Evaluación de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes con. fibrilación auricular no valvular en Colombia

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1 Evaluación de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación auricular no valvular en Colombia 1

2 Evaluación de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación auricular no valvular en Colombia Angel Alberto García Peña M.D. Tesis presentada a la Facultad de Medicina como requisito parcial para optar al Grado de Maestría en Epidemiología Clínica Pontificia Universidad Javeriana Mayo

3 Comité de tesis Martin Rondón. Est, MSc. Diego Rosselli. MD, MSc. Álvaro Ruiz. MD, MSc. 3

4 Tabla de Contenido 1. Resumen Abreviaturas Introducción Marco Teórico Fibrilación Auricular Anticoagulantes Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Análisis de estudios pivótales Prevalencia, patrones de tratamiento y costos en FA en Colombia Evaluación económica Objetivos Objetivo General Objetivos Específicos Metodología Tipo de Estudio Lugar de realización Población Perspectiva Horizonte temporal Tasa de descuento Unidades de cálculo

5 6.8. Desenlaces a evaluar Tecnologías que se van a evaluar Evaluación de costos Revisión y búsqueda de la literatura Definición del desenlace Términos Mesh Variables para evaluar Tipo de modelo Descripción del modelo Consideraciones éticas, cronograma y presupuesto Resultados Epidemiología y carga de la enfermedad Patrones de tratamiento en FA Evaluación económica y efectividad de los nuevos anticoagulantes en FA y costos en FA Modelo Económico Medicamentos Información sobre efectividad y seguridad de los medicamentos Información sobre utilidades Información sobre consumo de recursos y costo de eventos Modelamiento Variabilidad e incertidumbre Análisis de costo-efectividad Resultados del caso base Interpretación resultados del caso base Análisis de sensibilidad determinístico Curva de aceptabilidad Discusión Conclusiones Bibliografía Anexo No

6 Anexo No Anexo No Anexo No 4. Utilidades en FANV Anexo No 5. Información sobre costos y consumo de recursos Lista de gráficos. Gráfico 1. Resultado del caso base. Horizonte temporal 5 años, tasa de descuento 3 % Gráfico 2. Horizonte temporal 10 años, tasa de descuento 3% Gráfico 3. Horizonte temporal toda la vida, tasa de descuento 3% Gráfico 4. Umbral de costo-efectividad para un horizonte temporal de 5 años Gráfico 5. Umbral de costo-efectividad para un horizonte temporal de 10 años Gráfico 6. Umbral de costo-efectividad para un horizonte temporal de toda la vida Gráfico 7. Diagrama de tornado para costos Gráfico 8. Diagrama de dispersión. Costo-efectividad Gráfico 9. Análisis de tornado. RCEI. Apixabán vs Dabigatrán Gráfico 10. Análisis de tornado. RCEI. Apixabán vs Rivaroxabán Gráfico 11. Análisis de tornado. RCEI. Dabigatrán vs Rivaroxabán Gráfico 13. Frecuencia óptima de costo-efectividad Gráfico 14. Curva de aceptabilidad

7 Lista de tablas. Tabla 1. Resumen de las principales características de los estudios pivotales Tabla 2. Costo unitario de anticoagulantes en FANV Tabla 3. Costo anual de los medicamentos anticoagulantes en FANV Tabla 4. Información sobre probabilidades y efectividades. Warfarina Tabla 5. Información sobre probabilidades y efectividades. Apixabán Tabla 6. Información sobre probabilidades y efectividades. Dabigatrán 150mg Tabla 7. Información sobre probabilidades y efectividades. Rivaroxabán Tabla 8. Supuestos del modelo Tabla 9. Resultado del caso base. Horizonte temporal 5 años, tasa de descuento 3 % Tabla 10. Horizonte temporal 10 años, tasa de descuento 3 % Tabla 11. Horizonte temporal toda la vida, tasa de descuento. 3% Tabla 12. Resultados del número de desenlaces clínicos según el horizonte temporal por cada 1000 pacientes Tabla 13. Horizonte temporal 5 años Tabla 14. Horizonte temporal 10 años Tabla 15. Horizonte temporal toda la vida Lista de ilustraciones. Ilustración 1. Representación esquemática del modelo. Software TreeAge Pro

8 Ilustración 2. Representación esquemática del modelo. Software TreeAge Pro Ilustración 3. Representación esquemática del modelo. Software TreeAge Pro Ilustración No 4. Modelo de Markov Archivos electrónicos. (Información anexa en CD). Archivo 1. Evaluación económica consolidada Archivo 2. Artículos seleccionados. Extracción de datos Archivo 3. Modelo en software TreeAgre pro

9 1. Resumen La fibrilación auricular es el trastorno más frecuente del ritmo cardíaco y una de las causas potencialmente tratables de cardioembolía y ataque cerebrovascular. La disponibilidad de nuevos anticoagulantes para pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), plantea interesantes retos, principalmente derivados de los costos de su uso, perfiles de eficacia y seguridad, tolerancia y disponibilidad para su uso. Se realizó un análisis de costo-efectividad con base en un modelo de Markov, con ciclos de un mes, que permiten comparar las estrategias de anticoagulación disponibles para FANV en el país. Solo uno de los medicamentos (warfarina), está incluido en el plan obligatorio de servicios de salud (POS), situación que ha restringido parcialmente el uso de estos medicamentos (apixabán, dabigatrán, rivaroxabán). Se programó el modelo en el programa TreeAge Pro versión 2014, en el cual se incluyeron las variables, costos y estados de salud, valores ajustados en pesos colombianos para el año La perspectiva empleada fue la del tercero pagador (sistema de salud colombiano), considerando solo costos médicos directos. Se siguieron las guías metodológicas para este tipo de estudios propuestas por ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research) e INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment). El horizonte temporal fue de 5 años, 10 años y toda la vida. Tasa de 9

10 descuento 3%. Luego de la evaluación del modelo, teniendo en cuenta los análisis de sensibilidad realizados y el umbral de costo-efectividad para Colombia, se encontró que para el caso base, las diferentes moléculas evaluadas, si bien son costo-efectivas, exceden el umbral propuesto para este trabajo, siendo el rivaroxabán y dabigatrán las únicas estrategias costo-efectivas con un horizonte temporal a 10 años con una tasa de descuento del 3 % y para un horizonte temporal de toda la vida y tasa de descuento del 3 %, las tres moléculas alcanzan el umbral de costo-efectividad establecido para Colombia. Consideraciones que son altamente sensibles al costo de los medicamentos. Palabras clave: Fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, anticoagulantes, dabigatrán, rivaroxabán, apixabán, warfarina, costo-efectividad. 10

