EMTHEXATE 25mg/mL. 1. Identificación del Medicamento. Nombre Comercial. Emthexate PF. Nombre Genérico. Metotrexate. Concentración.

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1 EMTHEATE 25mg/mL 1. Identificación del Medicamento Nombre Comercial Emthexate PF Nombre Genérico Metotrexate Concentración 25mg/mL Denominación Común Internacional Metotrexate N Registro Invima Emthexate 500mg/20mL: 2007M Emthexate 50mg/2mL: 2007M R1 Vigencia del Registro Sanitario Metotrexate 50mg/2mL: 14 de Junio de 2017 Metotrexate 500mg/20mL: 23 de Noviembre de 2017 Forma Farmacéutica Solución Inyectable Vía de Administración Intravenosa (IV), Intramuscular (IM) e Intratecal (IT) Vida Útil 24 meses Presentación Comercial Caja con un Vial de Vidrio Tipo I por 20mL (500mg/20mL) Caja con un Vial de Vidrio Tipo I por 2mL (50mg/2mL) Volumen del Vial 2mL y 20mL respectivamente Código ATC L01BA01 Código CUM Emthexate 500mg/20mL: Emthexate 50mg/2mL: Página 1 de 14

2 Código de Barras Emthexate 500mg/20mL: Emthexate 50mg/2mL: Grupo Farmacológico Agentes Antineoplásicos e Inmunomoduladores Indicaciones de Uso El Metotrexate se utiliza solo o en combinación con otros agentes anticancerosos para el tratamiento de: Leucemias Linfocíticas Agudas, Leucemia Meníngea Linfomas no Hodgkin de grado intermedio o alto en pacientes adultos Linfomas no Hodgkin en pacientes pediátricos Cáncer de cabeza y cuello recurrente o metastásico Tratamiento adyuvante del Cáncer de Mama tras la resección del tumor o mastectomía Cáncer de mama avanzado Coriocarcinoma y otros Tumores Trofoblásticos ((por ej., mola hidatídica y Corioadenoma Destruens) Tratamiento adyuvante y Neoadyuvante del Osteosarcoma Psoriasis Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica, Dermatomiositis Usos Aprobados en Colombia Coadyuvante en el tratamiento de tumores de Trofoblasto, Tumores Testiculares, Coriocarcinoma y Mola Hidatidiforme y en el tratamiento de la Leucemia Linfocitica aguda, Linfosarcoma y Soriasis. Tratamiento de Leucemia Meníngea Contraindicaciones Hipersensibilidad al medicamento, embarazo, daño hepático y/o renal, discrasias sanguíneas preexistentes (anemia, leucopenia, trombocitopenia). Fabricante Pharmachemie B.V - Holanda Titular Pharmachemie B.V - Holanda Importador Al Pharma S.A - Colombia 2. Características Farmacológicas y Farmacocinéticas Acción Farmacológica Emthexate pertenece al grupo de los antimetabolitos. Es un antagonista del ácido fólico que se adhiere a la hidrofólico-reductasa, una enzima que reduce el ácido hidrofólico a ácido tetrahidrofólico. Esta adherencia inhibe la biosíntesis de la timina y la purina. En concentraciones altas, Emthexate también evita la entrada del folato en la célula. Puede presentarse resistencia al Emthexate debido a un menor transporte del medicamento sobre las Página 2 de 14

3 membranas celulares y como resultado de una afinidad alterada de Emthexate por la enzima hidrofólico-reductasa. Emthexate en altas concentraciones (>20 μmol/l) puede penetrar en las células no sólo a través de un mecanismo activo de transporte sino también por difusión. Este concepto es el fundamento de la terapia con las altas dosis de Emthexate. Aspectos Farmacocinéticos Absorción: Emthexate usualmente se absorbe completamente después de una aplicación parenteral. Después de una inyección intramuscular, el nivel máximo de la sangre se alcanza en minutos. Distribución: Después de la administración intravenosa, el volumen inicial de distribución es de cerca de 0.18 L/kg (18% del peso del cuerpo) y en equilibrio, de cerca de L/kg (40-80% del peso del cuerpo). Emthexate penetra lentamente en los terceros compartimientos produciendo derrames pleurales y ascitis donde después de 6 horas, se ha establecido un estado regular de concentración plasmática. Emthexate compite con los folatos reducidos para llevar a cabo el transporte de las membranas celulares activas. Con concentraciones séricas mayores a 100 μg, la difusión pasiva se convierte en la ruta más importante para lograr concentraciones celulares efectivas de Emthexate. En el suero, Emthexate se adhiere 50% a las proteínas. Después de la administración