PEMETREXED 300 mg. 300 mg

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1 RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Nombre l producto: Forma farmacéutica: Fortaleza: Presentación: PEMETREXED 300 mg Polvo liofilizado para infusión IV 300 mg Estuche por 1 ó 10 bulbos vidrio incoloro. Titular l Registro Sanitario, país: ALFARMA S.A., PANAMÁ, REPÚBLICA DE PANAMÁ. Fabricante, país: KOREA UNITED PHARM, INC., SEJONG-SI, REPÚBLICA DE COREA. Número Registro Sanitario: M L04 Fecha Inscripción: 16 agosto 2016 Composición: Cada bulbo contiene: pemetrexed disódico 2,5 hidratado (eq. a 300,0 mg pemetrexed) 362,52 mg d-manitol agua para inyección Plazo valiz: Condiciones almacenamiento: 36 meses Almacenar por bajo 30 C. Indicaciones terapéuticas: Pemetrexed conjuntamente con cisplatino se indica para el tratamiento con quimioterapia simple pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable. Pemetrexed conjuntamente con cisplatino se indica para el tratamiento primera línea en pacientes con cáncer pulmón células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con excepción la histología predominante células escamosas. Pemetrexed se indica como monoterapia para el tratamiento mantenimiento cáncer pulmón células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con excepción la histología predominante células escamosas en pacientes cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente spués la quimioterapia basada en platino. Pemetrexed se indica como monoterapia para la segunda-línea tratamiento en pacientes con cáncer pulmón células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con excepción la histología predominante células escamosas. Contraindicaciones:

2 Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera excipientes. Vacuna concomitante la fiebre amarilla. Lactancia materna. Precauciones: Ver Precauciones. Advertencias especiales y precauciones uso: Pemetrexed pue suprimir la función la médula ósea manifestado por neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia). La mieupresión es generalmente la dosis-limitante. Los pacientes ben ser supervisados para la mieupresión durante la terapia y no se be administrar pemetrexed a pacientes hasta que el conteo absoluto neutrófi (ANC) vuelva a células/mm 3 y el conteo plaquetas vuelva a células/mm 3. Las reducciones la dosis para cic subsecuentes se basan en el nadir l ANC, conteo plaquetas y la máxima no-hematológica observada en el ciclo anterior. Menos y reducción en las toxicidas hematológicas y no-hematológicas 3/4, tales como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia 3/4, se reportaron cuando se administró tratamiento previo con ácido fólico y vitamina B12. Por lo tanto, todos pacientes tratados con pemetrexed ben ser instruidos para tomar ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la relacionada con el tratamiento. Se han reportado reacciones la piel en pacientes no pre tratados con un corticoesteroi. El pre-tratamiento con xametasona (o equivalente) pue reducir la incincia y la severidad las reacciones la piel Se han estudiado un número insuficiente pacientes con aclaramiento creatinina por bajo 45 ml/min. Por lo tanto, no se recomienda el uso pemetrexed en pacientes con aclaramiento creatinina < 45 ml/min. Pacientes con insuficiencia renal leve a morada (aclaramiento creatinina a partir 45 a 79 ml/min) ben evitar tomar fármacos antiinflamatorios no-esteroios (AINES), tales como ibuprofeno y aspirina (>1.3 g diario) por 2 días antes, en el día y 2 días que siguen la administración pemetrexed. En pacientes con insuficiencia renal leve a morada elegibles para la terapia con pemetrexed, AINES con períodos largos eliminación se be interrumpir por lo menos 5 días antes, en el día, y por lo menos 2 días que siguen la administración pemetrexed. Se han reportado eventos renales serios, incluyendo falla renal aguda, con pemetrexed solamente o en asociación con otros agentes quimioterapéuticos. Muchos pacientes en quienes ocurrieron mismos tenían factores riesgo subyacentes para el sarrollo eventos renales, incluyendo shidratación, hipertensión preexistente o diabetes. El efecto l líquido l tercer-espacio, tal como efusión o ascitis pleural, con el pemetrexed no se fine completamente. Un estudio la Fase 2 pemetrexed en 31 pacientes con tumor sólido con líquido l tercer-espacio estable no mostró ninguna diferencia en las concentraciones dosis normalizadas pemetrexed en plasma o el aclaramiento comparado con pacientes sin colecciones líquido en el tercer-espacio. Así que se be consirar el drenaje la colección fluido l tercer-espacio antes l tratamiento con pemetrexed, pero pue no ser necesario. Debido a la gastrointestinal l pemetrexed dado conjuntamente con cisplatino, se ha observado la shidratación severa. Por lo tanto, pacientes ben recibir el tratamiento antiemético acuado y la hidratación apropiada antes y/o spués recibir el tratamiento.

