et al 1.16 Esquema de reacción para la obtención de N carbamoil L 19 alanina propuesta por Terasaki et al 1.17 Estructura y Parámetros de celda del N carbamoil L prolina Unidad asimétrica del N carbamoil glicina Estructura de la hidantoína Esquema de conversión de la L alanina en su respectiva 24 hidantoína Esquema de la reacción de Biltz Esquema de síntesis de derivados N alquil de la fenintoína Principales derivados de Hidantoína utilizados en el tratamiento 26 de la epilepsia Estructura de la hidantoína Celda unidad de la Hidantoína Estructura de la Hidantoína de la L prolina Estructura Cristalina de la hidantoína de L fenilalanina. 28 iv

6 Figura Capítulo 2. Fundamentos teóricos de las técnicas de Pág caracterización Modo de Vibraciones Moleculares 2.2 Momento magnético de los núcleos atómicos distribuidos de una manera aleatoria Efecto de campo magnético externo sobre núcleos magnéticamente activos Representación del aumento en la diferencia energética entre 42 Estados de espín con el aumento de la fuerza del campo magnético. 2.5 Representación del espectro RMN bidimensional y mapa de 43 contornos. 2.6 Correlación de protones en un espectro COSY. Picos diagonales 44 y de cruce 2.7 Correlaciones a un enlace protón heteronúcleo Correlación protón heteroátomo a dos y tres enlaces (a) Conjunto de puntos que conforman la red. (b) Representación de una Celda Unidad y de los Parámetros 48 que la definen 2.10 Ejes de rotación orden 2,3, 4 y Eje de rotación inversión orden Plano de reflexión Ejes helicoidales o de tornillo Planos de deslizamiento a y b Plano de deslizamento n Centro de inversión Redes de Bravais, donde los símbolos P, C, I, F y R se refiere a los 54 distintos tipos de red 2.18 Expansión de un frente de ondas cuando un haz incide sobre 55 átomos Dispersores Esquema de la derivación de la ecuación de Bragg Definición del vector reciproco Esfera de reflexión Ejemplo de un patrón de polvo Fotografías típicas de cristales bajo el microscopio de luz 61 polarizada 2.24 Montaje del cristal en la cabeza goniométrica del difractómetro Difractómetro Rigaku AFC Difractómetro Phillips PW1050/25 63 v

7 Figura Capitulo 3. Síntesis y Caracterización Estructural del derivado N carbamoil L alanina e hidantoin L alanina Pág Síntesis y Caracterización Estructural del derivado N carbamoil L alanina. 3.1 Equipo utilizado en la síntesis de N carbamoil L alanina Esquema molecular del N carbamoil L alanina Comparación del Espectro Infrarrojo reportado de la L alanina y 74 el espectro obtenido del N carbamoil L alanina 3.4 Espectro infrarrojo (IR) experimental de N carbamoil L alanina 75 tomado en una pastilla de KBr 3.5 Diagrama molecular del N Carbamoil L alanina Espectro RMN RMN 1 H del N-carbamoil-L-alanina en solución de 77 DMSO 3.7 Espectro RMN 13 C del N-carbamoil-L-alanina Espectro HSQC del N-carbamoil-L-alanina Espectro HMBC del N-carbamoil-L-alanina 82 Síntesis y Caracterización Estructural del Derivado Hidantoin L alanina 3.10 Reacción para la formación del Hindantoin-L-alanina Equipo utilizado para la síntesis Hindantoin-L-alanina Comparación del el espectro infrarrojo del Hidantoin-L-alanina 85 con los espectros del N-carbamoil-L-alanina y de la L-alanina 3.13 Espectro obtenido Experimentalmente para el compuesto 86 Hidantoin-L-alanina 3.14 Espectro RMN 1 H hidantoin-l-alanina Espectro RMN 13 C del Hidantoin-L-alanina Espectro COSY del hidantoin L alanina Espectro HSQC del hidantoin L alanina Espectro HMBC del Hidantoin L alanina. 93 Capitulo 4. Caracterización del derivado N carbamoilo L alanina mediante difracción de rayos X. 4.1 Difractómetro Phillips PW1050/ Resultado del refinamiento de los parámetros de celda para el 96 derivado N carbamoil L alanina. 4.3 Difractómetro Rigaku AFC Estructura Molecular N carbamoil L alanina Ângulo formado por dos planos del N carbamoil L alanina. 102 vi

8 4.6 Enlaces de Hidrògeno intermoleculares en el N carbamoil L alanina 4.7 Empaquetamiento cristalino del N carbamoil L alanina visto a lo largo del eje b. 4.8 Sintones ciclicos formados en los derivados N carbamoilos reportados em la literatura vii

9 Índice de Tablas Tabla Capitulo 1. Aspectos Generales Pág 1.1 Principales propiedades físicas y químicas de los aminoácidos naturales Esquema molecular y número de estructuras cristalinas encontradas en la base de datos del CSD Parámetros de celda y diagrama de la unidad asimétrica del N carbamoil DL ácido aspártico reportadas por Zvargulis y 21 Hambley. 1.4 Parámetros de la celda del N carbamoil L asparagina 21 reportados por Yennawar y Viswamitra Capítulo 2. Fundamentos teóricos de las técnicas de caracterización 2.1 Regiones del Infrarrojo en longitudes de onda Frecuencias de absorción de algunos grupos funcionales Sistema Cristalinos 53 Capitulo 3. Síntesis y Caracterización Estructural del derivado N carbamoil L alanina e hidantoin L alanina Síntesis y Caracterización Estructural del derivado N carbamoil L alanina. 3.1 Asignación de las bandas de absorción significativas para el N Carbamoil L alanina. 3.2 Señales del espectro RMN 1 H obtenido experimentalmente para el N-carbamoil-L-alanin 3.3 Señales del espectro RMN 13 C obtenido experimentalmente para el N-carbamoil-L-alanina. 3.4 Correlaciones protón-carbono en el espectro HSQC del N carbamoil-l-alanina. 3.5 Correlaciones protón-carbono en el espectro HMBC del N- carbamoil-alanina. Síntesis y Caracterización Estructural del Derivado Hidantoin L alanina 3.6 Asignación de las bandas de absorción significativas para el Hidantoin-L-alanina. 3.7 Correlaciones protón-carbono en el espectro HSQC del hidantoin-l-alanina. 3.8 Correlaciones protón-carbono en el espectro HMBC del hidantoin-l-alanina viii

