Informe evaluación comisión de farmacia y terapéutica:

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1 Informe evaluación comisión de farmacia y terapéutica: PEMETREXED Informe evaluación comisión de farmacia y terapéutica: PEMETREXED J.F. MARÍN POZO, F. HORNO UREÑA, R. MILLÁN GARCÍA, A. TOLEDO LÓPEZ Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Jaén ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Denominación común internacional (DCI): Pemetrexed. Denominación / Fórmula química: N[4[2(2 amino47dihidro4oxo1hpirrolo[2,3d] pirimidin5ilo)etil]benzoil]lglutamico ácido Grupo terapéutico: L01BA: Análogos del ácido fólico. Nombre comercial: ALIMTA. Vial 500 mg polvo liofilizado. Laboratorio fabricante: Lilly. P.V.L. (+IVA): / vial. ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. (1). Indicaciones clínicas formalmente aprobadas en España/EMEA: Tratamiento en combinación con cisplatino de pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable que no han recibido quimioterapia previamente. Tratamiento monoterapia de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico que han sido tratados previamente con quimioterapia. Mecanismo de acción Pemetrexed ejerce su acción mediante la interrupción de los procesos metabólicos esenciales dependientes del folato necesarios para la replicación celular. Inhibe la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), que son enzimas dependientes del folato, claves para la biosíntesis de novo de los nucleótidos de timidina y purina. Pemetrexed se transporta al interior de las células tanto mediante el transportador de folato reducido como mediante sistemas transportadores de membrana protéicos unidos a folato. Una vez en la célula, pemetrexed se convierte rápida y eficazmente en formas poliglutamato mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores incluso más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración que ocurre en las células tumorares y, en menor medida, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados poseen una semivida intracelular más larga que se traduce en una acción del fármaco prolongada en las células malignas. Posología y Forma de Administración: Mesotelioma pleural maligno: 500 mg/m2 de área de superficie corporal (ASC) administrados por perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 (ASC) administrados en perfusión durante dos horas, aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de pemetrexed durante el primer día de cada ciclo de 21 días. septiembre 2013 p. 29

2 Cáncer de pulmón no microcítico: 500 mg/ m2 (ASC) administrados como una perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. Farmacocinética Tras su administración IV se distribuye por el organismo uniéndose en un 81% a proteínas plasmáticas. Se elimina de forma inalterada (70 80%), principalmente por vía renal. La farmacocinética de pemetrexed no se ven influenciadas por la administración concomitante de cisplatino, ácido fólico oral y vitamina B12 intramuscular. Advertencias especiales de empleo Los pacientes en tratamiento con pemetrexed deben tomar ácido fólico oral ( g/d) y vitamina B12 IM(1.000 g/tres ciclos) desde una semana antes del inicio, durante y hasta 3 semanas después del tratamiento para evitar la toxicidad hematológica y gastrointestinal de Pemetrexed. No se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min (falta de experiencia clínica). Los pacientes que presenten insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g diarios) durante dos días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed. Todos los pacientes candidatos a ser tratados con pemetrexed, deben evitar la administración de AI NEs con semividas prolongadas durante al menos cinco días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed. Evaluación de la eficacia. 1 Mesotelioma pleural Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21: (Estudio EMPHA CIS) (2) Ensayo en fase III, multicéntrco, aleatorizado, simple ciego y comparativo. Se incluyeron 456 pacientes diagnosticados de mesotelioma no candidatos a cirugía distribuyéndose 226 a recibir pemetrexed (500 mg/m2) + cisplatino (75 mg/m2), y 222 monoterapia con cisplatino (75 mg/m2). Los motivos de exclusión en el ensayo fueron quimioterapia previa, diagnostico de metástasis cerebrales e imposibilidad de suspender terapia con antiinflamatorios no esteroideos. La variable principal de resultado fue supervivencia, y como variables secundarias se analizaron tiempo de progresión a enfermedad, tiempo a fallo de tratamiento, respuesta y duración de la respuesta. En la valoración de los resultados se incluyen los resultados en el total de la población según ITT y el subgrupo de pacientes que recibieron suplementos vitamínicos durante todo el tratamiento (FS) que se solo se incluyen los pacientes con suplementos vitamínicos ya que este subgrupo se corresponde con la indicación aprobada en ficha técnica. La mediana de ciclos administrado fue 6 con un rango 112. La variable principal del estudió en el análisis por ITT mostró un incremento en la mediana de supervivencia de 2,8 meses p=0,021. Sin embargo en el grupo al que se administró suplementos durante todo el tratamiento este incremento fue de 3,3 meses con un valor p=0,051, no significativo. Clasificación de la Efectividad: C B, Escala de Calidad de la evidencia: 1 (3) CARCINOMA NO MICROCÍTICO DE PULMÓN Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus Docetaxel in Patients With NonSmallCell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy. J Clin Oncol : (4) Estudio multicéntrico, fase III, aleatorizado en pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón no microcítico, avanzado, tratados previamente con quimioterapia. El estudio estaba diseñado para demostrar la no inferioridad en el tiempo de supervivencia del grupo de pemetrexed frente a docetaxel. p. 30 septiembre 2013