3 - Se han reportado inmente, eventos cardiovasculares serios, incluyendo infarto l miocardio y eventos cerebrovasculares, durante estudios clínicos con pemetrexed, generalmente cuando se administran conjuntamente con otro agente citotóxico. La mayor parte pacientes en quienes estos eventos se han observado tenían factores riesgo cardiovasculares preexistentes. El estado Inmunopresión es común en pacientes con cáncer. Como resultado, no se recomienda el uso concomitante vacunas atenuadas vivas. Pemetrexed pue tener efectos genéticos dañinos. Se aconseja a varones sexualmente maduros no engendrar a un niño durante el tratamiento y hasta 6 meses spués este. Se recomiendan las medidas anticonceptivas o la abstinencia. Debido a la posibilidad que el tratamiento con pemetrexed cause infertilidad irreversible, se aconseja a hombres buscar el asesoramiento en el almacenaje la esperma antes comenzar el tratamiento. Las mujeres con potencial para la maternidad ben utilizar contracepción eficaz durante el tratamiento con pemetrexed. Se han reportado casos neumonitis por radiación en pacientes tratados con radiación previa, durante o subsecuente a la terapia con pemetrexed. Se be prestar atención particular a estos pacientes y ejercer precaución con el uso otros agentes radio sensible. Se han reportado casos memoria la radiación en semanas o años en pacientes que recibieron previamente radioterapia. Efectos inseables: Mesotelioma Pleural Maligno: La tabla abajo proporciona la frecuencia y la severidad efectos inseables que se han reportado en >5% 168 pacientes con mesotelioma que fueron seleccionados al azar para recibir cisplatino y pemetrexed y 163 pacientes con mesotelioma seleccionados al azar para recibir cisplatino como agente único. En ambos brazos tratamiento, estos pacientes que inician quimioterapia fueron completamente suplementados con ácido fólico y vitamina B12. Tipo orgánico la sangre y linfático Frecuenci a Evento* Neutrofilia/ disminución granulocitos leucocitos hemoglobina plaquetas Pemetrexed /Cisplatino (N=168) Toxicida d Cisplatino (N=168) Toxicida d

4 oculares gastrointestinal es generales y condición l sitio administración l metabolismo y la nutrición l nervioso renales urinarios y Conjuntivitis Nausea Vómitos Estomatitis/Farin gitis Anorexia Diarrea Constipación Dispepsia Fatiga Deshidratación Neuropatía sensorial Trastorno l gusto Elevación la creatinina l aclaramiento creatinina** *** *** la piel y tejido celular subcutáneo Rash Alopecia *** *** * Referirse a la versión 2 l CTC para grado excepto el término disminución l aclaramiento creatinina l Instituto Nacional l Cáncer ** Que se riva l término otros renal/genitourinario. *** Según el CTC l Instituto Nacional l Cáncer, el trastorno l gusto y la alopecia se be reportar solamente como grado 1 o 2. Frecuencia estimada: muy ( 1/10), ( 1/100 y < 1/10) Para el propósito esta tabla, fue utilizado un corte l 5% para la inclusión todos eventos don el investigador consiraba una posible relación con pemetrexed y cisplatino. Las toxicidas clínicamente relevantes (CTC) que fueron reportadas en el 1% y 5% pacientes que fueron asignados para recibir pemetrexed y cisplatino aleatoriamente

5 incluyen: falla renal, infección, pirexia, neutropenia febril, incremento AST, ALT y GGT, urticaria y dolor en el pecho. Las toxicidas clínicamente relevantes (CTC) que fueron reportadas en el <1% pacientes que fueron asignados para recibir cisplatino y pemetrexed aleatoriamente incluyen: arritmia y neuropatía motora. Cáncer pulmón células no-pequeñas localmente avanzado o metastásico spués la quimioterapia previa: La tabla abajo proporciona la frecuencia y la severidad efectos inseables que se han reportado en >5% 265 pacientes asignados aleatoriamente para recibir el pemetrexed como un solo agente con suplemento ácido fólico y vitamina B12 y 276 pacientes asignados aleatoriamente para recibir el docetaxel como un solo-agente. pacientes fueron diagnosticados con cáncer pulmón células no-pequeñas localmente avanzado o metastásico y recibieron quimioterapia previa Tipo orgánico la sangre y linfático Frecuenci a Pemetrexed /Cisplatino (N=265) Evento* hemoglobina Neutrofilia/dismi nución granulocitos leucocitos plaquetas Toxicida d Docetaxel (N=278) toxicida d Toxicida d Tipo orgánico gastrointestinal es Frecuencia Evento* Toxicida d Nausea Anorexia Vómitos Estomatitis/ Faringitis