10 Tabla Capitulo 4. Caracterización del derivado N carbamoilo L alanina mediante difracción de rayos X. Pág 4.1 Parámetros de celda unidad obtenido para el N carbamoil L 95 alanina luego del indexado. 4.2 Datos cristalográficos y condiciones experimentales usadas en la caracterización estructural y estudio por difracción de rayos X del 97 monocristal del N carbamoil L alanina. 4.3 Factores de confiabilidad obtenidos del refinamiento del N 98 carbamoil L alanina 4.4 Coordenadas atómicas y parámetros isotrópicos de 99 desplazamiento de los átomos no-hidrógenos del N carbamoil L alanina 4.5 Factores anisotrópicos de desplazamiento de los átomos nohidrógeno 99 del N carbamoil L alanina 4.6 Posiciones atómicos y factores de temperatura isotrópicos de los 100 átomos no hidrógeno del N carbamoil L alanina. 4.7 Distancias de enlace en el N carbamoil L alanina Ángulos de enlace en el N carbamoil L alanina Ángulos de torsión Geometrías de los Enlaces de Hidrógeno en el cristal N carbamoilo L alanina 104 ix

11 1. Aspectos Generales 1.1. Química Supramolecular e Ingeniería de cristales. Durante muchos años, los químicos han sintetizado moléculas e investigado sus propiedades físicas y químicas. Más allá de la Química Molecular basada en el enlace covalente, se encuentra el campo de la Química Supramolecular que fue introducido por primera vez por J. M. Lenh en 1978 [1] y que se define como la química mas allá de la molécula. El trabajo pionero de Lehn en este campo le condujo a la obtención, junto con Pedersen y Cram, del Premio Nóbel en Química de Figura 1.1 El Premio Nóbel - Jean-Marie Lehn 1987 La química supramolecular es un campo de la ciencia extensivamente interdisciplinario que estudia las características físicas, químicas y biológicas de las especies química denominadas supramoléculas [2]. Estas entidades están formadas por moléculas unidas entre sí por medio de interacciones no covalentes. Para su estudio y caracterización se aplican los conceptos básicos de la química orgánica aunque en muchos de los procedimientos sintéticos de construcción molecular, la química de coordinación juega a su vez un papel importante. La química supramolecular es igualmente básica para la compresión de muchos procesos biológicos en los que el reconocimiento de substratos es una etapa crucial. Las especies supramoleculares se caracterizan, esencialmente, por la naturaleza de las fuerzas intermoleculares que mantienen unidos a sus componentes. Se pueden distinguir diferentes tipos de interacciones con diferentes grados de fuerza y direccionalidad, como son la interacciones de van der Waals, los enlaces de hidrógeno, las interacciones π π, las fuerzas electrostáticas [3,4] los efectos 1

12 hidrofóbicos y los enlaces de coordinación. En general, los enlaces son más débiles en química supramolecular que en química molecular, por lo que las especies supramoleculares son termodinámicamente menos estables, cinéticamente más lábiles y dinámicamente más flexibles que las moléculas. Algunos conceptos importantes han sido introducidos por la química supramolecular incluyendo el autoemsamblaje (self-assembl), que constituye un método potente y altamente eficaz para la creación espontánea y programada de estructuras complejas y de arquitecturas con escala nanométrica, [1,5] a partir de unidades moleculares más pequeñas. Se pueden encontrar diferentes definiciones del término autoensamblaje. Whitesides lo definió como la unión espontánea de moléculas en agregados perfectamente estructurados, estables y unidos de forma no covalente [5.b] Halmiton lo definió como la interacción no covalente de dos o más subunidades moleculares para formar un agregado, cuya estructura y propiedades se encuentran determinadas por la naturaleza y posición de sus componentes. La química supramolecular [6] se divide en dos áreas que están parcialmente solapadas [5].Una de ellas esta compuesta por las supermoléculas; las cuales están definidas por especies discretas que resultan de la asociación intermolecular de unos pocos componentes, por ejemplo un receptor y sustrato, siguiendo los principios del reconocimiento molecular. La otra está compuesta por los ensambles supramoleculares, que son entidades polimoleculares producto de la asociación espontánea de un número indefinido de componentes dentro de una fase específica, teniendo más o menos, una organización microscópica bien definida y una característica macroscópica que depende de su naturaleza, [1] tales como las películas, membranas, miscelas, vesículas, fases mesomórficas, estructura cristalina, etc. Dentro de las interacciones intermoleculares, los enlaces de hidrógeno representan la interacción direccional más confiable y es considerada la llave maestra en el reconocimiento molecular y en la llamada Ingeniería de Cristales [6] La obtención de nuevos materiales en el estado sólido ha motivado el estudio de las interacciones intermoleculares en el diseño de sólidos moleculares con propiedades químicas y físicas particulares, lo que se conoce como Ingeniería del Cristal [7,8] Este término utilizado inicialmente por G. M. J. Schmidt en su trabajo sobre reacciones en química del estado sólido, [9] continúa siendo un tema de gran actualidad. [8,9] 2

13 Ciertos bloques de construcción, denominados síntones supramoleculares, exhiben un patrón molecular determinado con interacciones características, y tiende a cristalizar en arreglos establecidos favorecidos energéticamente. Estos pueden coexistir con eficiencia en un empaquetamiento cristalino compacto. [1,10] La ingeniería de cristales consiste en la identificación y clasificación de estos denominados sintones para su utilización racional y sistemática en la construcción de nuevos materiales con propiedades estructurales especificas. Hay combinaciones espaciales de las interacciones intermoleculares que pueden ser reconocidas fácilmente como elementos ideales para la arquitectura en el estado sólido. Las sintones comunes pueden incluir dimeros y catámeros carboxílicos, [10] como los que se muestran en la figura 1.2 Figura 1.2 Algunos tipos de sintónes supramoleculares representativos. 3

