DOCUMENTO LOCAL DE PRODUCTO PFIZER VENEZUELA, S.A. Preparado por Pfizer Inc. LPD Efectivo en Fecha: 10 Julio 2014

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1 DOCUMENTO LOCAL DE PRODUCTO PFIZER VENEZUELA, S.A. Preparado por Pfizer Inc LPD Efectivo en Fecha: 10 Julio 2014 Sustituye LPD de fecha: 20 Abril 2013 AMLOPIDINA VERSION 9.0 1

2 1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL NORVASC 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Ingrediente activo: Amlodipina Besilato Las tabletas contienen besilato de amlodipina equivalente a 5 mg y 10 mg de amlodipina. 3. FORMA FARMACÉUTICA Tabletas. 4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS 4.1. Indicaciones terapéuticas Hipertensión arterial, Angor Pectoris. Hipertensión La Amlodipina está indicada para el tratamiento de primera elección de la hipertensión y puede ser usado como único agente para controlar la presión sanguínea en la mayoría de los pacientes. Los pacientes que no sean adecuadamente controlados solamente con un agente antihipertensivo (otros diferentes a amlodipina), pueden resultar beneficiados con la adición de Amlodipina, la cual ha sido utilizada en combinación con diuréticos tiazidicos, alfa bloqueadores, agentes bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos, o con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Amlodipina también está indicado para reducir el riesgo de enfermedad coronaria fatal (CHD) e infarto al miocardio no fatal (IM) y para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular. Angina Crónica Estable La Amlodipina está indicada para el tratamiento de primera elección de la isquemia miocárdica, ya sea debido a obstrucción fija (angina estable) y/o vasoespasmo/vasoconstricción (angina variante o angina de Prinzmetal) de la vasculatura coronaria. Amlodipina puede ser utilizado donde la presentación clínica sugiere un posible componente vasoespástico/vasoconstrictor, pero donde no se ha confirmado vasoespasmo/vasoconstricción. La amlodipina puede utilizarse por sí sola, como monoterapia, o en combinación con otros fármacos antianginosos en pacientes con angina que es refractaria a nitratos y/o a dosis adecuadas de beta-bloqueadores Posología y Método de Administración Tanto para la hipertensión como para la angina, la dosis inicial usual es de 2.5 mg de amlodipina una vez al día, la cual puede ser incrementada a una dosis máxima de 10 mg, dependiendo de la respuesta individual del paciente. Para los pacientes con enfermedad arterial coronaria, el rango de dosis recomendado es de 5mg a10 mg una vez al día. En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes requirieron 10 mg (ver 2

3 sección 5.1 Propiedades Farmacodinámicas Uso en Pacientes con Enfermedad Arterial Coronaria. No se requiere ajuste de dosis para amlodipina con la administración concomitante de diuréticos tiazidas, beta-bloqueadores e inhibidores de la ECA. Uso en Personas de Edad Avanzada Se recomiendan los regímenes de dosis normal, la amlodipina, utilizada a dosis similares en pacientes de edad avanzada o pacientes más jóvenes, es igualmente tolerada. Uso en Pacientes con Trastorno de la Función Hepática Ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales para su uso. Uso en Pacientes con Insuficiencia Renal Amlodipina puede ser utilizado a dosis normales en pacientes con insuficiencia renal. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de amlodipina no están correlacionados con el grado de trastorno renal. La amlodipina no es dializable Contraindicaciones La Amlodipina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a dihidropiridinas*, o cualquier ingrediente inerte. *La amlodipina es un antagonista del calcio dihidropiridina Advertencias y precauciones especiales para su uso Uso en Pacientes con Insuficiencia Cardiaca En un estudio a largo plazo, con placebo controlado (PRAISE-2) de amlodipina en pacientes con insuficiencia cardiaca de etiología no isquémica, New York Heart Association (NYHA) clase III y IV. Amlodipina estuvo asociado con crecientes reportes de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencias significativas en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca comparado con placebo (ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas). Uso en Pacientes con Trastorno de la Función Hepática Al igual que con todos los antagonistas del calcio, la vida media de amlodipina está prolongada en pacientes con trastorno de la función hepática y no se han establecido en estos pacientes recomendaciones de dosis. Por lo tanto, el fármaco debe ser administrado con precaución en estos pacientes Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción Amlodipina ha sido administrada con seguridad con diuréticos tiazida, bloqueadores alfa, beta bloqueantes, inhibidores de la ECA, nitratos de larga duración, nitroglicerina sublingual, fármacos antiinflamatorios no esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orales. Los datos in vitro de estudios con plasma humano indican que amlodipina no tiene efecto sobre la unión a proteínas de los fármacos probados (digoxina, fenitoína, warfarina o indometacina). 3