oral o parenteral, Emthexate no penetra la barrera hematoencefálica en concentraciones terapéuticas. En el líquido cefalorraquídeo, se pueden alcanzar altas concentraciones después de la administración intratecal. Metabolismo: Después de la absorción, Emthexate se metaboliza en el hígado y dentro de la célula en poliglutamatos que pueden volver a convertirse en Emthexate mediante hidrólisis. Estos poliglutamatos actúan como inhibidores de dihidrofólico-reductasa y timidilato-sintetasa. Se pueden encontrar pequeñas cantidades de poliglutamatos de Emthexate en el tejido durante periodos prolongados de tiempo. La retención y la acción prolongada de estos metabolitos activos varían entre las diferentes células, tejidos y tumores. En dosificaciones normales, una pequeña cantidad de Emthexate puede metabolizarse a 7-hidroximethotrexate que es de 3-5 veces menor que la molécula original. La vida media del Emthexate es de cerca de 3-10 horas en pacientes bajo tratamientos por psoriasis y en caso de terapia antineoplásica con bajas dosis (menos de 3 mg/m2). En pacientes bajo terapias con altas dosis de Emthexate la vida media es de 8-15 horas. Eliminación: La eliminación se realiza primordialmente a través de la orina y depende de la dosis y la vía de administración. Después de una administración intravenosa, se excreta más de un 44% de la dosis administrada invariable a través de la orina. Menos del 10% de la dosis administrada se excreta por vía biliar. La excreción renal se hace mediante filtración glomerular y excreción tubular activa. La eliminación no lineal se debe a la saturación de la reabsorción renal tubular y se ha observado en pacientes con psoriasis tratados con altas dosis entre 7,5-30 mg. Una función renal reducida y la administración simultánea de drogas, que también se eliminan por secreción tubular (como los ácidos orgánicos débiles), pueden incrementar considerablemente la concentración de Emthexate en el suero. Hay una buena correlación entre la depuración de Emthexate y la depuración de la creatinina endógena. La depuración de Emthexate Página 3 de 14

4 varía bastante y generalmente se reduce cuando se aplica en altas dosis. Se ha demostrado que una depuración reducida es uno de los factores más importantes responsables de la toxicidad por Emthexate. La toxicidad del Emthexate en los tejidos normales depende de la duración de la exposición más que de la concentración máxima alcanzada. En caso de que un paciente presente una eliminación menor debido a que la función renal está comprometida, a un derrame del tercer compartimiento o a alguna otra razón, la concentración de Emthexate en el suero puede permanecer alta durante periodos prolongados. La posibilidad de toxicidad después de la administración de altas dosis o en caso de menor eliminación, se reduce debido a la administración de folinato de calcio durante la última fase de la eliminación plasmática de Emthexate. En cuanto a la solubilidad de Emthexate en los riñones: en terapias con altas dosis, la probabilidad de precipitación es mayor con ph<7. Durante la administración de altas dosis de Emthexate se recomienda la hiperhidratación y alcalinización de la orina para evitar la toxicidad renal. El seguimiento farmococinético de la concentración de Emthexate en el suero puede ser útil para detectar pacientes con alto riesgo de toxicidad por Emthexate y puede facilitar la dosificación de folinato de calcio. 3. Uso Durante el Embarazo y la Lactancia El Emthexate está contraindicado durante el periodo de embarazo y lactancia. Clasificación del Riesgo en el embarazo: Se ha observado que el Emthexate es fetotóxico, en humanos se han presentado abortos, muerte del feto y anormalidades congénitas en mujeres tratadas con Emthexate especialmente durante los tres primeros meses de embarazo. No debe haber lactancia durante la terapia con Emthexate. Se ha reportado que Metotrexate causa daño cromosómico. Su potencial carcinogénico no se ha estudiado, sin embargo se ha notificado que los compuestos con un mecanismo de acción similar son carcinogenéticos. 4. Atributos del Medicamento Es una solución inyectable, no requiere reconstitución Aprobado para administración intravenosa, intramuscular e intratecal Para la infusión intravenosa, el metotrexate puede ser diluido con Solución salina 0,9% o DAD 5%. Fácil cálculo de dosificación y ajuste de la dosis de acuerdo a la presentación Tapón con memoria para evitar cualquier fuga luego de la punción. Página 4 de 14

