El valor de la evidencia

Transcripción

1 Tratamiento con probióticos en la patología gastrointestinal pediátrica aguda El valor de la evidencia Dra. Rosmari Vázquez Hospital General Universitario de Elche

2 Concepto de microbiota y ecosistema intestinal La microbiota intestinal forma parte del ecosistema intestinal, un sistema en el que los miembros se benefician mutuamente (relación simbiótica) Estéril al nacer Ecosistema complejo > 1 kg de peso 100 billones de bacterias 10 6 bacterias/cm 2 en el tracto gastrointestinal 10 veces > bacterias que todas nuestras células Más de 400 especies microbianas El 99% de las bacterias son anaeróbicas Estómago Escasa concentración Nº de bacterias: 10 3 /ml Predominio de gram positivos Intestino delgado Nº de bacterias: 10 4 a 10 6 /ml Predominio de gram negativos Colon Mayor concentración Nº de bacterias: /ml Predominio de anaeróbios

3 Difiere de un individuo a otro Microbiota y ecosistema intestinal Difiere en un mismo individuo a lo largo de la vida EN RELACIÓN A: ( estable ) o Composición propia o Influjo de bacterias o Edad o Área geográfica

4 Difiere de un individuo a otro Microbiota y ecosistema intestinal Difiere en un mismo individuo a lo largo de la vida EN RELACIÓN A: ( estable ) o Composición propia o Influjo de bacterias o Edad o Área geográfica Balance: inestable, sistema basado en interacciones cambiantes

5 Factores que influyen en el balance

6 Factores que influyen en el balance dieta estrés fármacos clima Ecosistema Microorganismos ambientales

7 Factores que influyen en el balance dieta estrés fármacos clima Abs.nutrient Ecosistema Microorganismos ambientales infecciones fármacos Microflora intestinal Sist.inmune Función TGI Edad genetica alergias

8 Funciones de la microbiota Ahorro de energía Producción de vitaminas y factores de crecimiento Digestión de carbohidratos no absorbidos Función metabólica Reducción de lípidos sanguíneos Modulación del crecimiento y diferenciación de las células intestinales Función protectora Estimulación del sistema inmunológico (GALT) Efecto barrera frente a gérmenes patógenos Inactivación de toxinas bacterianas Ducluzeau R, et al. Infect Immun. 1977;17(2):

9 Un siglo del concepto de probiótico 1908: Elie Metchnikoff. Premio Nobel de Medicina. Fue el primero en asociar la ingestión de leche fermentada con una mayor longevidad en la población búlgara. Explosión de publicaciones, patentes y productos en el mercado en los últimos años

10 World gastroenterology practice guideline. Probiotics and Prebiotics. May Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, Canada, Definición de probiótico

11 Definición de probiótico Microorganismos vivos Un probiótico debe ser un microorganismo vivo «Microorganismos vivos que administrados en cantidades adecuadas confieren beneficios de salud en el huésped» Cantidades adecuadas Un probióticos debe administrarse en cantidades adecuadas Beneficios para la salud Los beneficios para la salud deben haber sido demostrados en estudios clínicos World gastroenterology practice guideline. Probiotics and Prebiotics. May Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, Canada, 2002.

12 Propiedades necesarias de los probióticos Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, Canada, 2002.

13 Propiedades necesarias de los probióticos Resistentes a la acidez gástrica y a los ácidos biliares Capacidad de adhesión al moco intestinal o a las células epiteliales humanas Actividad antimicrobiana frente a las potenciales bacterias patógenas. Efecto inmunoestimulante Capacidad de reducir la adhesión de los gérmenes patógenos a la superficie epitelial Actividad digestiva FAO / WHO, 2006 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, Canada, 2002.