4 Simvastatina La administración de simvastatina a dosis múltiples de 10 mg amlodipina con 80 mg de simvastatina causó un aumento del 77% en la exposición a simvastatina en comparación con simvastatina sola. Se debe limitar la dosis de simvastatina en pacientes tratados con amlodipina a 20 mg diariamente. Zumo de pomelo La administración conjunta de 240 ml zumo de pomelo con una dosis oral única de 10 mg de amlodipina en 20 voluntarios sanos no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipina. El estudio no permitió evaluar los efectos del polimorfismo genético de las enzimas CYP3A4, la principal enzima responsable del metabolismo de amlodipina, por lo tanto no se recomienda la administración de amlodipina con toronja o jugo de toronja, ya que la biodisponibilidad puede verse aumentada en algunos pacientes, dando como resultado un aumento de los efectos reductores de la presión arterial. Inhibidores de CYP3A4 La coadministración de una dosis de 180 mg diarios de diltiazem con amlodipina 5 mg en adultos mayores hipertensos (69 a 87 años de edad) resultó en un aumento del 57% en la exposición sistémica de amlodipina. La administración conjunta de eritromicina en pacientes sanos (18 a 43 años de edad) no cambió significativamente la exposición sistémica de amlodipina (22% de aumento en el área bajo la curva de concentración frente al tiempo [AUC]). A pesar que la relevancia clínica de estos hallazgos es incierta, variaciones farmacocinéticas puede ser más pronunciadas en los ancianos. Los inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pueden aumentar la concentración plasmática de amlodipina a un mayor grado que diltiazem. La amlodipina debe ser utilizada con precaución cuando se administra en conjunto con inhibidores de CYP3A4. Claritromicina La claritromicina es un inhibidor de la CYP3A4. Existe un mayor riesgo de hipotensión en pacientes que reciben claritromicina con amlodipina. Se recomienda una estrecha observación de los pacientes cuando amlodipina se coadministra con claritromicina. Inductores CYP3A4 No se tienen datos disponibles con respecto al efecto de los inductores CYP3A4 sobre amlodipina. El uso concomitante de los inductores de la CYP3A4 (p. ej., rifampicina, hipericum perforatum) puede dismunir las concentraciones plasmáticas de amlodipina. La amlodipina debe ser utilizada con precaución, cuando se administra con inductores de la CYP3A3. En los siguientes estudios, no hubo cambios significativos en la farmacocinética de amlodipina o cualquier fármaco dentro del estudio, cuando se administraron en forma concomitante. Estudios Especiales: Efecto de Otros Agentes sobre Amlodipina Cimetidina La co-administración de amlodipina con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipina. Aluminio/Magnesio (Antiácido) La co-administración del antiácido de aluminio/magnesio con una dosis única de amlodipina no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipina. 4