11 Summary Atrial fibrillation is the most frequent heart rhythm disorder and a potentially treatable cause of cardiac embolism and stroke in the world. The availability of new anticoagulants for patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF), has provided interesting challenges, mainly coming from the costs of its usage, efficacy profiles and safety, tolerance and availability. A cost- effectiveness analysis with a Markov model was designed, the duration of each cycle was one month, which allowed us to compare anticoagulation strategies available for NVAF in this country. One medication (warfarin), is included in the National Health Formulary (POS). This situation has partially restricted the use of these medications (apixaban, dabigatran, rivaroxaban). TreeAge Pro software 2014 version was used. The model included some health conditions taken from local variables, and costs in Colombian pesos for The perspective used was a third-party payer (Colombian Health System), considering only direct medical costs. Methodological guidelines from ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research) and INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment) were followed. The time horizon was 5 years, 10 years and a lifetime. Discount rate of 3%. After the evaluation model, taking into account the sensitivity analysis and the cost-effectiveness threshold for Colombia, for the base case, the different 11

12 molecules evaluated, although they are cost-effective, exceed cost-effectiveness threshold proposed, rivaroxaban and dabigatran are the only cost-effectives strategies with a time horizon to 10 years with a discount rate of 3 % and for the time horizon of life and discount rate of 3%, the three molecules reach the cost-effectiveness threshold established for Colombia. Considerations that are highly sensitive to the cost of medications. Keywords: atrial fibrillation, stroke, anticoagulant, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, warfarin, cost-effectiveness. 12

13 Agradecimientos A mis compañeros, amigos y profesores del Departamento de Epidemiología y Bioestadística de la Pontificia Universidad Javeriana, por sus aportes, sugerencias, correcciones y acompañamiento en todo este proceso. A mi familia, que fue un apoyo incondicional durante estos años. A todas las personas que con su tiempo, apoyo y dedicación, hicieron posible la finalización de este proyecto. 13

14 2. Abreviaturas ACE: Análisis de costo-efectividad. ACV: Accidente cerebro vascular. AIT: Accidentes isquémico transitorio. AHA: American Heart Association Asociación Americana del Corazón. ASA: Ácido acetil salicílico. AVAC: Años de vida ajustados por calidad. AVK: Anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K. CNPMDM: Comisión Nacional de Precios de Medicamentos y Dispositivos Médicos. DE: Desviación estándar. ES: Embolismo sistémico. ESC: European Society of Cardiology - Sociedad Europea de Cardiología. FA: Fibrilación auricular. FANV: FA no valvular. 14

15 HR: Hazard Ratio. HBPM: Heparinas de bajo peso molecular. HNF: Heparina convencional o no fraccionada. IAM: Infarto agudo del miocardio. IC: Intervalo de confianza. INAHTA: International Network of Agencies for Health Technology Assessment. INR: International Normalized Ratio. ISPOR: International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. MRS: Escala de Rankin modificada. MSPS: Ministerio de Salud y de la Protección Social. OMS: Organización Mundial de la Salud. PIB: Producto interno bruto. POS: Plan Obligatorio de Servicios de Salud. QALY: Años de vida ajustados por calidad. (Quality Adjusted Life Years). RCEI: Razón de Costo Efectividad Incremental. RR: riesgo relativo. SCC: Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. 15

16 SISMED: Sistema de Información de Precios de Medicamentos. Sistema VMI-CFN: Sistema Vademécum Med-Informática-Catálogo Farmacéutico Nacional. TTR: Tiempo en rango terapéutico. 16

17 3. Introducción La fibrilación auricular es el trastorno más frecuente del ritmo cardíaco y una de las causas potencialmente tratables de cardioembolía y ataque cerebrovascular. Es un problema común en servicios de atención médica que genera un aumento considerable de morbilidad, mortalidad y utilización de recursos del sistema de salud. Sin embargo, existen medidas para la prevención de ataques cerebrovasculares (ACV) entre las cuales se cuenta la administración de antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes, sustentada en guías de práctica clínica nacionales e internacionales (1-5). Dentro del abordaje integral de los pacientes con FANV, se incluye la evaluación y estratificación del riesgo de ACV, considerado como la principal complicación de esta enfermedad. Ese proceso de estratificación permite estimar el riesgo de presentación de ACV en el siguiente año y elegir, en ausencia de contraindicaciones para su administración, una estrategia farmacológica que tiene como objetivo disminuir este riesgo, siendo la anticoagulación la terapia estándar de tratamiento para la mayor parte de los pacientes, que según la evidencia científica disponible es segura y eficaz. Están disponibles varios medicamentos anticoagulantes que han demostrado beneficios significativos en la 17

18 reducción de ACV cardioembólico con bajo riesgo de sangrado, por lo que su uso rutinario es una práctica frecuente. Entre los medicamentos disponibles para la anticoagulación oral en pacientes con FANV se encuentra la warfarina, usada desde el siglo pasado y considerada como el estándar de tratamiento, sin embargo, sus interacciones farmacológicas con múltiples medicamentos, la necesidad de controles frecuentes de los niveles de INR (International Normalized Ratio) y de su dosificación, ha llevado al desarrollo de nuevos anticoagulantes como apixabán, dabigatrán, edoxabán y rivaroxabán, ya disponibles en el mercado nacional (a excepción del edoxabán), que tienen como ventajas un perfil de seguridad más favorable, farmacocinética más previsible y menor número de interacciones farmacológicas cuando se comparan con la warfarina. Sus principales limitaciones son la ausencia de antídotos para revertir su efecto anticoagulante, la contraindicación para su uso en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada o bajo terapias de soporte renal, y su alto costo en Colombia. Esta última razón motivó la realización de este trabajo, que busca mediante una evaluación de costo-efectividad definir los costos y razones de costo-efectividad incremental (RCEI), en el uso de estos medicamentos en el contexto del sistema de salud colombiano, a partir del uso de información proveniente de los resultados de los experimentos clínicos que soportan en la literatura científica el uso de estas moléculas para pacientes con FANV, los costos propios del seguimiento, insumos y manejo de complicaciones. 18