14 Existen dos tipos de sintones supramoleculares, aquellos que son el resultado de la interacción entre grupo funcionales auto complementarios (Homosintones) y aquellos que están compuestos por grupos funcionales diferentes pero complementarios (Heterosintones). a) Homosintones Dímeros ácido-ácido y amida-amida b) Heterosintones Dímero amida-ácido Figura 1. 3 a) Homosintones y b) Heterosintones Supramoleculares Los ácidos carboxílicos son los grupos funcionales comúnmente usados en las estrategias metodológicas [11] de la Ingeniería de Cristales por su facilidad de formar enlaces de hidrogeno, y además, compuestos que tengan grupos funcionales donadores o aceptores de enlaces de hidrógeno. En este sentido, los cristales orgánicos son un buen ejemplo de supermoléculas, en donde cada fragmento molecular se encuentra unido a sus vecinos a través de asociaciones no covalentes. La formación de los sólidos orgánicos se lleva acabo mediante un procedimiento ya mencionado anteriormente y conocido como autoensamblaje molecular, el cual consiste en un proceso espontáneo mediante el cual varias moléculas se asocian, a través de enlaces no covalentes, para generar agregados estables. Las estructuras cristalinas de compuestos orgánicos, pueden describirse entonces, como redes donde las moléculas actúan como nodos y las interacciones son las conexiones entre ellos 1.2 Interacciones no covalentes. Iteracciones Ion-ion: Este tipo de interacciones son las que ocurren a nivel catiónanión, entre distintas moléculas cargadas, y que por tanto tenderán a formar una unión electrostática entre los extremos de cargas opuestas, lo que dependerá en gran medida de la electronegatividad de los elementos constitutivos. 4

15 Interacciones Ion-dipolo: Estas son interacciones que ocurren entre especies con carga. Las cargas similares se repelen, mientras que las opuestas se atraen. Es la fuerza que existe entre un ion y una molécula polar neutra que posee un momento dipolar permanente, las moléculas polares son dipolos que tienen un extremo positivo y un extremo negativo. Los iones positivos son atraídos al extremo negativo de un dipolo, en tanto que los iones negativos son atraídos al extremo positivo. La magnitud de la energía de la interacción depende de la carga sobre el ion (Q), el momento dipolar del dipolo (μ), y de la distancia del centro del ion al punto medio del dipolo (d). Las fuerzas ion-dipolo son importantes en las soluciones de las sustancias iónicas en líquidos. Interacciones Dipolo-dipolo: Son las fuerzas que se producen entre dos moléculas con dipolos permanentes. Estas funcionan de forma similar a las interacciones iónicas, pero son más débiles debido a que poseen solamente cargas parciales. Enlace de Hidrógeno: Este es un tipo de fuerza intermolecular, de gran importancia, cuyo concepto que fue introducido por primera vez por Latimer y Rodebush, e independientemente M. Huggins, [12] en el año de Ellos enmarcaron la definición del enlace de hidrógeno dentro de la teoría de valencia de Lewis. La exposición de Latimer y Rodesbush reza: Un par de electrones libres de una molécula de agua puede ejercer la fuerza necesaria sobre un átomo de hidrogeno ubicado en otra molécula de agua, de modo que, las dos moléculas de agua terminan juntándose. Estructuralmente, esta definición se puede representar como: H O H H O H 5

16 Este tipo de enlace aparece en un restringido número de moléculas que poseen átomos de hidrógenos unidos a átomos muy electronegativos y de reducido volumen atómico, como son, O, N y S. Es debido a esto que Linus Pauling, estudió al enlace de hidrógeno, y entre 1928 al 1949, propuso una serie de definiciones en términos de diferencias de electronegatividades de los átomos enlazados y de la teoría mecánico-cuántica del enlace de valencia. La primera de ella; enunciada en 1928, [13] donde se concluye que el enlace de hidrógeno es el enlace a un átomo de hidrógeno entre dos átomos electronegativos, tal y como se muestra en la siguiente figura: Cl H Cl ; N H O; O H N; C H O Figura 1.4 Algunos tipos de Enlaces de Hidrógeno. Posteriormente Pauling 1935 encontró, estudiando la estructura y entropía del hielo, que las distancias del enlace O----H eran cercanas a 0.95 Å y el ángulo de H--O---H a 105, y también que cada molécula de agua esta orientada de manera que sus dos átomos de hidrógeno apuntan hacia dos de los cuatro átomos de oxigeno vecinos con los cuales forman enlace con distancias de 1.76 Å. Así mismo, concluyo que la atracción entre dos átomos en la formación del enlace de hidrógeno se debe, en gran medida a interacciones del tipo electrostático. En este caso, el hidrógeno involucrado en el enlace tendrá una coordinación de (2). En 1960 Pimentel y Mc Clellan [14] provee una definición más amplia del enlace.que dice: Un enlace de hidrógeno existe entre un grupo funcional X-H y un átomo o grupo de átomos A que se encuentren en la misma molécula o en moléculas diferentes cuando: a) Se tenga la evidencia de la formación del enlace de hidrógeno y b) este nuevo enlace acopla específicamente al grupo X-H y al A involucrando al átomo de hidrógeno enlazado directamente a X. Es decir, este enlace existe sí un átomo de hidrógeno está enlazado a dos o más átomos. Esta definición, se representa estructuralmente: X H A 6