5 5. Reacciones Adversas Reacciones Gastrointestinales Gingivitis, faringitis, estomatitis, anorexia, náuseas, vómito, diarrea, hematemesis, melena, ulceración gastrointestinal, hemorragia y enteritis. Cuando se presenta vómito, diarrea o estomatitis, con posible deshidratación, se debe suspender el tratamiento con Emthexate hasta que haya recuperación. Se debe utilizar el Emthexate con extremo cuidado en caso de úlceras estomacales o de colitis ulcerativa. Reacciones Hematológicas El Emthexate puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia, leucopenia y/o trombocitopenia. Esta droga debe ser utilizada con bastante precaución, o evitar su uso completamente, en pacientes con deficiencias hematopoyéticas ya existentes. En el tratamiento de psoriasis, la droga debe ser suspendida inmediatamente en caso de una reducción significativa del conteo sanguíneo. En el tratamiento de neoplasia, se debe continuar con el tratamiento con Emthexate sólo si su posible uso justifica el riesgo de mielosupresión severa. La mielosupresión también puede presentarse después de administrar Emthexate intratecalmente. Los pacientes que presenten granulocitopenia y fiebre deben ser examinados inmediatamente y usualmente se requiere la aplicación parenteral de antibióticos de amplio espectro. Reacciones Hepáticas El Emthexate puede causar hepatoxicidad aguda (incremento de las transaminasas) o crónica (fibrosis y cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente letal. Usualmente ocurre después del uso continuado de Emthexate (2 años o más) y después de una dosis total de por lo menos 1,5 g. En estudios con pacientes que sufrían de psoriasis, se encontró que la hepatotoxicidad parecía estar determinada por la dosis total acumulativa. El efecto aumenta debido a alcoholismo, obesidad, diabetes y edad avanzada. Aún no se ha determinado la correlación correcta. No está disponible la información sobre la progresión y reversibilidad de las lesiones. Se debe tener suma precaución cuando haya daños hepáticos ya existentes o cuando haya reducción de la función hepática. Antes de la administración, se deben llevar a cabo regularmente pruebas de función hepática, incluyendo albúmina del suero. Los resultados de las pruebas a menudo son normales en casos de fibrosis y de cirrosis. Estas condiciones sólo pueden ser diagnosticadas por medio de una biopsia. En caso de psoriasis y de artritis reumatoide, se recomienda realizar una biopsia de hígado después de la dosis total acumulativa de 1,5g. La fibrosis intermedia o cualquier cirrosis usualmente causan la suspensión de la terapia. Aunque los cambios leves no son causa suficiente para la suspensión del tratamiento con Emthexate, se debe utilizar la droga con bastante precaución. Página 5 de 14

6 Reacciones Inmunológicas Se debe utilizar Emthexate con mucho cuidado en caso de infecciones activas. Usualmente está contraindicado en pacientes con síndromes de inmunodeficiencia. Durante el tratamiento con Emthexate la inmunización puede no ser efectiva. No se recomienda la inmunización con vacunas vivas. Se han detectado infecciones diseminadas por vacunas después de inmunizaciones contra la viruela en pacientes tratados con Emthexate. En pocos casos se ha observado hipogammaglobulinemia. Reacciones Neurológicas Se han observado dolores de cabeza, sueño, visión borrosa, afasia, hemiparesis, paresis y convulsiones después del tratamiento con Emthexate. Hay informes sobre leucoencefalopatía después de la administración intravenosa de Emthexate a pacientes que fueron tratados con irradiaciones craneoespinales. También se reportó leucoencefalopatía crónica en pacientes con osteocarcinoma que habían recibido altas dosis de Emthexate con terapia de rescate con folinato de calcio, aun cuando no habían sido irradiados en el cráneo. La