19 4. Marco Teórico A continuación se realizará una breve revisión sobre los aspectos de interés para el presente trabajo que incluyen: fibrilación auricular, anticoagulación, tecnologías que se van a evaluar y aspectos metodológicos para el desarrollo del trabajo. 4.1.Fibrilación Auricular. La fibrilación auricular (FA) es una taquiarritmia supraventricular caracterizada por una activación auricular eléctrica desordenada, que genera un deterioro en la actividad mecánica auricular(1), definida con las siguientes características desde el punto de vista electrocardiográfico(2): - Electrocardiograma de superficie con irregularidad absoluta de los intervalos RR. - Ausencia de ondas P, ocasionalmente se puede observar una actividad fibrilatoria auricular principalmente en la derivación V1. - Cuando es posible observarlo, la longitud de ciclo auricular es menor de 200 mseg, lo que implica una frecuencia auricular mayor de 300 latidos por minuto. 19

20 Cuando se revisan los datos epidemiológicos de la fibrilación auricular, se encuentran en la literatura extensas revisiones y guías de manejo(1-5), principalmente de la Asociación Americana del Corazón, AHA (American Heart Association)(3-4), Sociedad Europea de Cardiología, ESC (European Society of Cardiology)(2) y para Colombia, las guías de manejo de fibrilación auricular realizadas en 2007(5) por la Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular (SCC). Se conoce que la FA tiene una prevalencia mundial entre 0,5 y 2 % en la población general, situación que aumenta con la edad, con proporciones que pueden variar entre 0,1 % en adultos menores de 55 años de edad y 9-15% de adultos mayores de 80 años(6 9). Sin embargo, en Colombia no existen datos sobre la incidencia, prevalencia o patrones de manejo de la FA, y la guía de práctica clínica vigente está basada en datos y recomendaciones de la guía de manejo de FA de la AHA(3). Cuando existe pérdida de la sincronía en la activación y contracción auricular se desencadenan alteraciones fisiopatológicas como disminución en el llenado (por la falta de la contribución de la contracción auricular) y en el tiempo de llenado ventricular, aumento de presión intraauricular, disminución de gasto cardíaco, disminución de flujo cerebral y coronario, liberación de factores proinflamatorios y procoagulantes, alteraciones en la reología sanguínea, y se incrementa el riesgo de tromboembolismo arterial, mediante la formación de coágulos principalmente en la aurícula izquierda y en la auriculilla, lo que genera un incremento en el riesgo de ACV y de ataques isquémicos transitorios (AIT). 20

21 Se ha identificado que la FA es un factor asociado con el incremento de tasas de mortalidad, ACV, hospitalización, falla cardíaca, disfunción ventricular, deterioro cognoscitivo, deterioro de la capacidad de ejercicio y calidad de vida e incremento, en forma independiente de dos veces el riesgo de muerte y de tres a cinco veces para la presentación de ACV o AIT(9,10). La FA es responsable de 15 a 25 % de todos los ACV (2-3,5 10), y los ACV originados en cardioembolía (formación de coágulos dentro del corazón y posterior proceso embolico a circulación cerebral) son más severos, incapacitantes y mortales (9,10). El manejo integral de los pacientes con FA se basa en la detección precoz, la conversión a ritmo sinusal cuando es posible, el control de la frecuencia ventricular, la disminución de los síntomas y la prevención de las potenciales complicaciones mediante el retiro o disminución de factores precipitantes, uso de medicamentos antiarrítmicos, antitrombóticos, cardioversión eléctrica o procedimientos de ablación (1-4). Los factores de riesgo para tromboembolismo y ACV en particular son bien conocidos y han sido ampliamente estudiados en pacientes con FA, razón por la cual se han propuesto varios esquemas de clasificación con el fin de identificar y tratar a pacientes de alto riesgo (10 12). Una revisión del AF Working Group(12) compara de forma amplia y detallada los diferentes esquemas propuestos derivados de estudios de cohortes y de consensos de expertos. 21

22 El índice CHADS2 es una de las herramientas más simples y más utilizadas en la práctica clínica y en estudios de investigación para la predicción de riesgo de ACV; esta herramienta asigna puntaje por la presencia de cada uno de los siguientes ítems: 1 punto por la presencia de falla cardíaca congestiva, hipertensión arterial, edad mayor de 75 años, diabetes mellitus; y 2 puntos por historia de ACV o AIT, y establece tasas de ACV ajustadas por año que van de 1,9 % a 18,2 %(12). En términos generales, todos los sistemas de clasificación propuestos pretenden clasificar a los pacientes en bajo, moderado y alto riesgo de presentar ACV. Esta distinción permite establecer el beneficio de la administración de terapias antitrombóticas y se acepta, de forma general en las diferentes guías de manejo, un claro beneficio de la administración de anticoagulantes a pacientes con riesgo moderado (puntuación 1-2) o alto (mayor de 2), y se reserva la monoterapia con antiagregantes plaquetarios para pacientes de bajo riesgo (puntuación 0) o que tengan contraindicación para la administración de anticoagulantes. Se dispone de varias moléculas de administración oral que tienen acción anticoagulante mediante la inhibición directa de la trombina o del factor Xa, que han demostrado en experimentos clínicos de buena calidad metodológica su efectividad y perfil de bioseguridad. En estos estudios se incluyeron solamente pacientes con FA de origen no valvular, que excluye a todos los pacientes con este trastorno del ritmo cardíaco con prótesis valvulares de cualquier tipo y enfermedad valvular mitral moderada a severa, consideración que deberá tenerse en este trabajo. 22

23 4.2.Anticoagulantes. En la práctica clínica, por orden de su descubrimiento, se emplean los siguientes anticoagulantes: heparina convencional o no fraccionada (HNF), anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K (AVK), heparinas de bajo peso molecular (HBPM), incluida su mínima expresión o pentasacáridos, y en la última década los nuevos anticoagulantes de administración oral, como son los inhibidores directos de la trombina o del factor Xa(13). En el tratamiento de la FANV con anticoagulantes orales es recomendado el uso crónico de medicamentos de administración oral (antagonistas de la vitamina K, inhibidores directos de la trombina o del factor Xa), razón por la cual se limitará la revisión del tema a estos grupos de medicamentos. El descubrimiento de los dicumarínicos o AVK se remonta a 1920, cuando en ciertas regiones del medioeste norteamericano y de Alberta, en Canadá, cuando los ganaderos de estas zonas observaron cómo sus vacas fallecían a causa de una enfermedad hemorrágica. Posteriormente se descubrió que parte de la alimentación de este ganado consistía en un trébol dulce que contenía dicumarol. El descubrimiento de esta sustancia se debe a Karl Paul Link y Wilhelm Schoeffel, de la Universidad de Wisconsin. Dicho producto se comercializó en Posteriormente, la búsqueda de un raticida permitió la síntesis de la warfarina, que fue aprobada para uso médico en 1954(14). 23