3 Análisis por ITT Análisis subgrupo FS Informe evaluación comisión de farmacia y terapéutica PEMETREXED Variable Pemetrexed + Cisplatino n=226 Cisplatino n=222 RAR HR p Principal Mediana Supervivencia global 12,1 (10,014,4) 9,3 (7,810,7) 0,77(0,61 0,96) 0,021 Secundarias %Supervivencia al año Mediana Tiempo a progresión Tasa de Respuesta (RC+RP) 50,3% 5,7 (4,96,5) 41,3% (34,848,1) 38% 3,9 (2,84,4) 16,7% (12,022,2) 12,3% 24,6% 0, <0,001 Principal Mediana Supervivencia global n=168 13,3 (11,414,9) n=163 10,0 (8,411,9) 0,75 (0,57 1,0) 0,051 Secundarias %Supervivencia al año Mediana Tiempo a progresión Tasa de Respuesta (RC+RP) 56,5% 6,1 (5,37,0) 45,5% (37,853,4) 41,9% 3,9 (2,84,5) 19,6% (13,826,6) 14,6% 24,6 0,64 0,011 <0,001 Análisis por revisores independientes de la FDA confirmó el diagnóstico de mesotelioma en un 67% de los pacientes (n=303). El análisis de estos pacientes mostró como resultado: Mediana de supervivencia: 13,0 vs 10,2 meses (p=0,066) para grupo de pemetrexed+cisplatino y monoterapia cisplatino respectivamente. Se incluyeron 571 pacientes que se distribuyeron en dos grupos. 288 pacientes fueron tratados con docetaxel a dosis de 75 mg/m 2 y 283 pacientes lo fueron con pemetrexed a dosis de 500 mg/m 2 más ácido fólico y vitamina B12. Ambos grupos fueron tratados con dexametasona. La mediana de ciclos administrados fue de 4 en cada grupo con un rango de 120. La conclusión del estudio es que ambos tratamientos tiene una eficacia similar. La calidad de vida se midió con Lung Cancer Symptom Scale (LCSS). No se encontraron diferencias entre ambas ramas del ensayo en la valoración de los síntomas del análisis, anorexia, fatiga, disnea, tos, hemotisis y dolor. Clasificación de la Efectividad: D, Escala de Calidad de la evidencia: 1 (3) EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descritos en Ensayos Clínicos Comparativos. La incidencia de efectos adversos fue distinta en los dos ensayos analizados, pues los esquemas de tratamiento fueron diferentes para las dos indicaciones ensayadas. Mesotelioma pleural. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21: Variable Principal Mediana supervivencia global Pemetrexed N=283 Docetaxel N= 288 RAR (IC 95%) Hazard ratio 8,3 (7,09,4) 7,9 (6,39,2) 0,99 (0,821,20) ns p Secundaria Mediana Tiempo hasta la progresión Tasa de Respuesta (RC+RP) Supervivencia al año INTRODUCCIÓN 3,4 9,1 29,7% 3,5 8,8 29,7% 0,3 0 ns ns ns septiembre 2013 p. 31

4 Toxicidad grado34 (%) Análisis ITT Suplementados Vitaminas Pem+Cis n=226 Cis n=222 p Pem+Cis n=168 Cis n=58 Neutropenia 27,9 2,3 <0,001 23,2 3,1 <0,05 Neutropenia Febril 1,8 0 ns Infección neutropenia G3G4 1,3 0,5 ns Leucocitosis 17,7 0,9 <0,001 14,9 0,6 <0,05 Trombopenia 5,8 0 <0,001 5,4 0 <0,05 Anemia 4,8 0 0,001 4,2 0 <0,05 Naúseas 14,6 6,3 0,005 11,9 5,5 <0,05 Vómitos 13,3 3,6 <0, ,7 4,3 <0,05 p Carcinoma No Microcítico de pulmón. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus Docetaxel in Patients With NonSmallCell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy. J Clin Oncol : Efectos adversos (%) grado 34 Pemetrexed Docetaxel p (n=265) (n=276) Neutropenia fébril (NF) 1,9 12,7 <0,001 Neutropenia 5,3 40,2 <0,001 Anémia 4,2 4,3 0,99 Trombocitopenia 1,9 0,4 0,116 >1 Hospitalización por NF 1,5 13,4 <0,001 Utilización FECG 2,6 19,2 <0,001 Utilización FEE 6,8 10,1 0,169 Transfusiones 16,6 11,6 0,1078 Recogidos de otras Fuentes Bibliográficas Las toxicidades comunicadas en > 1 % y < 5 % (frecuentes) de los pacientes tratados con pemetrexed incluyen: neuropatía sensorial, neuropatía motora, dolor abdominal, aumento de creatinina, neutropenia febril, infección sin neutropenia, reacción alérgica, hipersensibilidad y eritema multiforme. Las toxicidades se comunicaron en >1 % de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con pemetrexed incluyen arritmias supraventricualres. Con poca frecuencia se han comunicado acontecimientos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares graves incluyendo, Post Infarto de miocardio, Angina de Pecho, Ictus y accidente isquémico transitorio; habitualmente estos acontecimientos se han comunicado cuando se ha administrado pemetrexed en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se ha observado estos acontecimientos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular. Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado, casos de Hepatitis potencialmente graves. p. 32 septiembre 2013