17 En donde X y A pueden ser cualquiera de los siguientes elementos O, N, C, F, Cl, S, P. [15] Según la definición de Pimentel y McClellan, la formación del enlace de hidrógeno puede entonces ser explicada en términos tanto geométricos (topológicos) como energéticos. Desde el punto de vista geométrico, el enlace de hidrógeno puede ser descrito en función de los siguientes parámetros: d, D, θ y r, como se muestra en la figura: X r H θ D d φ A Y Figura 1.5. Definición de los parámetros geométricos para el enlace de Hidrógeno. Donde d, r y θ son parámetros independientes. θ corresponde al ángulo X H A y Φ al ángulo aceptor H A--Y. De esta manera, topológicamente los enlaces de hidrógeno pueden clasificarse en: intramoleculares e intermoleculares y bifurcados. [16] Desde el punto de vista energético, los enlaces de hidrógeno poseen muy bajas energía comparables a las de los enlaces covalentes débiles (-39 Kcal/mol en F H F). [15] 7

18 Tipos de Enlace de Hidrógeno Enlace de hidrógeno intermolecular formado entre moléculas de agua. d X H A X H d 1 d 2 A 1 A 2 Enlace de hidrógeno normal con un aceptor y enlace de hidrogeno donador bifurcado Enlace de hidrógeno intramolecular formado entre los enlaces peptídico de una proteína Figura 1.6 Tipos de Enlace de Hidrógeno 8

19 1.3 Los Aminoácidos Los α aminoácidos, son monómeros que se combinan para formar las proteínas, [17] por lo, que son precursores moleculares de estas y, por tanto, se encuentran presentes en todo los organismos vivos. Las macromoléculas más importantes como son las proteínas, ácidos nucleicos, y otras biomoléculas de importancia fisiológica como los neurotransmisores y coenzimas, tienen como unidades fundamentales a los α aminoácidos ó derivados de esta. Un α aminoácido consta de un átomo de carbono central, llamado el carbono α, unido a un grupo amino, un grupo ácido carboxílico, un átomo de hidrógeno y un grupo R característico. El grupo R se denomina habitualmente cadena lateral. [18] Los distintos α aminoácidos se diferencian por sus cadenas laterales, con cuatro grupo diferentes conectados al átomo de carbono α, por tanto los α aminoácidos son quirales, [17] con excepción la glicina Figura 1.7. Estructura general de los α-aminoácidos Una característica primordial de los aminoácidos es que son óptimamente activos, es decir, pueden rotar en el plano de luz polarizada en diferentes direcciones dependiendo del estereoisómero que se presente, es por ello, que hay que distinguir los que rotan en el plano hacia la izquierda levorotatorio, Levógiros o L, y los que lo hacen hacia la derecha, dextro rotatorios, dextrogiros o D. En la naturaleza se pueden encontrar una mezcla de ambos, denominada mezcla racémica o racemato. [19]. 9

20 Figura 1.8 Los isomeros L y D de los aminoácidos. R se refiere a la cadena lateral. Los isómeros L y D son imágenes especulares entre si. Solamente los aminoácidos L son los constituyentes de las proteínas. Para casi todos los aminoácidos, el isómero L tiene configuración absoluta S (en vez de R). Los 20 aminoácidos contienen, en sus 20 cadenas laterales diferentes, una notable colección de grupos distintos. [20] Existen varias clases de cadenas laterales, que se distinguen por sus características químicas dominantes. Estas características incluyen carácter hidrófobo o hidrófilo, la naturaleza polar o no polar, y la presencia o ausencia de grupo ionízales. Tipos de Aminoácidos: 1. Aminoácidos Alifáticos: Son aminoácidos cuya cadena lateral es alifática, es decir, una cadena hidrocarbonada. Entre estas se encuentra la glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina. La prolina también tiene una cadena lateral de naturaleza alifática, pero difiere de los demás aminoácidos en que su cadena esta unida tanto en el carbono alfa como al nitrógeno del grupo amino. 2. Aminoácidos Aromáticos: Son aminoácidos cuya cadena lateral poseen un anillo aromático. La fenilalanina es una alanina que lleva unida un grupo fenilico. La tirosina es como la fenilalanina con un hidroxila en su anillo aromático, lo que lo hace menos hidrofóbico y mas reactivo. El triptofano posee un grupo indol. 10

21 3. Aminoácidos Azufrados: Hay dos aminoácidos cuyas cadena laterales poseen átomos de azufre, son la císteina, que posee un grupo sulfhidrilo, y la metionina, que posee un enlace tioéster. 4. Aminoácidos hidroxilados: Otros dos aminoácidos tienen cadenas alifáticas hidroxiladas, la serina y la treonina. El grupo hidroxilo hace de estos aminoácidos mucha más hidrofílicos y reactivos. 5. Aminoácidos básicos: Son aminoácidos con cadenas laterales muy polares. Entre los 20 α aminoácidos, encontramos tres aminoácidos básicos: lisina, arginina e histidina. 6. Aminoácidos ácidos y sus amidas: Son dos aminoácidos con cadenas laterales de naturaleza ácida y sus amidas correspondientes. El ácido aspártico y el ácido glutámico a estos aminoácidos se les denominan normalmente aspartato y glutamato para resaltar que sus cadenas laterales están cargadas negativamente a ph fisiológico. Los derivados sin carga de estos dos aminoácidos son la asparagina y la glutamina que contienen un grupo amida terminal en lugar del carboxilo libre. 11

22 Tabla 1.1. Principales propiedades físicas y químicas de los aminoácidos naturales. Propiedad del grupo R No polares (neutros) Nombre y Símbolo Formula estructural Glicina Gly H 3 N CH COO - H pk1 α-cooh pk2 α-nh3 pk3 grupo R PI No polares (neutros) Alanina Ala H 3 N CH COO - CH No polares (neutros) No polares (neutros) Valina (e) Val H 3 C CH CH 3 CH COO - NH Leucina (e) Leu No polares (neutros) Isoleucina(e) Ile No polares (neutros) Prolina Pro No polares (neutros) Fenilalanina(e) Phe H 3 C CH 2 CH CH 3 CH COO - NH No polares (neutros) H CH COO Triptófano (e) - 3 C CH CH 2 CH 3 NH Trp H 2 + N COO - 12