14 Tipos de probióticos

15 Tipos de probióticos Bacterias Probióticas Lactobacilli Streptococci Bifidobacteria Enterococci L acidophilus S thermophilus B lactis E faecium L bulgaricus B bifidum E faecalis L casei B infantis L paracasei B longum L reuterii B animalis L rhamnosus

16 Tipos de probióticos Bacterias Probióticas Levaduras Probióticas Lactobacilli Streptococci Bifidobacteria Enterococci Levaduras L acidophilus S thermophilus B lactis E faecium Saccharomyces L bulgaricus B bifidum E faecalis boulardii L casei B infantis L paracasei B longum L reuterii B animalis L rhamnosus

17 Levaduras o bacterias? Principales diferencias entre levaduras y bacterias y sus implicaciones como probióticos BACTERIA LEVADURA CONSECUENCIA Presencia en la flora intestinal humana 99% <1% Condiciones de crecimiento óptimas: ph Temperatura Diferentes lugares de acción en el tracto gastroeintestinal Destrucción por los antibióticos Transmisión de material genético (ej. Resistencia a los antibióticos) Sí No Eficacia de levadura en combinación con antibioticoterapia Sí No Posibilidad de transferencia de genes de resistencia a los antibióticos por parte de las bacterias Czerucka D. Aliment Pharmacol Ther, 2007; 26:

18 La importancia de la cepa La eficacia de los probióticos sólo puede ser atribuida a las/las cepas analizadas en cada estudio, y no se pueden generalizar a toda la especie, a otros probióticos o a otras patologías. género especie Designación de cepa Lactobacillus rhamnosus GG género especie Designación de cepa Lactobacillus casei DN La combinación de distintas cepas de probióticos puede no tener la misma eficacia que las cepas por separado. Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, Canada, World gastroenterology practice guideline. Probiotics and Prebiotics. May Boyle RJ et al. Am j Clin Nutr 2006; 83:

19 Aplicaciones terapéuticas de los probióticos

20 Aplicaciones terapéuticas de los probióticos TRATAMIENTO Diarrea infecciosa aguda Síndrome del intestino irritable Dermatitis atópica Enfermedad inflamatoria intestinal Erradicación Helicobácter Infecciones Cólicos del lactante PREVENCIÓN Infecciones Diarrea asociada a antibióticos Diarrea asociada a: nutrición enteral radiación Alergias Dermatitis atópica Enterocolitis necrotizante Neoplasias El beneficio para la salud obtenido con el uso de cada probiótico debe ponerse de manifiesto mediante estudios de laboratorio, en animales de experimentación y en ensayos clínicos.

21 Tratamiento con probióticos en la patología gastrointestinal pediátrica aguda Valor de la evidencia o Diarrea Aguda o Diarrea Asociada a Antibióticos o Diarrea por Clostridium difficile o Enterocolitis necrotizante o Cólicos del lactante

22 Diarrea aguda infecciosa Evidencia científica

23 Diarrea aguda: grado de evidencia Es una de las indicaciones en las que mayor evidencia existe de la eficacia de los probióticos. Existen meta-análisis que incluyen ensayos clínicos controlados y aleatorizados que avalan la utilidad de los probióticos. No todas las cepas probióticas presentan la misma evidencia.

24 Diarrea aguda infecciosa Meta-análisis Ensayos clínicos Probióticos Efectos Szajewska H ECCA tratamiento 3 ECCA prevención L. GG L reuteri S boulardii B lactis+s thermoph Menor riesgo de duración > 3 días (nº casos necesarios: 4 con LGG; 2 con S. boulardii) Mayor eficacia en etiología vírica Huang JS 2002 Van Niel CW ECCA tratamiento L. GG L reuteri L bulgaricus L acidophilus B bifidum,b infantis 8 ECCA Lactobacillus L. GG L reuteri L bulgaricus L acidophilus Menor duración de la diarrea Mayor beneficio en tratamiento ambulatorio Menor duración de la diarrea (16,8 h) y nº deposiciones (1,6 deposiciones menos al 2º día de tratamiento) Relación dosis respuesta positiva Allen / 1917 L. GG L.reuteri L.acidophilus S. boulardii Menor duración de la diarrea < 29.2 h Variabilidad en los probióticos empleados

25 Meta-análisis por cepas Meta-análisis Ensayos clínicos/ nº pacientes Probióticos Efectos Szajewska /619 S. boulardii Reduce la duración de la diarrea en 1.1 días Reduce el riesgo de diarrea de >7 días Szajeweska, /988 Lactobacillus GG Reduce la duración de la diarrea en 1.1 días Vandenplas, /756 S. boulardii Reducción de la duración de la diarrea 22h. Szajewska /1117 S. boulardii Reduce la duración de la diarrea en 1.1 días