5 Informe evaluación comisión de farmacia y terapéutica PEMETREXED ÁREA ECONÓMICA Para la realización del estudio farmacoeconómico se tendrá en cuenta que la solicitud de inclusión en la GFT recoge dos indicaciones con regímenes de dosificación diferentes por lo que la evaluación se realiza de forma independiente para cada una. Se realizan las siguientes asunciones para el cálculo: Se utilizará como estándar una superficie corporal de 1,8 m 2. También se incorpora el coste de otros fármacos cuando la diferencia entre ambas ramas de comparación es significativa. Se redondea el coste de los tratamientos pues debido a la baja estabilidad de los medicamentos implicados la reutilización de viales no es posible. La duración y/o número de ciclos para un tratamiento completo se establecerá en base a la mediana del número de ciclos administrados en los ensayos analizados. Mesotelioma pleural (6 ciclos) Carcinoma Pulmón No Microcítico (4 ciclos) Pemetrexed (500 Cisplatino Incremento Pemetrexed Docetaxel Incremento mg/m 2 ) +Cisplatino (75 mg/ (500 mg/m 2 ) (75 mg/m 2 ) 75 mg/m 2 ) m 2 ) C. tratamiento/día C. tratamiento completo C. Otros Fármacos GCSF Coste tratamiento/ día, coste/ tratamiento completo y diferencia de Coste. COSTE EFICACIA INCREMENTAL. En el estudio económico para el cálculo del coste incremental se tiene en cuenta dos variables distintas que dependen de la indicación analizada. En Mesotelioma pleural el coste incremental se calcula sobre la base del porcentaje de supervivencia al año, pues existe diferencia en la eficacia de las dos ramas del estudio. Así el coste necesario para conseguir que un paciente más sobreviva durante un año es: Indicador Pemetrexed+Cisplatino Cisplatino Diferencia Coste Tratamiento/paciente % Supervivencia al año 50, ,3 NNT Coste NNT Número de pacientes a tratar para conseguir que un paciente más sobreviva durante un año. Coste necesario para conseguir que un paciente más sobreviva durante un año En Cáncer de Pulmón no Microcítico no existe diferencia en cuanto al porcentaje de pacientes INTRODUCCIÓN que sobreviven al cabo del año, por lo que el coste incremental se calcula sobre la base de los efectos adversos evitados en grado 34. septiembre 2013 p. 33

6 Indicador Pemetrexed Docetaxel+GCSF Diferencia(NNE) Coste Tratamiento/paciente % Neutropenia 5,3 40,2 34,9 (NNE=3) % Neutropenia Febril 1,9 12,7 10,8 (NNE=9) %Infección por Neutropenia 0 3,3 3,3 (NNE=30) Coste NNE % Neutropenia Coste necesario para conseguir que un paciente más no tenga neutropenia. Coste NNE % Neutropenia Febril Coste necesario para conseguir que un paciente más no tenga neutropenia febril. Coste NNE %Infección por Neutropenia Coste necesario para conseguir que un paciente más no tenga Infección por neutropenia CONCLUSIONES Mesotelioma Pleural. Los resultados del ensayo pivotal muestran un beneficio en la mediana de supervivencia de la asociación de pemetrexed+cisplatino frente a monoterapia con cisplatino. Sin embargo uno de los puntos a debate de este ensayo es la utilización de Cisplatino en monoterapia como grupo control, en diferentes guías se recomienda la asociación de cisplatino+gemcitabina (5). Los ensayos en fase II con diferentes asociaciones también muestran una mediana de supervivencia superior a cisplatino en monoterapia y del mismo orden que pemetrexed+cisplatino, ver tabla. El empleo de estas asociaciones también se da en la práctica en los enfermos de este hospital. Nº pacientes Mediana meses Supervivencia (rango) Media ciclos Administrados por paciente Mediana meses Tiempo a Progresión (rango) EpirubicIna+Gemcitabina 26 6 (26) 13,7 (1,755,5) 7,5 (139) 23% (6) Cisplatino+Gemcitabina (7) 35 5 (16) % Respuestas Objetivas Cisplatino+Gemcitabina (8) 53 6 máximo 11,2 6,4 33% Cisplatino+Epirubicina (9) ,3 19 (IC:9 29%) Por tanto la valoración de los resultados del estudio EMPHACIS debe hacerse con cautela, siendo difícil la extrapolación de los mismos a la práctica clínica habitual y más aún poder predecir un aumento en la supervivencia frente a los tratamientos aplicados en la actualidad. Pemetrexed al ser el único fármaco con la indicación de mesotelioma pleural debería reservarse a los pacientes que hayan sido tratados con alguna de las asociaciones recogida (cisplatino+gemcitabina ó cisplatino + epirubicina), que hayan mostrado progresión a la enfermedad. Clasificación de la Solicitud: D (se incluye con recomendaciones específicas) p. 34 septiembre 2013