23 No polares (neutros) Metionina(e) Met H 3 C S H 2 C H 2 C CH COO - NH No polares (neutros) Polares neutros Polares neutros Polares neutros Polares neutros Polares neutros Ácidos Cisteína COO - Cys HS CH 2 Serina HO CH CH COO - 2 Ser NH 3 Treonina (e) HO CH CH COO - 2 Thr CH 3 Tirosina Tyr H HO CH COO - NH 3 + Asparagina O COO - - Asn H 2N C CH 2 CH NH Glutamina H 2 H 2 + H CH NH Gln 2N C C C O CH NH 3 NH 3 COO - Ác.Aspartaico Asp + NH OOC CH 2 CH 2 CH COO - Ácidos Ác.Glutámico Glu CH 2 CH 2 NH OOC CH COO - Básicos Básicos Básicos Lisina (e) Lys + + NH NH H 2C CH 2 H 2C CH 2 CH COO - Arginina(e) Arg + H 2N C NH CH 2 3 NH NH 2 + COO - H Histidina(e) + N NH 3 H 2 CH His HN COO - Continuación Tabla 1.1 (e) aminoácido esencial 13

24 Las propiedades químicas de cada uno de estos aminoácidos están determinadas, en gran medida por las propiedades de su cadena lateral. La solubilidad de aminoácidos en agua, por ejemplo, disminuye en la medida que las cadenas laterales se hacen más largas. [21] El comportamiento de los aminoácidos en solución depende principalmente de su acidez o alcalinidad. En soluciones ácidas hay más cationes que aniones, y en soluciones alcalinas ocurre lo contrario. Por lo tanto cuando el estado aniónico y catiónico en solución se equilibran, el aminoácido existe en su forma zwitteriónica. [18] Figura 1.9 Diagrama general de la forma zwitteriónica de los aminoácidos. En este punto, el aminoácido no tiene carga neta y es eléctricamente neutro. El punto en el que ocurre la electroneutralidad se le denomina punto isoeléctrico (pi). Debido a que no hay carga neta en el punto isoeléctrico, a ese ph los aminoácidos son menos solubles [18] y cristalizan con facilidad. [19] El valor del punto isoeléctrico en la mayoría de los aminoácidos se encuentran en la mitad de los valores de pk1 y pk2, según el mecanismo de reacción mostrado en la Figura 1.10 [pi=½( pk1 + pk2)]. Figura 1.10 Mecanismo general del comportamiento de los α aminoácidos como zwitteriones 14

25 Entre las propiedades físicas de los α aminoácidos tenemos que poseen puntos de fusión o descomposición relativamente elevados; generalmente por encima de los 200 C. Son muchos más solubles en el agua que en disolventes no polares. [20] La formación de enlaces de hidrógeno en los α aminoácidos está dominados por los grupos amonio y carboxilato.a esto se le atribuye el 52% mientras que el 48% restante se le atribuye a los grupos O H (24%), N H (11%) y C H(13%). [22] En consecuencia casi todos los aminoácidos forman cristales con cadenas o redes zwitteriónicas tipo cabeza cola, cabeza cabeza y cola cola, donde las moléculas están conectadas por enlaces de hidrógeno entre lo grupos amino y carboxilato, [22] produciendo diversos arreglos regulares. Además, el 80% de los enlaces de hidrógeno con los grupos ( NH3) forman enlaces bifurcados. Estos se forman cuando un grupo X H se enlaza a la vez a más de un grupo aceptor A. d 2 A 2 X r θ 2 θ 3 H θ 1 d 1 A 1 Figura Enlace de Hidrógeno bifurcado. El enlace de hidrógeno en la estructura cristalina de los aminoácidos esta representado, principalmente, por el enlace zwitteriónico NH OOC + el cual se forma para satisfacer las propiedades inherentes + de cada uno de estos grupos, [24] donde el grupo donador predominante es el NH3 y el aceptor es el COO. Por otra parte, el efecto cooperativo en los ( NH3) enlaces de hidrógeno permite la formación de estructuras extendidas, que en el caso particular de los cristales forman arreglos periódicos moleculares de carácter bi- y tridimensional. [25,26] La intensificación de las fuerzas de atracción entre las moléculas por la cooperación de muchos enlaces débiles se llama cooperatividad. [27] Finalmente, los efectos cooperativos pueden jugar un papel preponderante en la determinación de estructuras de materiales construidos a partir de unidades moleculares discretas, como en el caso de los cristales moleculares, y en las estructuras supramolecular en polipéptidos. [27] 15

26 Dado que los aminoácidos y sus derivados están involucrados en una gran cantidad de procesos biológicos, estos presentan un gran atractivo para ser utilizados como punto de partida en el diseño y producción de importantes sustancias químicas y fármacos. [28,29] También son utilizados en la síntesis de compuestos intermediarios en procesos biológicos que permiten estudiar y comprender dichos procesos, como es el caso de reacciones catalizadas por enzimas. [30,31] Dentro de la diversidad de compuestos que pueden ser sintetizadas a partir de los aminoácidos, surgen dos tipos de derivados, los N carbamoilos y las hidantoinas de α aminoácidos y las hidantoinas, los cuales despiertan nuestro interés debido a su amplio rango de aplicación. Por está razón, en este trabajo, se estudiará la determinación de la estructura cristalina y molelcular de los derivados N carbamoilo e hidantoina de la L alanina N carbamoilos de α-aminoácidos. Los N -carbamoilos de α aminoácidos, también llamados α ureidos constan de un grupo ureido ( NHCONH2), un grupo carboxilo ( COOH), y un grupo carbono α quiral, que conserva la misma configuración absoluta del aminoácido que lo genera. Adicionalmente, estos poseen un residuo R el cual depende del aminoácido en estudio. La estructura de los N carbamoilos, se muestra en la siguiente figura: Figura Esquema de un N carbarmoilo. El grupo ureido, en su forma iónica, participa en diversos procesos en los seres vivos, además de formar parte de una gran variedad de compuestos. Este componente estructural de los N carbamoilos, se puede comparar a la urea, sustancia nitrogenada que presenta una función química diamida. 16