24 Como respuesta a las limitaciones clínicas descritas con en el uso de la warfarina (lento efecto de acción, farmacocinética y farmacodinamia variable, estrecho rango terapéutico, necesidad de múltiples controles de, teratogenicidad), emergen los nuevos anticoagulantes orales que se clasifican en 4 grupos: - Inhibidores del factor VIIa/Factor tisular. - Inhibidores del factor Va. - Inhibidores de la propagación de la coagulación, entre los cuales podemos encontrar a los inhibidores del factor IXa y del factor Xa, este último grupo con una subclasificación entre los inhibidores directos (como rivaroxabán y apixabán) o los indirectos como los pentasacáridos los cuales se administran por via endovenosa o subcutánea (fondaparinux). - Inhibidores de la trombina, de los cuales también existen dos grupos: directos (como el dabigatrán) e indirectos, los medicamentos que potencian su acción sobre la antitrombina y no directamente sobre la trombina(14). De estos diferentes grupos descritos, los medicamentos usados para FANV que se encuentran evaluados y autorizados para su uso en Europa, Estados Unidos y Colombia son en orden de ingreso al mercado: dabigatrán, rivaroxabán y apixabán. De los cuales se hará una breve revisión. 24

25 Dabigatrán. Es un inhibidor directo y reversible de la trombina; es un prodroga (dabigatrán etexilato), que se convierte mediantes estearasas séricas a dabigatrán, que tiene una biodisponibilidad de 6,5 % y una vida media de 12 a 17 horas con 80 % de excreción renal(13,15). No requiere ningún tipo de control o seguimiento específico, y ha mostrado su efectividad en varios escenarios clínicos: prevención de tromboembolismo venoso, principalmente en cirugía ortopédica (RE-VOLUTION trial, RE-NOVATE trial, RE-MODEL trial, RE- MOBILIZE trial), (13,15 24) y en pacientes con FA no valvular (PETRO trial, RE-LY trial). Estos dos últimos estudios, soportan la recomendación de uso en la práctica clínica(25,26) Rivaroxabán. Inhibidor directo del factor Xa de administración oral, tiene una biodisponibilidad cercana al 80 %, vida media entre 7 y 11 horas, se metaboliza a nivel hepático y renal principalmente, no requiere ningún control o seguimiento específico y ha probado su efectividad en varios escenarios clínicos(27 34). Tromboembolismo venoso y pulmonar (RECORD1, RECORD2, RECORD3, RECORD4, EINSTEIN, EINSTEIN-PE, MAGELLAN), en FANV (ROCKET AF). Este último estudio es el que soporta su uso y recomendación en guías de práctica clínica. 25

26 Apixabán. Hace parte del mismo grupo que el rivaroxabán, con propiedades farmacodinámicas similares, es el más reciente en la práctica clínica y en las recomendaciones de las guías de manejo, soporta su evidencia en varios escenarios clínicos(35 39). Prevención de tromboembolismo venoso (ADVANCE-1, ADVANCE-2, ADOPT) y en FA (ARISTOTLE, AVERROES) Análisis de estudios pivótales. Dada la relevancia para el trabajo del análisis de los estudios pivótales, fuente de efectividades, eventos y desenlaces se describe de forma detallada cada uno de los artículos. El estudio pivote para el dabigatrán fue publicado en el año 2009 (RE-LY trial. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation)(26). Es un ensayo clínico aleatorizado abierto (open-label), que comparó la administración de warfarina con dabigatrán a dosis de 110 mg y 150mg cada 12 horas en administración ciega (blinded manner), contó con financiación de la industria farmacéutica, comité externo de monitorización y permisos respectivos locales para su realización. Incluyo pacientes en 951 centros de 41 países, con diagnóstico de FA (fibrilación auricular) mediante electrocardiograma y al menos una de las siguientes características (antecedente de ACV isquémico o AIT), fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor al 40 %, clase funcional (II-IV), según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), edad mayor de 75 años o entre 64 y 75 26

27 años con al menos una de las siguientes características (diabetes mellitus, enfermedad coronaria e hipertensión arterial). Como criterios de exclusión para el ingreso al estudio: enfermedad valvular severa, ACV en los 14 días previos al ingreso al estudio, ACV severo en los últimos 6 meses, condiciones que incrementaran el riesgo de hemorragia, depuración de creatinina menor a 30 ml/min, enfermedad hepática activa y embarazo. El desenlace primario de efectividad fue ACV isquémico o embolismo sistémico y el desenlace primario de seguridad fue hemorragia mayor. Los desenlaces secundarios fueron: ACV, embolismo sistémico y muerte. Otros desenlaces incluyeron: IAM, embolismo pulmonar, AIT y hospitalización. El desenlace sobre beneficio clínico neto primerio fue un desenlace compuesto que incluyo: ACV, embolismo sistémico, muerte, IAM, embolismo pulmonar, hemorragia mayor. Respecto a las definiciones relevantes para los desenlaces se describe: ACV definido como instauración súbita de déficit neurológico focal en una localización consistente con el territorio de una arteria cerebral mayor, categorizado como isquémico, hemorrágico o no especificado. La transformación hemorrágica del ACV isquémico no fue considerada como ACV hemorrágico. La hemorragia intracraneal se definió como ACV hemorrágico, hemorragia subdural o subaracnoidea. Embolismo sistémico se definió como la oclusión vascular aguda de una extremidad u órgano documentada por imágenes, hallazgos intraoperatorios o autopsia. Sangrado mayor definido como la reducción de la hemoglobina en al menos 20 g por litro, transfusión de 2 unidades de glóbulos rojos, sangrado sintomático en área crítica u órgano. Sangrado potencialmente fatal o que amenaza la vida fue considerado como una subcategoría de sangrado mayor que consistía en sangrado fatal, 27