6 generales y condición l sitio administración hepatobiliares la piel y tejido celular subcutáneo Diarrea Constipació n Fatiga Fiebre Elevación SGPT(ALT) Elevación SGOT(AST) Rash /scamaci ón Prurito Alopecia ** ** * Referirse a la versión 2 l CTC para cada grado l Instituto Nacional l Cáncer ** Según el CTC l Instituto Nacional l Cáncer, la alopecia se be reportar solamente como grado 1 o 2. Frecuencia estimada: muy ( 1/10), ( 1/100 y < 1/10) Para el propósito esta tabla, fue utilizado un corte l 5% para la inclusión todos eventos don el investigador consiraba una posible relación con pemetrexed. Las toxicidas clínicamente relevantes (CTC) que fueron reportadas en 1% y 5% pacientes que fueron asignados para recibir pemetrexed incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacción alérgica/hipersensibilidad, incremento la creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal. Las toxicidas clínicamente relevantes (CTC) que fueron reportadas en < 1% pacientes que fueron asignados aleatoriamente al pemetrexed incluyen arritmias supraventriculares. Las toxicidas laboratorio clínicamente relevantes grado 3 y 4 fueron similares entre resultados inte la Fase 2 a partir tres estudios con pemetrexed como agente único (N = 164) y el estudio la Fase 3 scrito arriba pemetrexed como agente único, a excepción la neutropenia (12.8% contra 5.3%, respectivamente) y la elevación la alanina transaminasa (15.2% contra 1.9%, respectivamente). Estas diferencias probablemente fueron bido a las diferencias en la población pacientes, bido a que estudios la Fase 2 incluyeron tanto a pacientes sin quimioterapia previa como pacientes fuertemente pre tratados con cáncer mama con metástasis preexistente en el hígado y/o pruebas función hepática anormales como línea base. Cáncer pulmón célula no-pequeñas localmente avanzado o metastásico: La tabla abajo proporciona la frecuencia y la severidad efectos inseables posiblemente consirados relacionadas con el fármaco l estudio que se han reportado en > 5% 839 pacientes con NSCLC que fueron seleccionados al azar para recibir cisplatino y pemetrexed y 830 pacientes con NSCLC que fueron seleccionados al azar para

7 recibir cisplatino y gemcitabina. pacientes recibieron la terapia l estudio como tratamiento inicial para NSCLC localmente avanzado o metastásico y pacientes en ambos grupos tratamiento fueron completamente suplementados con ácido fólico y vitamina B12. Tipo orgánico la sangre y linfático gastrointe stinales Tipo orgánico generales y condición Pemetrexed /Cisplatino (N=839) Frecuencia Evento** hemoglobina leucocitos plaquetas Neutrofilia/ disminución granulocitos Cisplatino/ Gemcitabina (N=830) 33.0* 5.6* 45.7* 9.9* * * 10.1* 4.1* 26.6* 12.7* 29.0* 15.1* 38.4* 26.7* Nausea * * Vómitos Anorexia * Constipación Estomatitis/ Faringitis Diarrea cotomía sin Pemetrexed /Cisplatino (N=839) Frecuencia Evento** Cisplatino/ Gemcitabina (N=830) Fatiga