7 Informe evaluación comisión de farmacia y terapéutica PEMETREXED CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO. Los resultados del estudio de no inferioridad muestran una eficacia similar para las pautas de pemetrexed y docetaxel en segunda línea de tratamiento en cáncer pulmón no microcítico avanzado. Pemetrexed presenta una menor incidencia de neutropenia (5,3 % 40,2%), neutropenia febril (1,9% 12,7%) e Infección por neutropenia (0 3,3%) en relación a docetaxel. Sin embargo estos hallazgos no se traducen en un aumento o disminución de resultados en calidad de vida medida con LCSS. La primera línea de tratamiento en cáncer de pulmón no microcítico recomienda la utilización de asociaciones de un derivado de platino (cisplatino ó carboplatino) con otro fármaco como puede ser, gemcitabina, paclitaxel o vinorelbina IV. En segunda línea se ha utilizado docetaxel pues aumenta la supervivencia y calidad de vida frente Mejores Cuidados de Soporte (10) u otros fármacos como ifosfamida o vinorelbina IV (11). Su utilización se recomienda incluso en aquellos pacientes que han sido tratados en primera línea con una asociación de derivado de platino más paclitaxel (11), donde también ha demostrado un aumento de supervivencia. Las guías de práctica clínica (12) actuales recogen la opción de pemetrexed como segunda línea de tratamiento sin embargo por su elevado coste y no mejoría en los resultados creemos que debe mantenerse como opción de tratamiento en segunda línea docetaxel. Clasificación de la Solicitud: C1 (El medicamento es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para las indicaciones propuestas. Además, no aporta ninguna mejora en la organización o gestión de los servicios ni en el perfil de costeefectividad.) 1. Ficha Técnica Alimta. Laboratorio Lilly INTRODUCCIÓN BIBLIOGRAFÍA 2. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21: (Estudio EMPHASIS). 3. Expósito Hernández J, Hernández Magdalena J, Fernández Feijoo MA, Briones Pérez de la Blanca El. Evaluación de las prácticas y del costeefectividad de los tratamientos quimioterápicos en pacientes oncológicos avanzados de la Agencia de Evaluación de Tecnologías sanitarias de Andalucía. AETSA 2003 Sevilla. 4. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus Docetaxel in Patients With Non SmallCell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy. J Clin Oncol : Pemetrexed. Drugdex. Micromedex Health Care. Thomson MICROMEDEX. Vol Portalone L, Antilli A, Nunziati F et al. Epirubicin and Gemcitabine as firstline treatment in mailgnant pleural mesothelioma. Tumori 2005, 91(1):158. Abstract. PubMed. 7. Castagneto B, Zai S, Dongiovanni D et al. Cisplatin and Gemcitabine in malignant pleural mesothelioma : a phase II study. Am J Clin Oncol 2005, 28 (3): 2236). 8. Nowak AK, Byrne MJ, Williamson R et al. A Multicentre phase II study of cisplatin and gemcitabine for malignant mesothelioma. Br J Cancer 2002, 87(5): Berghmans, T, Lafitte,JJ Paesmans M et al. A phase II study evaluating the cisplatin and epirubicin combinations in patients with unrese table malignat pleural mesothelioma. Lung Cancer. 2005, 50(1): Shepherd F, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective Randomiized Trial ofdocetaxel Versus Best Suportive Care in Patients With NomSmallCell Lung Cancer Previously Treated With PlatinumBased Chemotherapy. J Clin Oncol 2000, 18(10): Fossella FV, DeVore R, Kerr RN et al. Randomized Phase III Trial of Docetaxel Versus Vinorelbine or Ifosfamide in Patients With Advanced NomSmall Cell Lung Cancer Previously Treated With PlatinumContaining Chemotherapy Regimens. J Clin Oncol 2000, 18 (12): NomSmallCell Lung Cancer. Practice Guidelines in Oncology. V en septiembre 2013 p. 35