5 Sildenafil Una sola dosis de 100 mg de sildenafil en sujetos con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipina. Cuando se utilizó amlodipina y sildenafil en combinación, cada agente de manera independiente ejerció su propio efecto reductor de la presión arterial. Estudios Especiales: Efecto de Amlodipina sobre Otros Agentes Atorvastatina La co-administración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipina con atorvastatina 80 mg no dio como resultado ningún cambio significativo en el estado estable de los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina. Digoxina La co-administración de amlodipina con digoxina no cambió los niveles séricos de digoxina o la depuración renal de digoxina en voluntarios saludables. Etanol (Alcohol) Dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipina no tuvieron efectos significativos sobre la farmacocinética de etanol. Warfarina La co-administración de amlodipina con warfarina no cambió el tiempo de protrombina en respuesta a warfarina. Ciclosporina No se han llevado a cabo estudios de interacciones medicamentosas con ciclosporina y amlodipina en voluntarios sanos y en otras poblaciones, con excepción de pacientes de trasplante renal. Varios estudios en pacientes de trasplante renal informan que la coadministración de amlodipina con ciclosporina afecta las concentraciones mínimas de ciclosporina, desde ningún cambio hasta un aumento promedio del 40%. Debe considerarse el monitoreo de los niveles de ciclosporina en pacientes de trasplante renal que reciben amlodipina. Tacrolimus Hay un riesgo de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus cuando se co-administra con amlodipino. Con el fin de evitar la toxicidad de tacrolimus, la administración de amlodipina en un paciente tratado con tacrolimus requiere un control de los niveles sanguíneos de tacrolimus y ajuste de la dosis de tacrolimus cuando sea apropiado. Interacciones de Pruebas de Laboratorio/Fármaco No se conoce Fertilidad, embarazo y lactancia No se ha establecido la seguridad de amlodipina en el embarazo y lactancia humanas. La amlodipina no demuestra toxicidad en estudios de reproducción animal más que la demora del parto y la prolongación del trabajo de parto en ratas a un nivel de dosis de 50 veces la dosis máxima recomendada en humanos. De acuerdo a ello, el uso en el embarazo sólo se recomienda cuando no hay ninguna otra alternativa más segura y cuando la enfermedad misma presenta 5

6 riesgos mayores para la madre y el feto. No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas con amlodipino (ver sección 5.3. Datos de seguridad preclínicos) Efectos sobre la habilidad para manejar y usar maquinaria La experiencia clínica con amlodipina indica que es poco probable que afecte la habilidad de un paciente para manejar o utilizar maquinaria Efectos no deseables La amlodipina es bien tolerada. En estudios clínicos controlados con placebo que comprenden pacientes con hipertensión o angina, los efectos secundarios más comúnmente observados son: Clase de Sistema-Órgano MedDRA Trastornos del Sistema Nervioso Trastornos Cardiacos Trastornos Vasculares Trastornos Gastrointestinales Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración Efectos No Deseables cefalea, mareo, somnolencia palpitaciones rubor dolor abdominal, náusea edema, fatiga En estos estudios clínicos no se ha observado un patrón de anormalidades de laboratorio clínicamente significativas relacionadas con amlodipina. Los efectos secundarios menos comúnmente observados en la experiencia comercial incluyen: Clase de Sistema-Órgano MedDRA Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático Trastornos del Metabolismo y Nutrición Trastornos Psiquiátricos Efectos No Deseables Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido artralgia, dolor de espalda, espasmo musculares, 6 leucopenia. trombocitopenia hiperglucemia insomnio, cambios de humor Trastornos del Sistema Nervioso hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatía periférica, síncope, disgeusia, temblor, trastornos extrapiramidales Trastornos Oculares Trastornos del Oído y Laberinto Trastornos Vasculares Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales Trastornos Gastrointestinales Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo Discapacidad visuales Tinnitus hipotensión, vasculitis tos, disnea, rinitis Cambio del hábito intestinal, boca seca, dispepsia (incluyendo gastritis), hiperplasia gingival, pancreatitis, vómito Alopecia, hiperhidrosis, púrpura, decoloración de la piel, urticaria