27 Síntesis de los N carbamoilos de α aminoácidos Los N carbamoilos han sido utilizados en el desarrollo de nuevas rutas sintéticas. Un método sencillo para la preparación de N carbamoilos es el propuesto por Urech [33] en 1873, el cual consiste en hacer reaccionar el α aminoácido con cianato de potasio en solución acuosa, obteniendo el producto mediante la adición de ácido clorhídrico. La síntesis de los N carbamoilos proponen el uso de aminoácidos naturales con configuración L; generalmente en forma de clorhidratos, tal como lo reportó Karaday, [34] en 1971, con la intención de preparar el ácido L α (3,4 dihidroxibenzil) α hidrazinopropiónico. Este compuesto, que actúa como intermediario para la formación del ácido α hidrazino de interesante actividad fisiológica [35] y biológica como inhibidor de aminoácido descarboxilasa. [34] Figura Esquema de reacción para la síntesis del ácido L α (3,4 dihidroxibenzil) α hidrazinopropiónico utilizado por Karaday et al [34] Esta reacción con cianato de potasio se da por medio de una adición nucleofílica, del nitrógeno terminal del aminoácido, sobre carbono el electrofílico del cianato protonado. El producto de reacción se reordena intramolecularmente, al transcurrir el tiempo de reacción para formar el α ureido del respectivo aminoácido. El uso del ión cianato (CNO ) se debe a que es un buen nucleófilo y una base relativamente débil. La formación de N carbamoilos a partir de aminoácidos viene dada de manera general por el siguiente mecanismo de reacción: 17

28 Figura Mecanismo de reacción para la formación del N--carbamoilos. En el 2001, Taillades et al, [36] reportaron como paso previo para la obtención de N carboxinahidridos (NCA) la preparación de diversos derivados N carbamoilos (CAA) (partiendo de glicina, L valina, L alanina, L leucina, DL metionina, N trifluoroacetilllisina, ß alanina), con el fin de hacer un estudio cinético de la reactividad del cianato en solución acuosa para estos compuestos. Estos autores encontraron, que la velocidad de reacción del KOCN con estos aminoácidos es dependiente del ph, y además que las condiciones idóneas de reacción son de ciertos rangos de ph (7 10) y temperatura (40 60 C). Figura Ruta sintética de los N carboxianhídridos propuesta por Taillades et al [36] Por otra parte, Terasaki et al, [36] reportaron la formación del N carbamoil L alanina a partir de urea y ácido pirúbico en solución acuosa de ácido fórmico. 18

29 Figura Esquema de reacción para la obtención de N carbamoil L alanina propuesta por Terasaki et al [37] En estudios recientes realizados (como parte del Trabajo Especial de Grado en la Licenciatura en Química) en el departamento de Química de la Universidad de Loa Andes, Parra [38] reportó la síntesis de los N Carbamoilos de L valina, L Leucina y L fenilalanina siguiendo el procedimiento de Karaday [34]. Por su parte, Sejias [39,40] reportó la síntesis de N carbamoil L prolina e hidantoina de la L prolina utilizando parte de la ruta sintética mencionada por Karaday [34] y Taillades, [36] además determinó la estructura cristalina y molecular para ambos compuestos. De igual manera, Barrera [41] logró sintetizar N carbamoil glicina, N carbamoil L alanina empleando una modificación de la ruta sintética propuestas por Urech [33] y Karaday et al [34] y la síntesis de la hidantoin L alanina partiendo del N carbamoil L alanina utilizando una modificación de algunos procedimientos propuestos en la literatura [42,43], de la misma manera determinó la estructura cristalina y molecular del N carbamoil glicina Usos de los N carbamoilos de α --aminoácidos Los N carbamoilos han sido utilizados principalmente en la preparación de N - [44] carboxianhidros, los cuales constituyen las unidades fundamentales en la preparación de polipétidos. También son empleados como precursores en la síntesis de la hidantoinas [42] las cuales son de gran interés desde el punto de vista químico y biológico [45] Sakurai y Yanagawa en 1984 [46] estudiando un posible mecanismo de evolución molecular simulando mares primitivos, encontraron una nueva ruta para la formación de un péptido de la glicina. Este hecho abrió la posibilidad de una nueva ruta sintética para la obtención de péptidos en condiciones prebióticas. 19

30 En 1998, Taillades et al [47] realizando un estudio sobre la formación de péptidos en un ambiente similar, reportaron la formación de hidantoinas catalizadas por dioxido de carbono, los cuales son precursores de los N carbamoilos. [37] Terasaki et al, obtuvieron N carbamoill alanina, realizando estudios sobre la formación de biomoléculas en ambientes prebióticos. También, estos compuestos son de gran importancia en la industria farmacéutica, debido a su semejanza con moléculas biológicas, por ejemplo, el N carbamoil L ácido glutámico por ser una estructura análoga del N acetilglutamato, la cual se emplea en el tratamiento de la deficiencia del N acetilglutamato sinteasa (un desorden del ciclo de la urea), ya que actúa [48] como activador del carbamoil fosfato sintetasa Estructura Cristalina de los N carbamoilos de α aminoácidos. Realizando una búsqueda exhaustiva en la literatura y en la base de datos Cambridge Structural Database (CSD), [49] se encontró que solo cuatro estructuras cristalinas de N carbamoilos de α aminoácidos han sido reportadas hasta la fecha. Solo dos de ellas aparecen reportadas en la base de datos de Cambridge Structural. Ambas estructuras son monosustituidas en el carbono α (BERBOP01*, GEMZED*). Esquema Molecular N Esructuras reportadas en la CSD 2 (Códigos BERBOP01 y GEMZED) Tabla 1.2 Esquema molecular y número de estructuras cristalinas encontradas en la base de datos del CSD. 20