8 l sitio administra ción l nervioso renales y urinarios la piel y tejido celular subcutáne o Neuropatía sensorial Trastorno l gusto Elevación la creatinina 8.5* 0.0* 12.4* 0.6* *** *** 10.1* * 0.5 Alopecia 11.9* 0.0*** 21.4* 0.5 *** Rash /scamación * P-valores < 0.05 comparación pemetrexed/cisplatino a gemcitabina/cisplatino, utilizando el Ensayo Exacto Fisher. ** Referente al CTC l Instituto Nacional l Cáncer para cada grado. *** Según el CTC l Instituto Nacional l Cáncer, el trastorno l gusto y la alopecia se ben reportar solamente como grado 1 o 2. Frecuencia estimada: muy ( 1/10), ( 1/100 y < 1/10) Para el propósito esta tabla, fue utilizado un corte l 5% para la inclusión todos eventos don el investigador consiraba una posible relación con pemetrexed y cisplatino. Las toxicidas clínicamente relevantes que fueron reportadas en 1% y 5% pacientes que fueron asignados para recibir pemetrexed y cisplatino incluyen: Aumento AST, aumento ALT, infección, neutropenia febril, falla renal, pirexia, shidratación, conjuntivitis, y disminución l aclaramiento creatinina. La clínicamente relevante que fue reportada < 1% pacientes que fueron asignados para recibir cisplatino y pemetrexed aleatoriamente incluye: aumento GGT, dolor en el pecho, arritmia y neuropatía motora. Las toxicidas clínicamente relevantes con respecto al género eran similares a la población total pacientes que recibían pemetrexed más cisplatino. Cáncer pulmón célula no-pequeñas localmente avanzado o metastásico spués quimioterapia previa basada en platino anterior La tabla abajo proporciona la frecuencia y la severidad efectos inseables posiblemente consiradas relacionadas con el fármaco l estudio que se han reportado en > 5% 800 pacientes asignados aleatoriamente para recibir el pemetrexed como agente único y 402 pacientes asignados aleatoriamente para recibir placebo en el mantenimiento l pemetrexed como agente único (JMEN: N= 663) y la continuación estudios mantenimiento pemetrexed (PARAMOUNT: N=539). pacientes fueron diagnosticados con Etapa IIIB o IV NSCLC y habían recibido quimioterapia previa basada en platino. Los pacientes en ambos brazos l estudio fueron completamente suplementados con ácido fólico y vitamina B12.

9 Tipo orgánico la sangre y linfático nervioso l gastrointestinal es Pemetrexed*** (N=800) Frecuencia Evento** hemoglobina leucocitos neutrófi Neuropatía sensorial Placebo*** (N=402) Nausea Anorexia Vómitos Mucositis/ Estomatitis Hepatobiliares Tipo orgánico la piel y tejido celular subcutáneo Elevación ALT (SGPT) Elevación AST (SGOT) Dolor Frecuencia Evento** Rash /scamación generales y condición l sitio Fatiga Dolor

10 administració n Abreviaturas: ALT =Alanina transaminasa; AST = aspartato transaminasa; CTCAE = Criterios s la Terminología para el Evento Adverso; NCI = Instituto Nacional l Cáncer; SGOT = transaminasa glutámico oxalacética sérica; SGPT = transaminasa glutámico pirúvica sérica. * Definición términos la frecuencia: - 10%; - > 5% y < 10%. Para el propósito esta tabla, se utilizó un corte l 5% para la inclusión todos eventos don el investigador consiraba una posible relación con pemetrexed. ** Referirse a criterios l NCI CTCAE (Versión 3.0; NCI 2003) para cada grado. Los índices reportes mostrados están según la versión 3.0 CTCAE. ***La tabla reacciones adversas integrada combina resultados estudios l mantenimiento pemetrexed JMEN (N=663) y la continuación PARAMOUNT l mantenimiento pemetrexed (N=539). La clínicamente relevante l CTC cualquier grado que fue reportada en 1% y 5% pacientes que fueron asignados aleatoriamente para pemetrexed incluyen: neutropenia febril, infección, disminución las plaquetas, disminución l aclaramiento creatinina, diarrea, estreñimiento, ema, alopecia, aumento la creatinina, prurito/escozor, fiebre (en ausencia neutropenia), enfermedad ocular superficial (incluyendo conjuntivitis), incremento l lagrimeo, índice l filtrado glomerular disminuido, vértigos y neuropatía motora. La clínicamente relevante l CTC que fue reportada en < 1% pacientes que fueron asignados aleatoriamente al pemetrexed incluye: reacción alérgica /hipersensibilidad, eritema multiforme, fallo renal, arritmia supraventricular y embolia pulmonar. La seguridad fue terminada para pacientes que fueron seleccionados al azar para recibir pemetrexed (N=800). La incincia reacciones adversas fue evaluada para pacientes que recibieron 6 cic mantenimiento con pemetrexed (N=568) y comparada con pacientes que recibieron > 6 cic pemetrexed (N=232). Se observó un incremento en las reacciones adversas (todos ) con una exposición más larga; sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en ningún grado individual 3/4/5 las reacciones adversas. Otros: Se han reportado inmente eventos cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo infarto l miocardio, angina pecho, accinte cerebrovascular y ataque transitorio isquémico, durante estudios clínicos con pemetrexed, generalmente cuando se administran conjuntamente con otro agente citotóxico. La mayoría pacientes en quienes se han observado estos eventos tenían riesgo cardiovascular preexistente. Se ha reportado inmente pancitopenia durante ensayos clínicos con pemetrexed. En ensayos clínicos, se han reportado inmente en pacientes tratados con pemetrexed; casos colitis (incluyendo sangramiento intestinal y rectal, a veces fatal, perforación intestinal, necrosis intestinal y tiflitis). En ensayos clínicos, se han reportado inmente en pacientes tratados con pemetrexed; casos neumonitis intersticial con insuficiencia respiratoria, a veces fatal. Casos ins ema se han reportado en pacientes tratados con pemetrexed.