28 sangrado intracraneal sintomático o sangrado con reducción de los niveles de hemoglobina de al menos 50 g por litro o el requerimiento de transfusión de al menos 4 unidades de sangre o el requerimiento de agentes inotrópicos, vasoactivos o intervención quirúrgica. Todos los demás sangrados fueron considerados como sangrados menores. El tipo de diseño fue de no inferioridad con análisis por intención a tratar y subanálisis para considerar superioridad del desenlace de efectividad primario. Se incluyó un total de pacientes entre el 22 de diciembre de 2005 y 15 de diciembre de Promedio de edad 71 años, 63 % eran hombres, promedio de CHADS2 score (cabe aclarar que en los tres estudios pivote realizan promedio de esta escala de riesgo) 2,1, se realiza la descripción por estratos según riesgo en bajo, intermedio o alto, según las recomendación de las guías para el manejo de FA en ese momento (CHADS2 score 0-1 dabigatrán 110 mg, dabigatrán 150 mg y warfarina 32,6 %, 32,2 % y 30,9 %, respectivamente, para CHADS2 score dabigatrán 110 mg, dabigatrán 150 mg y warfarina 34,7 %, 35,2 % y 37 %, respectivamente y para CHADS2 score mayor a 3 dabigatrán 110 mg, dabigatrán 150 mg y warfarina 32,7 %, 32,6 % y 32,1 %, respectivamente), seguimiento promedio de 2 años el cual fue completado por el 99,9 % de los participantes. Las tasas de descontinuación de los medicamentos fueron: dabigatrán 110 mg, dabigatrán 150 mg y warfarina en el primer año (14,5 %, 15,5 %, 10,2 % respectivamente) y a los dos años de seguimiento (20,7 %, 21,2 %, 16,6 % respectivamente). El porcentaje de pacientes con INR en rango terapéutico durante el estudio fue de 64 %. Respecto a los resultados se demostró no inferioridad para el desenlace primario de efectividad respecto a la warfarina con las dosis de 110 mg y 150 mg, superioridad con la 28

29 dosis de 150 mg para el desenlace primario de efectividad y con 110 mg para el desenlace primario de seguridad. Se encontró ligero incremento de las tasas de infarto agudo del miocardio atribuibles posiblemente al efecto cardioprotector de la warfarina y mayor tasa de síntomas dispépticos secundarios según proponen los autores al recubrimiento de las tabletas con ácido tartárico. El estudio pivote para el rivaroxabán fue publicado en el año 2011 (ROCKET AF trial. The rivaroxaban once daily oral direct factor Xa. Inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation)(34). Fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, doble dummy, conto con la participación de 1178 centros en 45 países, financiación de la industria farmacéutica, comité externo de monitorización y permisos respectivos locales para su realización. Incluyo pacientes con FANV con riesgo intermedio o alto de para ACV, este riesgo fue considerado en pacientes con historia de ACV, AIT o embolismo sistémico o que tuvieran al menos 2 de las siguientes condiciones de riesgo: falla cardiaca, fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 35 % o menos, hipertensión arterial, edad mayor de 75 años o la presencia de diabetes mellitus. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir dosis fijas de rivaroxabán (20 mg al día o 15 mg si la depuración renal estaba entre 30 y 40 ml/min) o warfarina dosis ajustables para alcanzar INR de 2,0 a 3,0. El desenlace primario de efectividad fue un punto final compuesto por: ACV isquémico o hemorrágico y embolismo sistémico. Como desenlaces secundarios se consideraron un punto compuesto por ACV, embolismo sistémico, muerte de causa cardiovascular o infarto agudo del miocardio, así como cada uno de los puntos por separado. El desenlace primario 29

30 de seguridad fue un desenlace compuesto por eventos de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevantes. Sangrados que comprometieran el sistema nervioso central que cumplirán con la definición de ACV fueron adjudicados a ACV hemorrágico y se incluyó tanto en el desenlace de efectividad como en el de seguridad. La hipótesis propuesta fue de no inferioridad con análisis por protocolo, sin embargo, se incluyó en el análisis final los hallazgos derivados de análisis por intención a tratar y análisis con hipótesis de superioridad. Se incluyeron en total pacientes entre el 18 de diciembre de 2006 y el 17 de junio de Promedio de seguimiento de 707 días, promedio de edad de 73 años, 60,3 % fueron hombres, 90,5 % tenían hipertensión arterial, 62,5 % falla cardiaca y 40 % diabetes mellitus. El 54,8 % de la población incluida tenía antecedente de ACV, embolismo sistémico o AIT. El promedio de CHADS2 score fue de 3,5. El total de la población tenía una puntuación de 2 o mayor y aproximadamente el 60 % de la población tenia puntuación entre 3 y 4. El INR se mantuvo en rango terapéutico en promedio en el 55 % del tiempo de seguimiento. Respecto a los desenlaces se encontró no inferioridad para los desenlaces de efectividad y seguridad según el análisis establecido en el protocolo, sin embargo, en el análisis por intención a tratar y bajo la hipótesis de superioridad se encontró superioridad de rivaroxabán en los dos desenlaces, sin embargo, en la discusión los autores atribuyen estas diferencias a la descontinuación del medicamento antes de la finalización del estudio (análisis por protocolo incluyó pacientes en rivaroxabán y en warfarina, desenlace de seguridad en población tratada pacientes en rivaroxabán y en warfarina, p <0,02 para superioridad. Análisis de intención a tratar pacientes en rivaroxabán y en warfarina, p <0,001 para no inferioridad y p <0,12 para superioridad, para este último análisis se tuvo en cuenta dos 30