26 Metaanálisis S. boulardii en la diarrea aguda Objetivo: evaluar la eficacia de S. boulardii en el tratamiento de la diarrea aguda en el niño. Se incluyen 4 ensayos clínicos aleatorizados y controlados Nº de pacientes: 619 (2 meses a 12 años) 25% Szajewska H., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 25 (3),

27 Metaanálisis S. boulardii en la diarrea aguda Objetivo: evaluar la eficacia de S. boulardii en el tratamiento de la diarrea aguda en el niño. Se incluyen 4 ensayos clínicos aleatorizados y controlados Nº de pacientes: 619 (2 meses a 12 años) 25% Saccharomyces boulardii reduce significativamente la duración de la diarrea Szajewska H., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 25 (3),

28 S. bouladrii: reduce la intensidad de la diarrea aguda Efectos de Saccharomyces boulardii en niños con diarrea aguda Número de deposiciones al día p=0.01 p=0.001 Billoo AG. World J Gastroenterol 2006;12:

29 S. bouladrii: reduce la intensidad de la diarrea aguda Efectos de Saccharomyces boulardii en niños con diarrea aguda Número de deposiciones al día p=0.01 p=0.001 Billoo AG. World J Gastroenterol 2006;12: Saccharomyces boulardii reduce la intensidad de la diarrea

30 S. bouladrii: reduce los días de hospitalización Efectos de Saccharomyces boulardii en niños hospitalizados con diarrea aguda Duración de la diarrea (días) p<0.001 Días de hospitalización p<0.001 Kurugöl Z. Acta Paediatr., 2005; 94 (1): 44-47

31 S. bouladrii: reduce los días de hospitalización Efectos de Saccharomyces boulardii en niños hospitalizados con diarrea aguda Duración de la diarrea (días) p<0.001 Días de hospitalización p<0.001 Saccharomyces boulardii reduce la duración de los días de hospitalización Kurugöl Z. Acta Paediatr., 2005; 94 (1): 44-47

32 Última evidencia publicada Diarrea aguda por rotavirus 68 pacientes pediátricos ingresados por GEA por rotavirus + Saccharomyces boulardii SRO + Lactobacillus acidophilus Lactobacillus rhamnosus Bifidobacterium longum Saccharomyces boulardii. La disminución de la duración de la diarrea sólo fue significativa para el producto con una sola especie. Grandy G, Medina M, Soria R, Terán, CG, Arava M. BMC Infect Dis Aug 25;10:253

33 Probióticos de elección en el tratamiento de la diarrea aguda infecciosa

34 Probióticos de elección en el tratamiento de la diarrea aguda infecciosa Lactobacillus rhamnosus GG duración diarrea estancia hospitalaria Saccharomyces boulardii Duración diarrea Intensidad diarrea Estancia hospitalaria Aparición diarrea por antibiótico Riesgo infección por C. difficile Guandalini S. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2000; 30 (1): Szajewska H. Aliment Pharmacol Ther, 2007; 25:

35 Máximo grado de evidencias: el valor de las guías Yale University Workshop Recomienda el uso de Lactobacillus GG y S. boulardii con nivel de evidencia A en el tratamiento de la diarrea aguda Guarino, 2008 Sólo recomienda el uso de Lactobacillus GG y S. boulardii en el tratamiento de la diarrea aguda en pediatría (IA y IIB) Folch, 2007 Recomienda el uso S. boulardii con nivel de evidencia IA en el tratamiento de la diarrea aguda Recomienda el uso de Lactobacillus GG y S. boulardii con nivel de evidencia A en el tratamiento de la diarrea aguda GPC GEA en el niño 2010 SEGNHP-SEIP AEP, Vol. 71, Supl. 1, 2009

36 Diarrea asociada a antibióticos Diarrea asociada a antibióticos Evidencia científica

37 Diarrea asociada a antibióticos Incidencia de DAA en pacientes pediátricos ambulatorios La incidencia de la diarrea asociada a antibióticos puede alcanzar el 23% en los niños tratados por amoxicilinaclavulánico El riesgo medio de presentar DAA es del 11% y asciende hasta el 18% en los pacientes < 2 años. TURCK D., et al. Revue Internationale de Pediatrie 2001; 309: Costa J., et al. Guía multidisciplinar SEGNHP-SEIP, 2010