11 La esofagitis/ esofagitis por radiación se han reportado inmente durante ensayos clínicos con pemetrexed. Se ha reportado mente la sepsis, a veces fatal, durante ensayos clínicos con pemetrexed. Posología y método administración: Pemetrexed se be administrar solamente bajo supervisión un médico calificado en el uso la quimioterapia anti-cáncer. Uso la combinación con cisplatino La dosis recomendada Pemetrexed es 500 mg/m 2 administrados como infusión intravenosa durante 10 minutos en el Día 1 cada ciclo 21 días. La dosis recomendada cisplatino es 75 mg/m 2 en infusión durante 2 horas que comienzan aproximadamente 30 minutos spués terminar la administración Pemetrexed. Los pacientes ben recibir hidratación constante con práctica local antes y/o spués recibir cisplatino. Uso un solo-agente Cáncer Pulmón Células No-Pequeñas: La dosis recomendada Pemetrexed es 500 mg/m 2 administrados como infusión intravenosa durante 10 minutos en el Día 1 cada ciclo 21 días. Régimen Pre medicación Para reducir la incincia y la severidad las reacciones la piel, se be administrar un corticoesteroi el día antes, en el día y el día spués la administración Pemetrexed. El corticoesteroi be ser equivalente a 4 mg xametasona administrado oralmente dos veces al día. Para reducir la, pacientes tratados con Pemetrexed ben también recibir suplementos vitamina. Los pacientes ben tomar el ácido fólico oral o una multivitamina que contiene ácido fólico ( µg) diariamente. Por lo menos cinco dosis ácido fólico se ben tomar durante siete días que precen las primeras dosis Pemetrexed y la dosificación se be continuar durante el curso completo la terapia y por 21 días spués la última dosis Pemetrexed. Los pacientes ben también recibir una inyección intramuscular vitamina B12 (1.000 µg) en la semana que prece la primera dosis Pemetrexed y una vez cada tres cic spués. Las inyecciones subsecuentes vitamina B12 se puen dar en el mismo día l Pemetrexed. Monitorización Los pacientes que reciben Pemetrexed ben ser monitorizados antes cada dosis con un conteo sangre completo, incluyendo un conteo células blancas diferenciado (WCC) y conteo plaquetas. Antes cada administración la quimioterapia, las pruebas la química sanguínea se ben recoger para evaluar la función renal y hepática. Conteo absoluto neutrófi (ANC) 1500 células /mm 3 Plaquetas células /mm 3 Aclaramiento creatinina Bilirrubina total Fosfatasa alcalina (AP), aspartato transaminasa (AST o SGOT), alanina transaminasa (ALT o SGPT) 45 ml/min 1.5 veces el límite superior normal 3 veces el límite superior normal 5 veces el límite superior normal (*Si el hígado tiene implicación l

12 tumor) Ajustes la dosis Los ajustes la dosis al principio un ciclo subsecuente se ben basar en el nadir l conteo hematológico o la máxima no-hematológica l ciclo precente la terapia. El tratamiento se pue retrasar para permitir suficiente tiempo para la recuperación. Para la recuperación, pacientes ben ser retirados utilizando las pautas las Tablas 1, 2, y 3, que son aplicables para Pemetrexed utilizado como agente único o en combinación con el cisplatino. Tabla 1.Tabla modificación la dosis para Pemetrexed (como agente único o en combinación) y Cisplatino - Toxicidas Hematológicas Nadir ANC < 500/mm 3 y nadir plaquetas > 50,000/mm 3 Nadir Plaquetas < 50,000/mm 3 sin importar el nadir ANC Nadir Plaquetas < 50,000/mm 3 con sangramiento a, sin importar el nadir ANC 75% la dosis anterior (pemetrexed y cisplatino) 75% la dosis anterior (pemetrexed y cisplatino) 50% la dosis anterior (pemetrexed y cisplatino) a Estos criterios cumplen con la finición l Criterio (CTC) l Instituto Nacional l Cáncer 2 sangramiento. Si pacientes sarrollan toxicidas no-hematológicas 3 (excepto neuro), Pemetrexed se be retener hasta la resolución valores l paciente inferiores o iguales al valor la pre-terapia. El tratamiento se be reanudar según las pautas la Tabla 2. Tabla 2. Tabla modificación la dosis para Pemetrexed (como agente único o en combinación) y Cisplatino - Toxicidas No-Hematológica a b Cualquier 3 o 4 excepto la mucositis Cualquier diarrea que requiere hospitalización (con inpenncia l grado) diarrea 3 o 4 3 o 4 mucositis Dosis para Pemetrexed (mg/m 2 ) Dosis para Cisplatino (mg/m 2 ) 75% la dosis anterior 75% la dosis anterior 75% la dosis anterior 75% la dosis anterior 50% la dosis anterior 100% la dosis anterior a Criterios (CTC) l Instituto Nacional l Cáncer b Excepto neuro. En caso neuro, el ajuste recomendado la dosis para Pemetrexed y Cisplatino está documentado en la Tabla 3. Los pacientes ben scontinuar el tratamiento si se observa neuro 3 o 4.