7 Conectivo Trastornos Renales y Urinarios Trastornos del Sistema Reproductivo y Mamas Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración Investigaciones mialgia Polaquiuria, trastornos de la micción, nocturia ginecomastia, disfunción erectil astenia, malestar general, dolor aumento/disminución del peso Rara vez los eventos reportados fueron, reacciones alérgica incluyendo prurito, erupción cutánea, angioedema y eritema multiforme. La hepatitis, la ictericia y la elevación de enzimas hepáticas también han sido reportadas con muy poca frecuencia (en su mayoría consistentes con colestasis). Se han reportado algunos casos lo bastante severos para requerir hospitalización en asociación con el uso de amlodipina. En muchas ocasiones, la asociación causal es incierta. Al igual que con otros bloqueantes de canales de calcio, se han reportado rara vez los siguientes eventos adversos y no pueden ser distinguidos de la historia natural de la enfermedad subyacente: infarto del miocardio, arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación atrial) y dolor de pecho Sobredosis Los datos disponibles sugieren que una fuerte sobredosis puede dar como resultado una excesiva vasodilatación periférica y posiblemente taquicardia refleja. Se ha reportado una marcada y probablemente prolongada hipotensión sistémica, hasta e inclusive shock con resultado fatal. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente después y hasta 2 horas después de la administración de 10 mg de amlodipina ha demostrado disminuir significativamente la absorción de amlodipina. El lavado gástrico puede ser valioso en algunos casos. La hipotensión clínicamente significativa debido a sobredosis de amlodipina, requiere del soporte cardiovascular activo, incluyendo monitoreo frecuente de la función cardiaca y función respiratoria, elevación de las extremidades y atención al volumen de fluido circulante y la excreción urinaria. Un vasoconstrictor puede ayudar a restaurar el tono vascular y la presión arterial, siempre que no haya contraindicación para su uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser benéfico para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Ya que la amlodipina está altamente unida a proteínas, es poco probable que la diálisis sea benéfica. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas La amlodipina es un inhibidor del influjo de iones de calcio (bloqueador lento del canal o antagonista de los iones de calcio) e inhibe el influjo transmembrana de los iones de calcio en el músculo liso cardiaco y vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipina se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. No se ha determinado completamente el mecanismo preciso 7

8 mediante el cual la amlodipina alivia la angina, pero la amlodipina reduce la carga isquémica total mediante las siguientes dos acciones: 1) La amlodipina dilata las arteriolas periféricas y por ello reduce la resistencia periférica total (postcarga) contra la cual trabaja el corazón. Ya que la frecuencia cardiaca permanece estable, esta descarga del corazón reduce el consumo de energía del miocardio y los requerimientos de oxígeno. 2) El mecanismo de acción de amlodipina también probablemente comprende la dilatación de las arterias coronarias principales y las arteriolas coronarias, tanto en la región normal como isquémica. Esta dilatación aumenta la entrega de oxígeno del miocardio en pacientes con espasmo de arterias coronarias (angina variante o de Prinzmetal) y mitiga la vasoconstricción coronaria inducida por el tabaquismo. En pacientes con hipertensión, la dosificación de una vez al día proporciona reducciones clínicamente significativas en la presión arterial, tanto en posición supina como de pie durante todo el intervalo de 24 horas. Debido al lento inicio de la acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipina. En pacientes con angina, la administración de una vez al día de amlodipina aumenta el tiempo total de ejercicio, el tiempo de inicio de la angina y el tiempo de la depresión del segmento ST 1 mm y disminuye tanto la frecuencia del ataque de angina como el consumo de tabletas de nitroglicerina. La amlodipina no ha sido asociada con ningún efecto metabólico adverso o cambios en los lípidos plasmáticos y es adecuada para ser utilizada en pacientes con asma, diabetes y gota. Uso en Pacientes con Enfermedad Arterial Coronaria Los efectos de amlodipina sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular, la progresión de la aterosclerosis coronaria y aterosclerosis carotídea fueron estudiados en la Evaluación Prospectiva Aleatoria de los Efectos Vasculares del Ensayo Norvasc (PREVENT). Este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, dio seguimiento a 825 pacientes con enfermedad arterial coronaria definida angiográficamente EAC por 3 años. La población incluyó pacientes con MI previo (45%), angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) basal (42%) o historia de angina (69%). La severidad de EAC fluctuó entre enfermedad de un vaso (45%) hasta enfermedad de 3+ vasos (21%). Los pacientes con hipertensión no controlada (la presión arterial diastólica [DBP] >95 mm Hg) fueron excluidos del estudio. Los eventos cardiovasculares mayores fueron adjudicados por un conjunto de criterios de valoración cegado. Aunque no hubo efectos demostrables sobre la tasa de progresión de las lesiones arteriales coronarias, la amlodipina detuvo la progresión del grosor de la íntima-media de las carótidas. Se observó una reducción significativa (-31%) en pacientes tratados con amlodipina en el criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, MI, accidente cerebrovascular, PTCA, bypass de arteria coronaria (CABG), hospitalización por angina inestable y empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (CHF). Una reducción significativa (-42%) en los procedimientos de revascularización (PTCA y CABG) también se observó en los pacientes tratados con amlodipina. Se observaron menos hospitalizaciones (-33%) para la angina inestable en pacientes tratados con amlodipina que en el grupo de placebo. 8