31 escenarios durante tratamiento p <0,02 para superioridad y posterior a descontinuación p <0,58). Porcentaje de abandono del estudio fue de 14,3 %. El estudio pivote para el apixabán fue publicado en 2011 (ARISTOTLE trial. The apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation)(38). Fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, doble dummy, contó con financiación de la industria farmacéutica, comité externo de monitorización y permisos respectivos locales para su realización. Se asignaron pacientes a apixabán o dosis ajustable de warfarina. El objetivo primario fue determinar la no inferioridad del apixabán frente a la warfarina en la presencia de ACV o embolismo sistémico en pacientes con FA y al menos un factor de riesgo para ACV. El desenlace primario de seguridad fue sangrado mayor según la definición de ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Los objetivos secundarios incluyeron la demostración de superioridad del apixabán frente al desenlace primario de efectividad y sobre las tasas de sangrado mayor y muerte de causa cardiovascular. Incluyo pacientes con FA o flutter auricular diagnosticados mediante electrocardiograma y uno de los siguientes factores de riesgo: edad mayor de 75 años, antecedente de ACV, AIT o embolismo sistémico, falla cardiaca sintomática en los 3 meses previos al ingreso al estudio, fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor al 40 %, diabetes mellitus, hipertensión arterial que requiriera tratamiento farmacológico y se excluyeron pacientes con FA con causa reversible, estenosis mitral moderada o severa, otra indicación diferente a FA para anticoagulación, administración conjunta de ácido acetil salicílico a una dosis superior a 165 mg/día o la administración de ácido acetil salicílico y clopidogrel, ACV en los últimos 7 días, creatinina sérica mayor de 2.5 mg/dl. Se realizó aleatorización a warfarina y apixabán, este último con dosis de 5 mg cada 12 horas o de

32 mg cada 12 horas si presentaba (edad mayor de 80 años, peso menor de 60 Kg, creatinina sérica mayor a 1.5 mg/dl). La definición de ACV fue similar en los tres estudios. La hipótesis propuesta fue de no inferioridad, análisis por intención a tratar y se realizó subanálisis para superioridad tanto en los desenlaces de efectividad como de seguridad. Se incluyeron pacientes entre el 19 de diciembre de 2006 y 2 de abril de 2010, en centros en 39 países. El promedio de edad fue de 70 años, 64,7 % eran hombres, el promedio de CHADS2 score fue de 2,1. 57 % de la población había recibido warfarina y 19 % tenían antecedente de ACV, AIT o embolismo sistémico. Perdida en el seguimiento del 2,1 %. Tasa de descontinuación de la medicación en el grupo de apixabán fue de 25,3 % y en el grupo de warfarina de 27,5 %. El INR se encontró en rango terapéutico en promedio en el 62 % del tiempo de seguimiento del estudio. Para hacer comparables los resultados referentes al punto de seguridad se incluyó la clasificación de sangrado según GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) y TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction). Tiempo de seguimiento 1,8 años, demostrando superioridad del apixabán para los desenlaces primarios de seguridad y efectividad con menor mortalidad global. Las diferencias más relevantes en los tres estudios podrían resumirse en algunos puntos específicos: - Perfil de riesgo de la población. (Edad, índice de CHADS2, perfil de comorbilidades). Siendo evidente que la población más enferma fue la población incluida en el estudio pivote de rivaroxabán, situación que favorecería sus resultados. Si bien, las poblaciones incluidas para dabigatrán y apixabán tenían un índice de CHADS2 similar (2,1), en 32

33 términos clínicos la población del apixabán tenía un perfil de riesgo mayor (comparando criterios de inclusión y comorbilidades), situación que pondría en este aspecto en desventaja al dabigatrán. Es importante mencionar, que los tres estudios presentan en sus resultados, las diferentes proporciones según la distribución de las puntuaciones del índice de CHADS2 en cada una de sus poblaciones, sin embargo, el análisis general y discusión se realizan a través del promedio de una variable ordinal (índice de CHADS2), situación que es un error y genera inadecuadas interpretaciones y procesos de comparación. - Definición de desenlaces. Los tres estudios comparten la definición de ACV (desenlace más relevante), sin embargo, la diferencia en la definición del desenlace de efectividad en cada uno de los estudios es diferente (inclusión de IAM, muerte y embolismo sistémico), así como las definiciones en los desenlaces de seguridad (tipos de sangrado, definición y clasificación utilizada), hacen que los desenlaces, aunque similares en la definición de sangrado mayor, no sean estrictamente comparables entre sí, en otros criterios de menor relevancia. La inclusión de un punto final combinado con más desenlaces aumenta la posibilidad de demostrar diferencias estadísticamente significativas, situación que favorecería al dabigatrán y rivaroxabán y pondría en condición de desventaja al apixabán. Sin embargo, en las definiciones de sangrado la posibilidad de comparar con diferentes tipos de definiciones de sangrado que ofrece apixabán es una ventaja notoria desde el punto de vista metodológico frente al dabigatrán y rivaroxabán. - Seguimiento y tipo de análisis. El seguimiento desde el punto de vista temporal es similar, aproximadamente dos años, sin embargo, el estudio que mayor pérdida de pacientes tiene en el seguimiento es el rivaroxabán, situación que enfrentó a los autores de 33

34 ese estudio a realizar análisis por intención a tratar y por protocolo con diferentes resultados, que intentan subsanar y justificar en la discusión del artículo, situación que hace necesaria la interpretación cautelosa de sus resultados, situación que no se presentó con dabigatrán y apixabán, en los cuales el análisis se efectuó según lo planeado. - Posología y falla renal. La posología de una tableta al día, para el rivaroxabán, en comparación con dos veces al día del dabigatrán y apixabán, ofrecen mayor comodidad para el paciente, mayor adherencia y posible ventaja al momento del costeo de medicamentos (en el caso en que el costo de las tabletas de cada uno de los medicamentos fuera similar, el costo final del tratamiento por ciclo de análisis estaría a favor del rivaroxabán). La inclusión de pacientes con alteración de la depuración renal se hizo en apixabán y rivaroxabán, situación que amplía el tipo de población y su riesgo, así como potenciales escenarios de uso en la práctica diaria. - Ausencia de comparación directa entre las moléculas. La ausencia de estudios que comparen de forma directa los nuevos anticoagulantes orales, es una de las principales limitaciones del trabajo, dado que las diferencias en los criterios de efectividad, desenlaces combinados diferenciales, definiciones de sangrado, evaluación de seguridad, asignación de desenlaces y población, generan importante incertidumbre al momento de realizar comparaciones indirectas, metodología utilizada en este trabajo. A continuación, se presenta una tabla que presenta de forma comparativa las principales características demográficas de las poblaciones incluidas en los estudios pivótales. 34