suspensión del tratamiento con Emthexate no siempre resulta en una recuperación total. Se ha observado un agudo síndrome neurológico transitorio en pacientes que recibieron altas dosis de Emthexate. Las manifestaciones clínicas pueden ser una conducta anormal, fenómenos focales sensomotrices y reflejos anormales. No se conoce la causa. Después de la administración intratecal, los posibles efectos tóxicos colaterales que afectan el sistema nervioso central pueden ser clasificados de la siguiente manera: Aracnoiditis química con síntomas de dolor de cabeza, dolor de espalda, dureza del cuello y fiebre. Paresis, usualmente transitoria, con paraplejía que involucra uno o más raíces del nervio espinal Leucoencefalopatía con confusión, agitación, somnolencia, ataxia y algunas veces convulsiones severas Reacciones Pulmonares Se han reportado muertes por pneumonitis intersticial, en presencia de enfermedad pulmonar obstructiva intersticial crónica. Los síntomas pulmonares (en particular tos seca e improductiva) o una pneumonitis no específica durante el tratamiento con Emthexate, pueden indicar una lesión potencialmente peligrosa y requiere la suspensión del tratamiento y un examen exhaustivo. Aunque los síntomas pueden variar, un paciente con una enfermedad pulmonar causada por Emthexate presenta generalmente fiebre, tos, diarrea, hipoxemia, e infiltrados radiológicos pulmonares. Se debe excluir una infección ya que esta condición puede presentarse con cualquier dosificación. Rara vez se ha descrito una patología pulmonar relacionada con Emthexate después de la administración intratecal. La aplicación de Emthexate está contraindicada inmediatamente se presente la enfermedad pulmonar. Página 6 de 14

7 Reacciones Urogenitales Puede presentarse Nefropatía Severa e Insuficiencia Renal, Azotemia, Cistitis, Hematuria, Ovogénesis o Espermatogénesis anormal, Oligospermia Transitoria, trastornos menstruales, secreción vaginal, infertilidad, abortos, defectos fetales, supresión de espermatogénesis, pérdida de la libido e impotencia. Las altas dosis de Emthexate pueden causar toxicidad renal con insuficiencia renal aguda. La causa de la nefrotoxicidad es usualmente el depósito de Emthexate y de 7-hidroximethotrexate en los conductos renales. Reacciones Dermatológicas Se han presentado Eritema, Pruritis, Urticaria, Fotosensibilidad, Despigmentación, Alopecia, Equimosis, Telangiectasias, Acné y Forunculosis. Estas lesiones pueden empeorar debido a la exposición a rayos UV. Las quemaduras de sol y la dermatitis debido a la radiación pueden residir debido a la administración de Emthexate. Otras Reacciones Adversas Artralgia, Mialgia, Diabetes, Osteoporosis y muerte repentina. Incidentalmente, se han observado casos de reacciones anafilácticas. También se han reportado Pancitopenia e incrementos repentinos de un número de nódulos reumatoides en pacientes con Artritis Reumatoide. 6. Dosificación y Administración Cáncer de Cabeza y Cuello Se suministra Emthexate en una dosis de 40 mg/m 2 de la superficie corporal, semanalmente hasta que haya progresión. Esta dosis se aplica sin una terapia con Ácido Folínico. Tumores Trofoblásticos El tratamiento de tumores Trofoblásticos tiene que ser estrictamente supervisado por un comité de expertos. En pacientes con tumores Trofoblásticos Metastásicos de bajo riesgo y no Metastásicos se administra una dosis oral o intramuscular diaria de 15-30mg de Emthexate durante cinco días. Se puede repetir el curso después de un periodo de una o más semanas. Usualmente se utilizan de 3 a 5 cursos. A los pacientes con Tumores Trofoblásticos de alto riesgo se les trata con una terapia combinada que incluye 300 mg de Emthexate de superficie corporal y una terapia posterior con Ácido Folínico. Se debe evaluar la terapia con base en las concentraciones plasmáticas de HCG (Gonadotropina Coriónica Humana). Página 7 de 14