9 La eficacia de amlodipina para prevenir eventos clínicos en pacientes con EAC ha sido evaluada en un estudio independiente, multi-céntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 1997 pacientes, Comparación de amlodipina versus Enalapril para Limitar la Ocurrencias de Trombosis (CAMELOT). De estos pacientes, 663 fueron tratados con amlodipina 5 mg a10 mg y 655 pacientes fueron tratados con placebo, además del cuidado estándar con estatinas, beta bloqueantes, diuréticos y aspirina, durante 2 años. Los resultados de eficacia clave se presentan en la Tabla 1. Los resultados indican que el tratamiento con amlodipina estuvo asociado con menos hospitalizaciones por angina y procedimientos de revascularización en pacientes con EAC. Tabla 1. Incidencia de Resultados Clínicos Significativos para CAMELOT CAMELOT Resultados Clínicos N (%) Amlodipina (n = 663) Placebo (n = 655) Reducción de Riesgo (valor p) Criterio de Valoración CV Compuesto* 110 (16.6) 151 (23.1) 31% (0.003) Hospitalización por Angina 51 (7.7) 84 (12.8) 42% (0.002) Revascularización Coronaria 78 (11.8) 103 (15.7) 27% (0.033) *1) Definido en CAMELOT como muerte cardiovascular, MI no fatal, paro cardiaco resucitado, revascularización coronaria, hospitalización por angina de pecho, hospitalización debido a CHF, accidente cerebrovascular fatal o no fatal o ataque isquémico transitorio (TIA), cualquier diagnóstico de enfermedad vascular periférica (PVD) en un sujeto que no ha sido diagnosticado previamente con PVD o cualquier admisión para un procedimiento para el tratamiento con PVD. 2) El criterio de valoración cardiovascular (CV) compuesto fue el criterio de valoración de eficacia primaria en CAMELOT. Ensayo del Tratamiento para Prevenir Ataque Cardiaco (ALLHAT) Un estudio aleatorio, doble ciego, de morbilidad-mortalidad denominado Ensayo del Tratamiento Antihipertensivo y Reductor de Lípidos para Prevenir Ataque Cardiaco (ALLHAT) fue realizado para comparar nuevas terapias farmacológicas: amlodipina 2.5 mg/día a-10 mg/día (bloqueador de los canales de calcio) o lisinopril 10 mg/día a40 mg/día (inhibidor ACE) como terapias de primera línea con aquella de los diuréticos tipo tiazida, clortalidona 12.5 mg/día-25 mg/día en hipertensión de leve a moderada. Un total de 33,357 pacientes hipertensos con edad de 55 años o mayores, fueron distribuidos aleatoriamente y se les dio seguimiento por un promedio de 4.9 años. Los pacientes tenían por lo menos un factor de riesgo CHD adicional, incluyendo IM o accidente cerebrovascular por >6 meses o documentación de otro CVD aterosclerótico (general 51.5%,) diabetes tipo 2 (36.1%), lipoproteína de alta densidad-c (HDL-C) <35 mg/dl (11.6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20.9%), o fumador actual de cigarrillo (21.9%). El criterio de valoración primaria fue un compuesto de CHD fatal o IM no fatal. No hubo diferencia significativa en el criterio de valoración primaria entre terapia basada con amlodipina y terapia basada con clortalidona: RR % CI [ ] p=0.65. Además, no hubo diferencia significativa en la mortalidad por todas las causas entre la terapia con amlodipina y la terapia con clortalidona: RR % CI [ ], p=