13 Tabla 3. Tabla Modificación la Dosis para Pemetrexed (como agente único o en combinación) y Cisplatino - Neuro CTC a Dosis Pemetrexed (mg/m 2 ) Dosis Cisplatino (mg/m 2 ) % la dosis anterior 100% la dosis anterior 2 100% la dosis anterior 50% la dosis anterior a Criterios l Instituto Nacional l Cáncer El tratamiento con Pemetrexed be ser continuado si un paciente experimenta cualquier hematológica o no hematológica 3 o 4 spués 2 reducciones la dosis o inmediatamente si se observa neuro 3 o 4. Ancianos: En estudios clínicos, no existe indicación que pacientes 65 años edad o más están en riesgo creciente eventos adversos comparados con pacientes más jóvenes que 65 años. No es necesario reducciones la dosis con excepción las recomendadas para todos pacientes. Población pediátrica: No hay uso relevante Pemetrexed en la población pediátrica con mesotelioma pleural maligno y cáncer pulmón células no-pequeñas. Pacientes con insuficiencia renal (fórmula estándar Cockcroft y Gault o índice filtrado glomerular medido con el método Tc99m-DPTA aclaramiento sérico): Pemetrexed es eliminado sobre todo sin cambio por la excreción renal. En estudios clínicos, pacientes con aclaramiento creatinina 45mL/min no requirieron ningún ajuste la dosis con excepción las recomendadas para todos pacientes. Hay datos escasos sobre el uso pemetrexed en pacientes con aclaramiento creatinina por bajo 45 ml/min; por lo tanto, no se recomienda el uso pemetrexed. Pacientes con insuficiencia hepática: No se intificó ninguna relación entre AST (SGOT), ALT (SGPT), o bilirrubina total y la farmacocinética l pemetrexed. Sin embargo, no se han estudiado específicamente a pacientes con insuficiencia hepática, tal como bilirrubina >1.5-veces el límite superior normal y/o transaminasa > 3.0 veces el límite superior normal (metástasis hepáticas ausentes) o >5.0-veces el límite superior normal (metástasis hepáticas presentes). Modo preparación. Utilizar la técnica aséptica durante la reconstitución y la dilución pemetrexed para la administración en infusión intravenosa. Calcular la dosis y el número bulbos PEMETREXED necesarios. Cada frasco contiene un exceso pemetrexed para facilitar la entrega la cantidad clarada. Reconstituir bulbos 300 mg con 12 ml solución cloruro sodio para inyección 9 mg/ml (0.9%), sin preservantes, resultando una solución que contiene 25 mg/ml pemetrexed. Agitar suavemente cada bulbo hasta que el polvo se disuelva totalmente. La solución resultante es transparente y se encuentra en un rango s incolora a amarillo o ver-amarillo sin afectar la calidad l producto. El ph la solución reconstituida está entre 6.6 y 7.8. Se requiere una dilución adicional. El volumen apropiado la solución pemetrexed reconstituida se be diluir hasta 100 ml con solución cloruro sodio para inyección 9 mg/ml (0.9%), sin preservantes y administrar como infusión intravenosa durante 10 minutos. Las soluciones infusión Pemetrexed preparadas según lo orientado arriba son compatibles con las bolsas infusión y s administración cloruro polivinilo poliolefina.