8 Leucemia CNS Se utiliza Emthexate tanto terapéutica como profilácticamente en el tratamiento de leucemia meníngea. Cuando se administra intratecalmente, se deben utilizar frasco-ampollas que no contengan preservativos. La dosis de Emthexate que se aplica intratecalmente depende de la edad del paciente: menores de 1 año, 6 mg; 1 año, 8 mg; 2 años, 10 mg; 3 años y mayores, 12 mg. En adultos, la dosis intratecal de Emthexate no debe exceder los 15 mg. Se debe evaluar la terapia con base en una citología del líquido cefalorraquídeo. Cuando se aplica intratecalmente, los niveles plasmáticos pueden llegar a causar toxicidad general. Para el tratamiento de la leucemia meníngea, se puede aplicar Emthexate intratecalmente. Las aplicaciones a intervalos menores de una semana pueden resultar en mayor toxicidad subaguda. La terapia con Emthexate continúa hasta que la citología del líquido cefalorraquídeo se normaliza. Durante esta fase, se recomienda la aplicación de una dosis adicional. Para la profilaxis de la leucemia meníngea, la dosis es la misma que para su tratamiento, excepto por los intervalos del tratamiento, por lo cual el médico debe consultar la literatura médica. Leucemia Linfoblástica Aguda Se utiliza Emthexate como parte de la terapia de mantenimiento en caso de leucemia Linfoblástica aguda en una dosis oral, intramuscular o intravenosa de mg/m 2, una vez a la semana. Osteosarcoma En el tratamiento del Osteosarcoma, se utiliza Emthexate en altas dosis (8g/m 2-12g/m 2 ) en combinación con otros agentes antineoplásicos, con una terapia posterior de rescate con ácido folínico. La administración de altas dosis de Emthexate en combinación con terapias de rescate con ácido folínico en el tratamiento de osteosarcoma debe ser realizada únicamente por un médico con experiencia en quimioterapia. Micosis Fungoide La terapia con Emthexate lleva a remisión clínica en la mitad de los casos tratados. La dosis usual es de 2,5-10 mg diarios durante varias semanas o meses. La cantidad de la dosis y la modificación del tratamiento, ya sea para disminuirlo o suspenderlo, se determinan según el efecto en el paciente y el seguimiento hematológico. También se administra Emthexate intramuscularmente en dosis de 50 mg o más, una vez a la semana, o 25 mg dos veces a la semana. Psoriasis El tratamiento de psoriasis en mujeres debe comenzar inmediatamente después de un periodo menstrual. Una semana antes de iniciar la terapia se hace una prueba parenteral con una dosis Página 8 de 14

9 de 5-10 mg para detectar reacciones individuales del paciente. En adultos, se utiliza un programa de una dosis oral, intravenosa o intramuscular semanal de mg. En la mayoría de pacientes, se ve una mejoría después de 4 semanas y se logra un resultado óptimo en la segunda o tercera. La suspensión del tratamiento con Emthexate causa síntomas de recaída entre dos a seis meses. Después de obtener resultados clínicos óptimos se debe reducir la dosis al mínimo y administrarla a intervalos más largos. Se debe recomenzar la terapia tópica convencional tan pronto como sea posible. Artritis Reumatoide La dosis inicial en adultos es de 3 dosis de 2,5-5 mg, cada 12 horas, una vez a la semana. Si es necesario, se puede incrementar esta dosis 2,5 mg progresivamente hasta un máximo de 20 mg a la semana. También es posible suministrar una dosis oral inicial semanal de 10 mg (como dosis única). Si es necesario, se puede incrementar esta dosis 2,5 mg progresivamente hasta un máximo de 25 mg una vez a la semana. En caso de que se administre el Emthexate intramuscularmente o en forma intravenosa para la artritis reumatoide, la dosis inicial en adultos es de 10 mg una vez a la semana. Si es necesario, se puede incrementar esta dosis 2,5 mg progresivamente hasta un máximo de 25 mg una vez a la semana. Entre los incrementos posteriores de cada esquema debe haber un intervalo de 6 semanas. Se puede administrar una dosis parenteral de prueba de 5-10 mg de Emthexate una semana antes de iniciar el tratamiento para detectar reacciones individuales del paciente. En la mayoría de los pacientes las mejorías clínicas se observan después de 4 a 6 semanas. Después de 6 meses se alcanza una nivelación en la respuesta, por lo cual, a veces, es necesario modificar la dosis para mantener el resultado clínico óptimo. Después de suspender la terapia puede presentarse una recaída de artritis reumatoide. Modificaciones