10 Uso en Pacientes con Insuficiencia Cardiaca Los estudios hemodinámicos y los estudios clínicos controlados basados en el ejercicio en pacientes con insuficiencia cardiaca en Clase II-IV de NYHA han demostrado que amlodipina no condujo a deterioro clínico, medido por la tolerancia del ejercicio, la fracción de eyección ventricular izquierda y sintomatología clínica. Un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para evaluar pacientes con insuficiencia cardiaca Clase III-IV de NYHA, que recibieron digoxina, diuréticos e inhibidores ACE ha demostrado que amlodipina no condujo a un aumento en el riesgo de mortalidad o morbilidad y mortalidad combinadas en pacientes con insuficiencia cardiaca. En un estudio de seguimiento, a largo plazo, controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipina en pacientes con insuficiencia cardiaca clase III y IV de NYHA sin síntomas clínicos o hallazgos objetivos sugestivos de una enfermedad isquémica subyacentes, con dosis estables de inhibidores ACE, digitálicos, y diuréticos, la amlodipina no tuvo efecto sobre la mortalidad total o cardiovascular. En esta misma población, amlodipina estuvo asociada con un aumento de los reportes de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencias significativas en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca comparado con placebo Propiedades farmacocinéticas Absorción Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipina es bien absorbida con niveles sanguíneos máximos entre 6 y 12 horas postdosis. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta está entre 64% y 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 L/kg. La absorción de amlodipina no se ve afectada por el consumo de alimentos. Los estudios in vitro han demostrado que aproximadamente 97.5% de la amlodipina circulante está unida a las proteínas plasmáticas. Biotransformación/Eliminación La vida media de eliminación plasmática terminal es de aproximadamente 35 a 50 horas y es consistente con la dosificación diaria. Los niveles plasmáticos de estado estable se alcanzan después de 7 a 8 días de dosificación consecutiva. La amlodipina es metabolizada ampliamente por el hígado a metabolitos inactivos, con 10% del compuesto original y 60% de metabolitos excretados en la orina. Uso en Pacientes de Edad Avanzada El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipina es similar en las personas de edad avanzada y en los sujetos más jóvenes. La depuración de amlodipina tiende a disminuir con aumentos resultantes en AUC y vida media de eliminación en pacientes de edad avanzada. Los aumentos en AUC y en la vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) fueron los esperados para el grupo de edad estudiado. 10

11 5.3. Datos de seguridad preclínicos Carcinogénesis, Mutagénesis, Trastornos de la Fertilidad Ratas y ratones tratados con amlodipina en la dieta durante 2 años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosificación diarios de 0.5, 1.25 y 2.5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (para ratones), similar a, y para ratas dos veces* la dosis clínica máxima recomendada de 10 mg, sobre una base de mg/m 2 ) fue cercana a la dosis máxima tolerada para ratones, pero no para ratas. Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el fármaco a niveles de genes o cromosomas. No hubo efectos sobre la fertilidad de ratas tratadas con amlodipina (machos para 64 días y hembras por 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis humana máxima recomendada de 10 mg sobre una base de mg/m 2 ). *Basado en el peso del paciente de 50 kg. 6. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS 6.1 Lista de excipientes Celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, glicolato sódico de almidón, estearato de magnesio. 6.2 Incompatibilidades No relevantes 6.3 Vida útil 36 Meses 6.4 Precauciones especiales para almacenamiento Conservar por debajo de 30 C 6.5 Naturaleza y contenidos del contenedor Blíster PVC/PVDC opaco / Foil de Aluminio contentivo en estuche de cartón 6.6 Precauciones especiales para la eliminación y otros manejos Mantener en lugar freso y seco 11