31 El ácido N carbamoilo DL aspártico (BERBOP01) fue reportado por Jananguata et al. [50]. Posteriormente su estructura fue determinada por Zvargulis et al. [51]. Este compuesto cristaliza en una celda triclínica con grupo Espacial P1 y los parámetros de celda que se muestra en la siguiente Tabla (1.3) Tabla 1.3 Parámetros de celda y diagrama de la unidad asimétrica del N carbamoil DL ácido aspártico reportadas por Zvargulis y Hambley. La estructura del N carbamoilo de asparagina (GEMZED) fue reportada por Yennaward et al. [52] la cual cristaliza en una celda ortorrómbica con grupo espacial P con los parámetros de celda mostrado en la tabla (Tabla 1.4). Tabla 1.4 Parámetros de la celda del N carbamoil L asparagina reportados por Yennawar y Viswamitra 21

32 Recientemente, Seijas [39,40], como parte de su trabajo especial de grado, reporta la estructura del N carbamoil L prolina, la cual cristaliza en una celda ortorrómbica con un grupo espacial P212121, y los parámetros en la celda indicados: a=6.471 (1) Å b=9.781 (2) Å c=12.524(3) Å V=792.7(3) Å Z=4 Figura 1.17 Estructura y Parámetros de celda del N carbamoil L prolina. Posteriormente, Barrera [41] reporto la estructura cristalina del N carbamoil glicina cristaliza en una celda monoclínica con dos moléculas independientes en la unidad simétrica. Figura Unidad asimétrica del N carbamoil glicina 22

33 1.5 Hidantoinas. Las hidantoinas pueden considerarse como derivados de la urea, conocidas también como imidazolidin 2,4 dionas, constituyen otro importante grupo de derivados de α- aminoácidos y están relacionados directamente con los N carbamoilos debido a que pueden sintetizarse a partir de estos. En las hidantoína, uno de los hidrógenos está sustituido por un radical ácido y el otro por un radical alcohólico de la misma cadena, considerado como glicoliureidos, es decir, la hidantoina esta formada por un anillo de cinco miembros tipo imidazol con sustituyentes carbonilos en las posiciones 2 y 4, como se observa en la figura: Figura 1.19 Estructura de la hidantoína. Según la naturaleza y la posición de los grupos funcionales sustituidos en el anillo hidantoico estos compuestos pueden emplearse como antitumorales antivirales, antihipertensivos, antiminocobacterial, fungicidas y herbicidas.aunque su uso principal ha sido como antiepiléptico o anticonvulsivo. [59] 23

34 1.5.1 Síntesis de las hidantoínas. Las hidantoína se han sintetizado desde hace mucho tiempo Ware describe, en su trabajo 1949 diversos métodos de síntesis de hidantoína, entre las cuales citamos: La conversión de los N carbamoilos de α aminoácidos ó sus esteres en los correspondientes anhidridos ciclícos, o hidantoína al calentarlos con ácido Clorhídrico al 25% (método descrito por Mouneyrat [53] en (1900). La conversión de α aminoácidos en sus respectivas hidantoína, en la que se calienta el α aminoácidos en una solución acuosa y concentrada de cianato de potasio, se añade posteriormente un exceso de ácido clorhídrico a la solución en caliente, y la hidantoína precipitará al enfriarse la solución (método Propuesto por Dakin [59] (1910). Figura 120. Esquema de conversión de la L alanina en su respectiva hidantoína. Reacciones entre α aminoácidos y urea (o derivados de ésta) para la síntesis de hidantoína reportadas por Heintz, [55] quién observó que al calentar de 120 a1 25 C urea y N etilglicina, se producía amonio y 1 etil hidantoina. Baumann y Hoppe Steyler, [36] obtienen las correspondiente hidantoína al calentar sus N carbamoilos de α aminoácidos con solución diluida de ácido sulfúrico. Pinner, [57] mediante el calentamiento de cianohidrinas con urea, obtienen hidantoína después de tratar esta solución con ácido clorhídrico diluido. Biltz, [58] estudia la reacción entre el bencilo y la urea, y recomienda este método para la preparación de 5,5 diarilhidantoinas. Mucciolli et al, [60] mejora la reacción de Biltz para permitir síntesis más rápida de la fenitoína y derivados de esta. Esta modificación se realizó a través de una activación con microondas, lo que mejoró considerablemente el rendimiento y el tiempo de reacción. Además este método permitió sintetizar derivados de la fenitoína, suplantando la urea por derivados alquilo de ésta. 24

35 Figura Esquema de la reacción de Biltz. [58]. Figura Esquema de síntesis de derivados N alquil de la fenintoína [60]. Existen otros métodos para preparar hidantoína y derivados de éstas (mono,di y tri sustituidos) en fase sólida, que no difieren de las técnicas de síntesis antes mencionadas. [61,62] Usos de las hidantoínas. Estos compuestos tienen amplían aplicaciones en la industria farmacéutica, particularmente como antiepilépticos. Entre los fármacos de uso común que contienen un anillo hidantoico en su composición están los: barbitúricos, hidantoína y oxazoladinedionas, y en menor extensión acetilureas y benzodiazepinas. [63] Putnam y Merrit [64] en 1937, experimentan con animales, diversas sustancias que poseían posibles propiedades anticonvulsivas. Resultando el 5,5 difenil 2,4 Imidazolidindiona o fenintoína ser muy eficaz como anticonvulsivo, si se suministra en bajas dosis ocasiona pocos efectos colaterales. La feniotoína, la mefenitoína y la etotoína (conocida en el mercado como Dilantín, Mesantoína y Peganone) son derivados de la hidantoína, y gracias a su actividad farmacológica, aún se utilizan en el tratamiento de la epilepsia. [63] 25