14 Los productos medicinales parenterales se ben examinar visualmente para partículas materiales y la scoloración antes la administración. No administrar si se observan partículas materiales. Las soluciones Pemetrexed son para utilizar solamente una vez. Cualquier producto medicinal no utilizado o material secho se be disponer acuerdo con requisitos locales. Como con otros agentes anticancerígenos potencialmente tóxicos, se be ejercer cuidado en el manejo y la preparación las soluciones infusión pemetrexed. Se recomienda el uso guantes. Si una solución pemetrexed entra en contacto con la piel, lavar la piel inmediatamente y totalmente con jabón y agua. Si las soluciones pemetrexed entran en contacto con las membranas mucosas, enjuagar completamente con agua. Pemetrexed no es un vesicante. No hay un antídoto específico para la extravasación pemetrexed. Ha habido pocos casos reportados extravasación pemetrexed, que no fueron terminados como graves por el investigador. La extravasación se be manejar según la práctica local estándar como con otros no vesicantes. Interacción con otros productos medicinales y otras formas interacción: Pemetrexed es eliminado principalmente sin cambios por vía renal por secreción tubular y en un grado inferior por filtración glomerular. Los estudios in vitro indican que pemetrexed es secretado activamente por OAT3 (transportador anión orgánico). La administración concomitante fármacos nefrotóxicos (ej., aminoglucósido, diuréticos l asa, compuestos platino, cicporina) podría potencialmente dar como resultado la disminución l aclaramiento pemetrexed. Esta combinación se be utilizar con precaución. Si es necesario, el aclaramiento la creatinina be ser supervisado cerca. Administración concomitante sustancias que también son secretadas tubularmente (ej. probenecid, penicilina) podían potencialmente dar lugar a la separación retrasada pemetrexed que podría potencialmente dar como resultado la disminución l aclaramiento pemetrexed. Se be tener precaución cuando estos fármacos se combinan con pemetrexed. Si es necesario, el aclaramiento la creatinina be ser supervisado cerca. En pacientes con función renal normal (aclaramiento creatinina 80 ml/min), las altas dosis fármacos antiinflamatorios no esteroios (AINES, tal como ibuprofeno > 1600 mg/día) y aspirina a dosis más altas ( 1.3 g diario) puen disminuir la eliminación l pemetrexed y consecuentemente, aumentar la ocurrencia eventos adversos l pemetrexed. Por lo tanto, se be tener precaución al administrar dosis más altas AINES o aspirina, simultáneamente con pemetrexed a pacientes con función normal (aclaramiento creatinina 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal leve a morada (aclaramiento creatinina a partir 45 a 79 ml/min), la administración concomitante pemetrexed con AINES (ej., ibuprofeno) o aspirina en dosis más altas be ser evitada por 2 días antes, en el día y 2 días que siguen la administración pemetrexed. En ausencia datos con respecto a la interacción potencial con AINES que tienen una vida media más prolongada tales como piroxicam o rofecoxib, be ser interrumpida la administración concomitante con pemetrexed en pacientes con insuficiencia renal leve a morada por lo menos 5 días antes, en el día, y al menos 2 días spués la administración pemetrexed. Si es necesaria la administración concomitante AINES, pacientes ben ser supervisados cerca para, especialmente la mieupresión y la gastrointestinal. Pemetrexed experimenta un metabolismo hepático limitado. Los resultados estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el pemetrexed es predictivo para causar inhibición clínicamente significativa la puración metabólica fármacos metabolizados por CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, y CYP1A2.

15 Interacciones comunes para todos Citotóxicos: Debido al incremento l riesgo trombótico en pacientes con cáncer, el uso l tratamiento anticoagulación es. La alta variabilidad intra-individual l estado la coagulación durante las enfermedas y la posibilidad interacción entre anticoagulantes orales y la quimioterapia anticancerígena requieren el incremento la frecuencia INR (Cociente Normalizado Internacional) Uso concomitante contraindicado: Vacuna la fiebre amarilla - riesgo enfermedad vacunal generalizada fatal. Uso concomitante no recomendado: Vacunas vivas atenuadas (excepto la fiebre amarilla, para la cual se contraindica el uso concomitante) - Riesgo enfermedad sistémica, posiblemente fatal. El riesgo se aumenta en individuos que ya están inmunoprimidos por su enfermedad subyacente. Utilizar una vacuna inactivada don existe (poliomielitis). Incompatibilidad. Es incompatible con soluciones que contengan calcio, incluyendo el lactato o Ringer y el Ringer para inyección. Uso en Embarazo y lactancia: No hay ningún dato l uso pemetrexed en mujeres embarazadas, pero pemetrexed, como otros anti metabolitos, se sospecha que pue causar fectos congénitos graves cuando es administrado durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado reproductiva. Pemetrexed no se be utilizar durante el embarazo a menos que sea francamente necesario, spués una cuidadosa consiración las necesidas la madre y l riesgo para el feto. Las mujeres con potencial para la fecundidad ben utilizar contracepción eficaz durante el tratamiento con pemetrexed. Pemetrexed pue tener efectos genético dañinos. Se aconseja a hombres sexualmente maduros no engendrar un niño durante el tratamiento y hasta 6 meses spués. Se recomiendan medidas abstinencia o anticonceptivas. Debido a la posibilidad que el tratamiento con pemetrexed cause infertilidad irreversible, se aconseja a hombres buscar el asesoramiento para almacenamiento la esperma antes comenzar el tratamiento. Lactancia. No se conoce si pemetrexed es excretado en la leche humana y las reacciones adversas en el lactante no puen ser excluidas. Se be scontinuar la lactancia durante la terapia con pemetrexed. Efectos sobre la conducción vehícu/maquinarias: No proce. Sobredosis: Los síntomas sobredosis reportados incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia mucositis, polineuropatía sensorial y erupción. Las complicaciones anticipadas la sobredosis incluyen supresión la médula ósea según se manifiesta por la neutropenia, trombocitopenia y anemia. Amás se pue observar, infección con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. En caso sospecha sobredosis, pacientes ben ser supervisados con conteo sanguíneo y ben recibir terapia apoyo cuanto sea necesario. Se be consirar el uso folinato calcio/ ácido folínico en el manejo la sobredosis pemetrexed. Propiedas farmacodinámicas: Grupo Fármaco terapéutico: Análogos l ácido fólico, código ATC: L01BA04