de las dosis Cuando el conteo de leucocitos o de trombocitos descienda durante el primer día de tratamiento, se debe adaptar la dosis de Emthexate en caso de que la terapia estándar sea de 40 mg/m 2 de la superficie corporal, de acuerdo al siguiente esquema. El valor más bajo determina la reducción. % DE LA DOSIS NORMAL CANTIDAD DE LEUCOCITOS/mm 3 CANTIDAD DE TROMBOCITOS/mm 3 100,00 >3500 > , ,00 <2500 <75000 Si el número de leucocitos está entre y/o el número de trombocitos está entre , es recomendable suspender el tratamiento durante una semana. Si se observa una recuperación en el conteo sanguíneo, se puede continuar con el tratamiento. Si no se Página 9 de 14

10 observa ninguna recuperación en el conteo sanguíneo, se puede aplicar una dosis menor. No se debe suministrar Emthexate a pacientes con niveles de depuración de creatinina menores a 60 ml/min. En caso de toxicidad hepática, se debe posponer la terapia con altas dosis de Emthexate. Sobredosis Los síntomas de sobredosis incluyen uno o más efectos adversos de cierta gravedad. Con un tratamiento prolongado, los efectos tóxicos serán más pronunciados. Una sobredosis intratecal puede ser tratada con una punción lumbar inmediata, una perfusión ventriculolumbar posterior y una terapia sistémica con ácido folínico. Si es necesario, se deben tomar medidas generales de apoyo y realizar transfusiones. Se debe administrar oralmente una infusión de NaHCO 3 por lo menos 24 horas antes de la aplicación de 1g de Emthexate cada 4 a 6 horas. Esta administración debe continuar hasta 24 horas después de la última dosis de ácido folínico. Antes de la administración de Emthexate el ph de la orina debe ser mayor a 7.5, la depuración de creatinina mayor a 60mL/min y la creatinina sérica debe ser menor a 120 μmol/l. Debe haber exceso de producción de orina: 2000 ml/m 2 /24 horas. La dosis de Emthexate varía entre 200mg/m 2 y 12g/m 2. Esta dosis puede ser administrada como una infusión intravenosa en 100mL a 1L de solución salina normal respectivamente, durante un lapso de por lo menos 30 minutos a 6 horas, respectivamente. La terapia de rescate con ácido folínico se debe iniciar dentro de las primeras 24 horas después de la administración de la infusión de Emthexate para rescatar las células normales de los efectos de la toxicidad. La dosis de ácido folínico depende de la dosis de Emthexate administrada. La terapia de rescate estándar incluye la aplicación intravenosa de 15mg de ácido folínico cada 3 horas durante las primeras 24 horas. Posteriormente, 15mg de ácido folínico oral cada 6 horas durante las siguientes 24 horas. Cuando la concentración de Emthexate en el plasma sea menor a 10,7 μmol/l, se puede suspender la terapia de rescate. En caso de que se presenten altos niveles de creatinina sérica o baja depuración de creatinina, se debe incrementar la dosis de ácido folínico. Un esquema alternativo de rescate incluye la administración de ácido folínico 24 horas después de comenzar la administración de la infusión de Emthexate en una dosis igual al 5% de la dosis total aplicada (máximo 500mg de ácido folínico) en 200mL de solución salina normal en 2 horas. Posteriormente, se suministran oralmente 15mg de ácido folínico cada 6 horas durante 3 días. La administración de altas dosis de Emthexate en combinación con la terapia de rescate con ácido folínico sólo debe ser realizada por médicos con experiencia en quimioterapia. Condiciones Especiales de Preparación y Manipulación La dosis de Emthexate, la frecuencia de la dosis, la dosis total y su combinación con otras drogas citostáticas y/o ácido folínico están sujetas a variaciones según se adquiera mayor conocimiento sobre la droga. Emthexate debe ser aplicado únicamente por médicos que tengan Página 10 de 14