35 Tabla 1. Resumen de las principales características de los estudios pivotales. Estudios Características Mecanismo de acción ARISTOTLE (n = ) RE-LY (n = ) ROCKET-AF (n = ) Apixabán Warfarina Dabigatrán Warfarina Rivaroxabán Warfarina (n = 9.120) (n = 9.081) (n = 6.076) (n = 6.022) (n = 7.131) (n = 7.133) Antagonista Antagonista Inhibidor del Antagonista Inhibidor del factor de la Inhibidor directo de la trombina por vía oral de la factor Xa por de la Xa por vía oral vitamina K vitamina K vía oral vitamina K La absorción intestinal depende del ph y se reduce en pacientes que toman inhibidores de la bomba de protones Se esperan concentraciones mayores en pacientes con insuficiencia renal o hepática Consideraciones especiales N/A Riesgo de hemorragia aumentado en pacientes que toman verapamilo/amiodarona/quinidina/ketoconazol Menor actividad en ayunas, por lo que se debería tomarlo después de comer Diseño del estudio Aleatorizado y doble ciego Aleatorizado y abierto Aleatorizado y doble ciego

36 Características ARISTOTLE (n = ) RE-LY (n = ) ROCKET-AF (n = ) INR INR INR 5 mg cada 12 horas objetivo objetivo objetivo Dosis 150 mg cada 12 horas 20 mg día 2,5 mg cada 12 horas 1 2,0-3,0 2,0-3,0 2,0-3,0 Tasa de descontinuación del medicamento 25,3% 27,5 % 21,2 % 16,6 % 23,7 % 22,2 % Seguimiento (promedio en días) Promedio del tiempo en rango terapéutico N/A 62,0 % N/A 64,0 % N/A 55,0 % Edad (rango y DS) 70 (63-76) 70 (63-76) 71,5 +/ ,6 +/ (65-78) 75 (65-78) Mujeres 35,5 % 35,0 % 36,8 % 36,7 % 39,7 % 39,7 % Hombres 64,5 % 65,0 % 63,2 % 63,3 % 60,3 % 60,3 % Tipo de fibrilación auricular Nueva (de Novo) N/A N/A N/A N/A 1,4 % 1,4 % Paroxística 15,1 % 15,5 % 32,6 % 33,8 % 17,5 % 17,8 % Persistente o permanente 84,9 % 84,4 % 67,4 % 66,2 % 81,1 % 80,8 % Índice de CHADS2, promedio +/- (DS) 2,1 +/- 1,1 2,1 +/- 1,2 2,2 +/- 1,2 2,1 +/- 1,1 3,5 +/ ,5 +/ ,0 % 34,0 % 32,2 % 30,9 % 0% 0% 2 35,8 % 35,8 % 35,2 % 37,0 % 13,0 % 13,1 % ,2 % 30,2 % 32,6 % 32,1 % 87,0 % 86,9 % Uso previo de antagonistas de la vitamina K 57,1 % 57,2 % 50,2 % 48,6 % 62,3 % 62,5 % Antecedente de ACV o AIT. 19,2 % 19,7 % 20,3 % 19,8 % 54,9 % 54,6 % Falla cardiaca 35,5 % 35,4 % 31,8 % 31,9 % 62,6 % 62,3 % Diabetes mellitus 25,0 % 24,9 % 23,1 % 23,4 % 40,4 % 39,5 % Hipertensión arterial 87,3 % 87,6 % 78,6 % 78,9 % 90,3 % 90,8 % Presión arterial sistólica promedio (mmhg) ,0 +/- 17,6 131,2 +/- 17, Peso promedio (Kg) - IMC ,5 +/- 19,4 82,7 +/- 19,

37 Características ARISTOTLE (n = ) RE-LY (n = ) ROCKET-AF (n = ) Antecedente de IAM 14,5 % 13,9 % 16,9 % 16,1 % 16,6 % 18,0 % Uso previo de medicamentos Aspirina 31,3 % 30,5 % 38,7 % 40,6 % 36,3 % 36,7 % Clopidogrel 1,9 % 1,9 % N/A N/A N/A N/A AINES 8,2 % 8,5 % N/A N/A N/A N/A Antiácidos 18,5 % 18,4 % 17,9 % 18,1 % N/A N/A 1. Ajuste de dosis en pacientes mayores de 80 años, peso menor a 65 Kg o creatinina mayor a 1,5 mg/dl. 2. Pacientes con depuración de creatinina entre ml/min se ajustó la dosis a 15mg/día. INR (International Normalized Ratio). ACV (Accidente Cerebro Vascular). AIT (Accidente Isquémico Transitorio). IMC (Índice de Masa Corporal). IAM (Infarto Agudo del Miocardio). AINES (Anti Inflamatorios No Esteroideos). N/A: no aplica. DS. Desviación estándar.

38 4.3.Prevalencia, patrones de tratamiento y costos en FA en Colombia. La literatura en Latinoamérica sobre fibrilación auricular en estos aspectos es escasa. Brasil, Argentina y México son los países con el mayor número de publicaciones. En Colombia, lamentablemente, la información publicada e indexada sobre FA es limitada, aun incluyendo la información suministrada por las guías nacionales de FA. Se desconocen en la actualidad las cifras sobre su prevalencia, costos asociados a la enfermedad y patrones de tratamiento. 4.4.Evaluación económica. El objetivo principal de las evaluaciones económicas, en especial en temas relacionados con la atención sanitaria y tecnologías en salud, es proveer a los tomadores de decisiones, que no solo incluyen en nuestro caso para Colombia a los entes gubernamentales y entidades designadas para el cuidado de la salud de la población, sino también a los médicos y pacientes como actores esenciales del sistema de salud, requieren para la toma racional de decisiones, información veraz para la asignación de recursos y maximización de beneficios. Existen múltiples diseños metodológicos para realizar evaluaciones económicas, entre los cuales podemos encontrar: análisis de costo-efectividad, análisis de costo-beneficio, análisis de costo-utilidad, análisis de impacto presupuestal, entre otros, un tema por lo demás bastante amplio y complejo que excede los objetivos de este trabajo, por lo que se hará énfasis en el estudio de costo-efectividad, que fue seleccionado para la realización de este trabajo. El análisis de costo-efectividad se utiliza cuando existe un