38 Diarrea asociada a antibióticos Metaanálisis Ensayos clínicos Probióticos Efectos D Souza AL en adultos 2 en niños S. boulardii LGG L. bulgaricus Menor riesgo de aparición de diarrea (nº de casos necesarios de tratar para evitar la diarrea: 7 niños) B. longum Cremonini F 2002 Szajewska en adultos 2 en niños (881 pacientes) 11 en adultos 5 en niños S. boulardii LGG B. logum Menor riesgo de aparición de diarrea S. boulardii Reducción del riesgo de aparición de diarrea en un 60% Szajewska H en niños S. boulardii LGG B Lactis+S. thermophilus Menor riesgo de aparción de diarrea (NNT: 7) No efecto con L. acidophilus, B. infantis, L. bulgaricus McFarland en adultos 9 en niños L. rhamnosus, S. bolulardii, mezcla de probióticos Reduccióndel riesgo de aparición de diarrea en un 60% Johnston en niños LGG, L sporogenes, Bifidobacterium spp, Streptococcus ssp, S. boulardii Reducción riesgo aparición diarrea en un 50% Variabilidad en los antibióticos utilizados Evidencia sobre todo en LGG, S. boulardii, L sporogenes.

39 Diarrea asociada a antibióticos Incluye 25 ensayos clínicos controlados y aleatorizados a doble ciego. 9 de ellos realizados en niños Tres tipos de próbióticos demostraron ser eficaces en la reducción del riesgo de DAA (S. boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG y mezclas de probióticos (L. acidophilus+ bulgaricus, L.acidophilus+ B. infantis)). La reducción media del riesgo de aparición de diarrea fue del 57%. McFarland. Am J Gastroenterol.2006;101:1 11

40 Diarrea asociada a antibióticos Saccharomyces boulardii en la prevención de diarrea asociada a antibiótico (cefalosporinas o amoxicilina-clavulánico)en niños: ensayo doble ciego controlado con placebo -81% RR (95% CI): 0,2 (0,07 0,5) NNT: 8 (5-15) Szajewska H., et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:

41 Diarrea asociada a antibióticos Saccharomyces boulardii en la prevención de diarrea asociada a antibiótico (cefalosporinas o amoxicilina-clavulánico)en niños: ensayo doble ciego controlado con placebo -81% RR (95% CI): 0,2 (0,07 0,5) NNT: 8 (5-15) En terapia concomitante con antibióticos Saccaharomyces boulardii reduce la incidencia de diarrea asociada a antibióticos en un 81% Szajewska H., et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:

42 Conclusiones Probióticos en la Diarrea Asociada a Antibióticos Efecto beneficioso moderado S. boulardii LGG L. casei DN B. lactis Bb12 + S. thermophilus Prevención con LGG a dosis > UFC mientras dura el tratamiento ATB Prevención con S.boulardii a dosis de mg mientras dura el tratamiento ATB Lemberg DA. J.Pediatr Child Health 2007; 43: Johnston B. Cochrane Database Sys Rev 2007, 18(2). CD004827

43 Diarrea por Clostridium difficile Evidencia científica

44 Diarrea por Clostridium difficile o Existe un incremento de las infecciones por C. difficile en pacientes pediátricos o Los niños con enfermedades asociadas o que requieren tratamiento antibiótico presentan un mayor riesgo. o o Los niños con enfermedad por C. difficile tienen un riesgo aumentado de muerte y un aumento de la duración de la hospitalización y los costes Un 20% presentan recurrencias a pesar del tratamiento. Nvlund CM et al. Arch Pediatr Adolesc Med Jan 3. [Epub ahead of print]