11 experiencia en quimioterapia y que estén continuamente informados de los avances recientes en al área indicada. El medicamento no contiene preservantes, cualquier porción no utilizada del vial debe desecharse después de su apertura. La solución puede ser diluida en solución salina 0.9% o DAD 5% en concentración de 1mg/mL hasta 10 mg/ml. Antes de la administración la solución estéril debe inspeccionarse visualmente. La solución debe ser transparente y ligeramente amarilla. Incompatibilidades El Metotrexate no debe mezclarse con ningún otro fármaco a menos que se haya comprobado satisfactoriamente su compatibilidad. Se han observado incompatibilidad con Clorpromazina, Droperidol, Idarubicina, Metoclopramida, Heparina o Ranitidina. 7. Precauciones Durante la Administración La droga citostática Emthexate sólo puede ser utilizada bajo estricta supervisión de un médico oncólogo. El tratamiento debe ser realizado en un hospital con experiencia en tratamientos de quimioterapia para cáncer. El tratamiento de psoriasis y artritis reumatoide debe realizarse bajo estricta supervisión de un médico dermatólogo y reumatólogo, respectivamente. Durante la terapia con Emthexate se recomiendan las siguientes pruebas de laboratorio: hemogramas y hematocrito, pruebas de la función renal y análisis de la orina, evaluación de las enzimas del hígado y se aconsejan rayos- de pulmón. Durante el tratamiento de psoriasis, se recomienda repetir estas pruebas con regularidad: cuadro hemático mensual, pruebas de la función renal y hepática cada 1-3 meses. Usualmente, durante el tratamiento antineoplásico, el procedimiento de control se debe llevar a cabo más frecuentemente. Se debe hacer un control más frecuente al comienzo del tratamiento, cuando haya modificación del mismo o durante periodos en los que se presente un alto riesgo de incremento de niveles de Emthexate en la sangre (por ejemplo, en caso de deshidratación). No se ha establecido la relación entre las pruebas de función hepática anormal y fibrosis o cirrosis del hígado. Se ha observado una desviación transitoria en las pruebas de la función hepática después de la administración de Emthexate y usualmente no llevan a modificaciones en la terapia. Si se presentan anormalidades permanentes en las pruebas de la función hepática se requieren exámenes adicionales. Las pruebas de la función pulmonar pueden ser útiles en caso de que se sospeche que haya una enfermedad pulmonar inducida por Emthexate particularmente cuando se conocen los valores iniciales básicos. Se debe utilizar Emthexate con extremo cuidado en pacientes que presenten infecciones, úlcera péptica, colitis ulcerativa, debilidad y en pacientes muy jóvenes o Página 11 de 14

12 ancianos. En caso de que se observe leucopemia durante el tratamiento, se pueden presentar infecciones bacterianas. Cuando se presenta la infección, es preferible suspender el tratamiento con Emthexate y se requiere una terapia antibacterial adecuada. También cuando se observa nefrotoxicidad es necesario suspender la terapia inmediatamente. En caso de que haya una severa depresión de la médula ósea, puede ser necesario hacer transfusiones de sangre o trombocitos. La enfermedad pulmonar causada por la administración de Emthexate es una condición potencialmente peligrosa que se puede presentar en cualquier momento durante la terapia con dosis de Emthexate mayores a 7,5 mg semanales. Esta condición no siempre es completamente reversible. Los síntomas pulmonares (particularmente una tos seca e improductiva) pueden requerir la suspensión del tratamiento y exámenes completos. En el tratamiento de la pneumonitis (intersticial) inducida por Emthexate después de la suspensión inmediata de la terapia, se indica un tratamiento con corticoides. En caso de que haya toxicidad pulmonar, la reiniciación del tratamiento está contraindicada. Si se presenta diarrea y estomatitis ulcerativa, es necesario suspender el tratamiento ya que existe el riesgo de enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal. Se debe tener un cuidado especial con pacientes con una función renal reducida: la dosis debe ser disminuida debido a la eliminación prolongada de plasma en la orina. Tanto los hombres como las mujeres deben tomar medidas contraceptivas durante la terapia y hasta tres meses después, mínimo, del tratamiento con Emthexate. Aunque en general se utilizan dosis bajas de Emthexate en el tratamiento de la psoriasis, en comparación con las dosis utilizadas en la terapia neoplásica, se puede presentar intoxicación