16 Pemetrexed es un agente anticancerígeno anti folato multi-objetivo que ejerce su acción interrumpiendo procesos metabólicos cruciales pendientes l folato, esenciales para la replicación la célula. Los estudios in vitro han mostrado que pemetrexed se comporta como antifolato multiobjetivo inhibiendo la timidilato sintasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la ribonucleótido glicinamida formiltransferasa (GARFT), que son enzimas folato-pendientes dominantes para la biosíntesis novo nucleótidos la timidina y la purina. Pemetrexed es transportado en las células tanto por el reducción folato como por el transporte folato unido a la membrana la proteína. Una vez en la célula, pemetrexed es convertido rápida y eficientemente a la forma poliglutamato por la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores aún más potentes TS y GARFT. El proceso Poliglutamación es pendiente l tiempo y la concentración que ocurre en las células l tumor y en un grado menor, en tejidos normales. Los metabolitos l Poliglutamato tienen un período intracelular incrementado dando por resultado la acción prolongada l fármaco en las células malignas. Eficacia clínica: EMPHACIS, es un estudio multicéntrico, seleccionado al azar, simple-ciego la Fase 3 pemetrexed más cisplatino versus cisplatino en pacientes sin quimioterapia previa con mesotelioma pleural maligno, ha mostrado que pacientes tratados con pemetrexed y cisplatino tenían una ventaja clínicamente significativa un promedio supervivencia 2.8 meses sobre pacientes que recibían cisplatino solamente. Propiedas farmacocinéticas (Absorción, distribución, biotransformación, eliminación): Las características farmacocinéticas pemetrexed spués la administración un solo-agente se han evaluado en 426 enfermos cáncer con una variedad tumores sólidos a dosis que se extendían a partir 0.2 a 838 mg/m 2 en infusión durante un período 10 minutos. Pemetrexed tiene un volumen estado estacionario distribución 9 L/m 2. Los estudios in vitro indican que pemetrexed está aproximadamente en un 81% unido a las proteínas l plasma. La unión no fue afectada notablemente por diferentes insuficiencia renal. Pemetrexed experimenta metabolismo hepático limitado. Pemetrexed se elimina sobre todo en la orina, con un 70% a 90% la dosis administrada recuperada sin cambios en la orina en el plazo las primeras 24 horas siguientes a la administración. El aclaramiento sistémico total Pemetrexed es 91.8 ml/min y la vida media eliminación l plasma es 3.5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento creatinina 90 ml/min). Entre pacientes -la variabilidad morada en el aclaramiento es un 19.3%. La exposición sistémica total Pemetrexed (ABC) y el incremento la concentración máxima en plasma son proporcionales con la dosis. La farmacocinética pemetrexed es consistente sobre cic múltiples tratamiento. Las características farmacocinéticas pemetrexed no son influenciadas por ser administrado conjuntamente con cisplatino. El ácido fólico oral y la suplementación intramuscular vitamina B12 no afectan la farmacocinética pemetrexed. Instrucciones uso, manipulación y strucción l remanente no utilizable l producto: El uso, manipulación y secho se be realizar según las normativas relacionadas con el tratamiento agentes anticancerígenos citotóxicos. Fecha aprobación/ revisión l texto: 16 agosto 2016.

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