45 Diarrea por Clostridium difficile. Prevención y tratamiento Revisión sistemática (Dendukuri y cols. 2005) 386 estudios evaluados Criterios de inclusión (4): 1 prevención 3 tratamiento Autor Probiótico Conclusiones Plummer 2004 (Prevención) L.Acidophilus + B.bifidum/20 días No eficaz McFarland 1994 (tratamiento) S.Boulardii / 4 s mg/día asociado a vancomicina Menor cantidad de toxina B en el grupo tratado con S. boulardii Prevención de las recaídas en un 40% Surawicz 2000 (Tratamiento) S.Boulardii / 28 d 1000 mg/día asociado a vancomicina Eficaz, especialmente en los casos recurrentes Recidivas 16% vs 50% Wullt 2003 (Tratamiento) L.plantarum / 38 d Muestra muy pequeña (n=21) Dendukuri N, Costa V, McGregor M, Brophy JM. CMAJ 2005; 173(2):

46 Meta-análisis Tratamiento y prevención de la Recurrencia de C. difficile (adultos) Mc Farland 2006 n:354 Tratamiento Reducción del riesgo en un 41% Prevención de la recurrencia Sólo Sb demuestra utilidad en la infección por C. difficile McFarland. Am J Gastroenterol.2006;101:

47 Conclusiones uso probióticos infección por C. difficile o Algunas cepas probióticas se muestran prometedoras en el tratamiento de la diarrea por C. difficile: S. boulardii LGG Mezclas de probióticos o S. boulardii es eficaz en la prevención de las recidivas de la infección por C. difficile.

48 Enterocolitis necrotizante Evidencia científica

49 Probióticos en la prevención de la enterocolitis necrotizante Patología típica de prematuros, especialmente en < 1500 g La incidencia y gravedad es inversamente proporcional a la edad y el peso gestacional La mortalidad puede alcanzar el 30% Los probióticos podrían tener un papel en la prevención de la enfermedad BOL PEDIATR 2006; 46(SUPL. 1): Deshpande G, Rao S, Patole S. Lancet 2007; 369: Deshpande G, Rao S, Patole S. Pediatrics 2010

50 Enterocolitis Necrotizante (Prevención) Autor Pacientes Probióticos Conclusiones Deshpande estudios n= probióticos distintos Prevención ECN (poco control) Reducción del riesgo 64% Alfaleh, estudios n=1425 Lactobacillus spp Bifidobacterium spp Reducción de la incidencia de ENC severa y la mortalidad S. boulardii L. acidophilus- B. infantis L. bifidus-s. thermophilus-b. infantis Deshpande 2010 (actualización) 11 estudios n= probióticos Confirmación resultados anteriores. Recomendación sistemática. Disminuye el riesgo de enterocolitis necrotizante en un 65% No incrementa el riesgo de sepsis Reducción del riesgo de muerte de manera significativa Deshpande G, Rao S, Patole S. Lancet 2007; 369: Deshpande G, Rao S, Patole S. Pediatrics 2010; 125 (5): Alfaleh k, Bassler D. Neonatology, 2010;97(2):93-9.

51 Conclusiones uso probióticos en la prevención de la enterocolitis necrotizante Algunos probióticos han mostrado eficacia en la disminución del riesgo de aparición de enterocolitis necrotizante y muerte. Se requieren más ensayos clínicos que evalúen: o Tipo de cepa o Características de la población objetivo o Dosis o Duración del tratamiento

52 Cólicos del lactante Evidencia científica

53 Cólicos del lactante Es uno de los problemas más frecuentes de los primeros 3 meses de vida Afecta entre el 15 y 25% de los neonatos Etiología desconocida Papel de la microbiota en investigación Menor número de lactobacillus en comparación a los bebés sin cólicos

54 Cólicos del lactante 90 niños aleatorizados Tiempo de llanto: 7 º día: - Probiótico (L. reuteri ): 159 min/d - Simeticona: 177 min/d 28º día: - Probiótico (L. reuteri): 51 min/d (95% respondedores ) - Simeticona: 145 min/d (7% respondedores ) Sin efectos adversos

55 Conclusiones probióticos en los cólicos del lactante Escasa evidencia que avale el uso de los probióticos en esta patología (L. reuteri) Son necesarios más estudios para recomendar su utilización en esta patología.

56 Probiotics and Prebiotics in Pediatrics Dan W. Thomas, Frank R. Greer and Committee on Nutrition; Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Pediatrics 2010;126; ; originally published online Nov 29, 2010; DOI: /peds FROM THE AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS Clinical Report Probiotics and Prebiotics in Pediatrics Guidance for the Clinician in Rendering Pediatric Care

57 Gracias por su atención