36 Figura 1.23 Principales derivados de Hidantoína utilizados en el tratamiento de la epilepsia. Las hidantoína también tienen otras aplicaciones; por ejemplo, se emplean como catalizador para la polimerización de hidrocarburos 1,3 butadienos, [65] y en la producción de resinas y plásticos a través de la interacción con el formaldehído. [66] Las hidantoína cloradas ha sido utilizada como agentes blanqueadores, antisépticos [67] y germicidas. [68] Aunque también han sido utilizados como catalizadores en la polimerización del metilmetacrilato, [69] y como estabilizadores de polímeros vinílicos clorados. [70] De igual manera se ha demostrado su actividad fente al virus del herpes HSV 1 y HSV 2. [71] Estructura cristalina de las hidantoínas. En la base de datos (CSD) [49] se encontró un gran número de estructuras que contienen el anillo hidantoico. Sólo tres de las trece estructuras reportadas de compuestos monosustituidos en la posición 5 corresponden a derivados de α aminoácidos. Estas son: La hidantoína de la glicina, de la L prolina [73] recientemente determinada por Seijas [39,40] y la hidantoína de la L fenilalanina. [74]. La estructura cristalina de la hidantoína de la glicina (PAHYON) fue reportada por Yu, Schawalbe y Watkin. [75] Este compuesto cristaliza en una celda monoclínica con un grupo espacial C2/c y los parámetros de la celda indicado: 26

37 a= (7) Å b= (11) Å c= (4) Å V= (11) Å Z=8 Figura 1.24 Estructura de la hidantoína. Todos los átomos de éste compuesto exceptuando los hidrógenos unidos al C5 se encuentra en un plano. Los enlaces de hidrógeno intermoleculares entre los oxígenos de los carbonilos de una molécula de hidantoína y los hidrógenos de los grupos NH de otra molécula vecina, se puede observar en la figura 1.25: Figura Celda unidad de la Hidantoína. 27

38 En el 2006 Seijas, [39,40] reporta la determinación de la estructura de la hidantoína de la L prolina (PRHDNA), la cual cristaliza en una celda ortorrómbica con grupo espacial P212121, con los parámetros indicados a=7.136 (1) Å b=8.009(2) Å c= (2) Å V=650.3 (2) Å Z=4 Figura 1.26 Estructura de la Hidantoína de la L prolina Recientemente, Delgado et al [75] reportaron de la hidantoína de L fenilalanina. Este compuesto cristaliza con una molécula de agua de cristalización, en el grupo espacial monoclínico P21 (Figura 1.27), y muestra un interesante arreglo supramolecular producto de las diferentes interacciones tipo enlace de hidrógeno que presenta. Figura 1.27 Estructura Cristalina de la hidantoína de L--fenilalanina 28

39 1.6. La L alanina La L alanina es un ácido 2 aminopropanoico, no esencial, alifático, cuya fórmula química es NH2 CH3CHCOOH. El grupo R es un metilo por lo que posee actividad óptica. Alguna de las propiedades químicas de la L alanina son las siguientes: Nombre: L Alanina (ácido 2-aminopropanoico); Símbolos: Ala; A Familia: Aminoácidos con sustituyentes no polares (hidrofóbicos) Fórmula molecular: C3H7O2N Masa molecular: Punto isoeléctrico: 6.11 O C H 3 CH C OH NH 2 29

40 1.7. Objetivos General Sintetizar y caracterizar estructuralmente los derivados N carbamoilo e hidantoína de la L alanina Específicos Sintetizar el derivado N carbamoilo de la L alanina. Sintetizar la hidantoína de la L alanina partiendo de su respectivo N carbamoilo. Caracterizar los compuestos N carbamoilo L alanina e hidantoin L alanina, por métodos espectroscópicos (FT IR y RMN). Caracterizar los derivados por difracción de rayos X en muestras policristalinas. Determinar la estructura cristalina de ambos derivados utilizando la técnica de difracción de rayos X de cristal único 30

41 1.8 Referencias Bibliográficas [1] J. M. Lenh, Supramolecular Chemistry Concepts and Perspectives, VCH, Weinhein, 1995, ch..9. [2] Lenh, J. M.; Atwood, J.L.; Davies, J.E.D.; Macnicol, D.D.; Vogtle, F. (Eds.). Comprehensive Supramolecular Chemistry. Vol Pergamon, Oxford, [3] Glusker, J. Intermolecular Interaccions Around Functional Groups in Crystals: Data for Modeling the Binding of Drugs to Biological Macromolecules Acta Cryst. D51, (1995). [4] Desiraju, G. R, Nangia, A., Supramolecular Structures Reason and Imagination, Acta Cryst.; A54, (1998). [5] (a) J. M. Lehn, Angew. Chem., Int. Ed. Engl, 1990, 29, (b) G. M. Whitesides, J. P. Mathias, C. T. Seto, Science, 1991, [6] G. R Desiraju y C.V Krishnamohan Sharma. Crystal Engineering and Molecular Recognition Twin Facets of Supramolecular Chemistry. Cap.2, Vol. 2, JWS, Ltd. Chichester England [7] Schmidt, G. Photodimerization in the solid state Pure Appl. Chem 27, (1989). [8] Braga, D. Orpen, A.G. Crystal Engineering: From Molecules ad Cystals To Materials, NATO ASI Series Kluwer: Dordrecht, Netherlands, [9] Desiraju. G. Crystal Engineering. The desing of organic solids. Elsevier: Amsterdam, [10] G.R. Desiraju, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34 (1995) [11] L.Leiserowitz, Acta Cryst.. B32 (1976) 775. [12] a) W.M. Latimer y N.M. Rodebush, J. Am. Chem. Soc. 42 (1920) b) M.L. Huggins, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.10 (1922) 147. [13] L.Pauling, Proc. Nat. Acad. Sci. Us. 14 (1928) 359. [14] Pimentel, G., MacClellan, A. The hydrogen Bond, Editorial W. N. Freeman & Comp, San Francisco E.U.A. (1968). 31