y muerte. Los pacientes deben estar totalmente informados de los riesgos de la terapia con Emthexate y se les debe pedir que informen inmediatamente cualquier manifestación de toxicidad. Se recomienda llevar a cabo una biopsia del hígado en pacientes con psoriasis y artritis reumatoide después de una dosis total acumulativa de 1,5 g. Una fibrosis de grado intermedia o cualquier cirrosis requieren la suspensión de la terapia. Aunque los cambios leves no son suficiente razón para suspender la terapia con Emthexate, se debe utilizar con extremo cuidado en pacientes con fibrosis hepática. Se debe evitar el uso simultáneo de Emthexate con alcohol u otras drogas potencialmente hepatotóxicas. Ya que el Emthexate puede causar visión nublada, paresis y hemiparesis, la habilidad de conducir y de usar otras máquinas puede verse afectada. 8. Interacciones Medicamentosas Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES): Se han observado niveles crecientes de Emthexate en el suero cuando hay una administración simultánea de altas dosis de este medicamento con AINES, lo que puede causar la muerte por toxicidad hematológica y gastrointestinal severa. Los AINES, los salicilatos y otros ácidos orgánicos débiles, como Página 12 de 14

13 el Probenecid, pueden reducir la acción tubular del Emthexate causando un incremento de la toxicidad. El uso de Emthexate con este tipo de drogas debe hacerse cuidadosamente y bajo estricta supervisión. La toxicidad potencial del Emthexate se incrementa particularmente cuando se utilizan simultáneamente AINES y también diuréticos. Salicilatos, Sulfonamidas, Fenitoína, Tetraciclinas, Cloranfenicol, Doxorubicina, Bleomicina, Ciclofosfamida, Alopurinol, Vincristina, Hidrocortisona, Prednisona, Asparaginasa: Cuando se administran conjuntamente pueden desplazar la unión del Emthexate con las proteínas séricas incrementando la fracción de Emthexate libre en el plasma. Se debe tener precaución al combinar altas dosis de Emthexate con terapias potencialmente nefrotóxicas (por ejemplo, Cisplatino). Los antibióticos orales (entre ellos Tetraciclina, Cloranfenicol y los antibióticos no absorbibles de amplio espectro) pueden afectar la flora intestinal e impedir la reabsorción de Emthexate. Vacunas: No se deben aplicar vacunas con virus vivos en pacientes que estén bajo terapia con Emthexate, debido a que este reduce su efecto por antagonismo farmacodinámico. Se puede lograr protección total o parcial mediante vacunas muertas. Vitaminas: Las soluciones vitamínicas que contengan ácido fólico o sus derivados pueden reducir el efecto del Emthexate aplicado sistemáticamente. 9. Reconstitución y/o Dilución El medicamento no necesita reconstituirse. Este puede ser diluido con Cloruro de Sodio 0.9% o Dextrosa 5%. Las soluciones diluidas, son estables por 3 días almacenadas a una Temperatura entre C ó 2-8 C, si la dilución se realiza en condiciones asépticas controladas y validadas. 10. Condiciones de Almacenamiento Emthexate debe ser almacenado a temperatura menor a 25 C en su envase y empaque original, protegido de la luz. 11. Riesgos Ocupacionales La preparación de Emthexate al igual que la de cualquier droga citostática, debe hacerse en un medio con flujo de aire laminar. Si hay derrame de Emthexate se debe lavar con Página 13 de 14

14 abundante agua. Se deben utilizar guantes protectores, una máscara y gafas de seguridad cuando se preparan las inyecciones de Emthexate. Se recomienda mantener los procedimientos para manejo seguro y desecho de medicamentos de alto riesgo Evitar el contacto con ojos, piel y ropa. Usar elementos de protección personal adecuados para la manipulación de medicamentos riesgosos. Prevenir la exposición ocupacional y las emisiones al medio ambiente. Disposición Final Tipo de Disposición: INCINERACIÓN 12. Documentación Soporte DOCUMENTO SI NO OBSERVACIONES Registro Sanitario Invima Ficha Técnica Certificado BPM Hoja de Seguridad Uso en Otras Instituciones Aprobación FDA - EMEA Estudios de Evidencia Clínica 13. Clasificación Tarifaria CARACTERISTICA SI NO Medicamento POS Medicamento de Libertada Vigilada Medicamento de Control Directo Página 14 de 14