39 resultado de interés común a las alternativas que se consideran, pero tanto la efectividad de las alternativas como sus costos son diferentes. Los efectos de las alternativas que se van a comparar se deben medir en unidades clínicas o naturales, como por ejemplo cambios en la mortalidad, morbilidad, etc. Para el caso de la FANV las efectividades son discretamente diferentes con una marcada diferencia en costos y tiene unidades de medición clínicas o naturales ejemplo: ACV, muerte, infarto agudo del miocardio, embolismo periférico, etc. El análisis de costo-efectividad (ACE), es una forma de evaluación económica en la que se examinan tanto los costos como las consecuencias de los programas o tratamientos sanitarios, comparación que debe realizarse en términos de la razón de costo-efectividad incremental(40). Para poder aplicar este tipo de análisis, los efectos clínicos de las alternativas que se comparan se deben medir en las mismas unidades naturales. Esto permite la comparación entre alternativas de diferente naturaleza, siempre y cuando los efectos se puedan expresar en las mismas unidades y no hace juicios sobre el valor que la sociedad le da a los desenlaces clínicos. Su principal desventaja es que no permite comparar alternativas que tengan efectos diversos y el hecho de que no informa sobre la eficiencia de cada alternativa respecto a otras que no tengan los mismos desenlaces(41). En el análisis de costo-utilidad, que para los fines de este trabajo se considera un subtipo de análisis de costo-efectividad, los efectos clínicos de las opciones que se comparan son expresados en términos de utilidad como es percibida por el paciente, refiriéndose a la valoración subjetiva que cada persona hace de las diferentes opciones que considera; en

40 este caso, de los diferentes estados de salud posibles. En un sentido más amplio, se refiere al valor que la sociedad da a los diferentes desenlaces. La aplicación más frecuente del análisis de costo-utilidad valora los resultados tanto en términos de cantidad como de calidad de vida, en una medida combinada de valor social o utilidad. Se busca comparar los cambios en años de vida ganados de una alternativa con relación a otra, ponderando cada año según su respectiva calidad de vida. Las unidades así obtenidas son los años de vida ajustados por calidad (AVAC). Para calcular los AVAC, a cada estado de salud se le asigna un ponderador que varía en una escala cardinal entre 0 (equivalente a estar muerto) y 1 (plena salud). Este tipo de análisis se suele recomendar cuando la calidad de vida es un resultado relevante o existen pequeñas diferencias de supervivencia o de otra medida de efectividad entre las terapias que se comparan, integrando en una sola medida los resultados en cantidad y calidad de vida de los pacientes, lo que permite comparar diferentes intervenciones. Su principal inconveniente es que existen muchas metodologías para calcular los AVAC, con diferencias de fondo, y que pueden producir resultados divergentes(41). Durante el desarrollo del protocolo de trabajo, se tuvo en cuenta la posibilidad de realizar un análisis de minimización de costos como estrategia de evaluación de las terapias propuestas (nuevos anticoagulantes orales), sin embargo, para realizar un análisis de minimización de costos, se requiere que los medicamentos a comparar tengan efectividad y seguridad similares, certeza de la intercambiabilidad de las moléculas y costos diferentes. Estas características, consideradas necesarias para la ejecución de este tipo de análisis, no se cumplen para el caso de los nuevos anticoagulantes, teniendo en cuenta que no existen comparaciones directas que permitan asegurar que son perfectamente comparables e

41 intercambiables, principalmente debidas a las diferencias de seguridad y perfil de riesgo, a pesar de tener efectividades relativamente similares.

42 5. Objetivos 5.1.Objetivo General. Determinar la relación de costo-efectividad (y costo-utilidad) de los nuevos anticoagulantes de administración oral (apixabán, dabigatrán y rivaroxabán) en comparación con warfarina, para la prevención de ACV en pacientes con FA no valvular en Colombia. 5.2.Objetivos Específicos. - Establecer los costos, RCEI (razones de costo-efectividad y costo-utilidad incrementales) para cada una de las terapias evaluadas. - Estimar los costos de la atención y manejo de cada uno de los desenlaces y potenciales complicaciones propuestas en el modelo económico. - Estimar los costos por la prevención de cada episodio de ACV. - Realizar un análisis de validez multivariado y evaluar la sensibilidad del modelo propuesto.

43 6. Metodología 6.1.Tipo de Estudio. Estudio de costo-efectividad (y costo-utilidad). 6.2.Lugar de realización. Departamento de Epidemiologia Clínica y Bioestadística. Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia. 6.3.Población. Las consideraciones del presente estudio aplican para pacientes con fibrilación auricular no valvular, con indicación de manejo anticoagulante, elegibles para la administración de warfarina.

44 6.4.Perspectiva. La perspectiva empleada fue la del tercero pagador (sistema de salud colombiano), considerando solo costos médicos directos. 6.5.Horizonte temporal. El horizonte temporal del modelo fue toda la vida del paciente según la expectativa de vida y tablas de mortalidad del DANE año 2013, con análisis de sensibilidad a 5 y 10 años. 6.6.Tasa de descuento. 3 %. Seleccionada por ser la propuesta de ISPOR en el momento de la elaboración de la propuesta de este trabajo. 6.7.Unidades de cálculo. Para el estudio de costo-efectividad, las unidades naturales fueron: muerte, ACV e infarto agudo del miocardio (IAM) evitados, expresados según su RCEI. Adicionalmente se realizará la estimación de AVAC.

45 6.8.Desenlaces a evaluar. Muerte, ACV e infarto agudo del miocardio (IAM) evitados. 6.9.Tecnologías que se van a evaluar. Anticoagulantes de administración oral para pacientes con fibrilación auricular no valvular: dabigatrán, rivaroxabán, apixabán. Terapia estándar o comparador: warfarina Evaluación de costos. Dada la presencia de múltiples definiciones para la nomenclatura de costos, para efectos de este trabajo, se siguió la propuesta por Drummond et al(40). Se consideraron los costos directos relacionados con los servicios de salud en una categoría de medición que incluye costos de las intervenciones, costo del personal de salud, y costos de los eventos adversos asociados a las intervenciones. Para el cálculo del consumo de recursos se partió de un caso base, y se aplicaron las tarifas y valores obtenidos de manuales tarifarios ISS, resoluciones y evaluaciones económicas del Ministerio de Salud y de la Protección Social (MSPS) en su última versión disponible durante la realización del trabajo según el cronograma previsto. Así mismo, se utilizaron, facturas hospitalarias, resoluciones de regulación de precios de

46 medicamentos, encuestas y reuniones de expertos. Se estimó el costo de las hospitalizaciones derivadas de los desenlaces de interés, costos del manejo, monitoreo y seguimiento de pacientes con anticoagulación. Para el presente trabajo se tuvieron en cuenta los siguientes costos: costo promedio diario de cada una de las medicaciones en su versión comercial según precio lista en el SISMED (Sistema de información de medicamentos para Colombia), costos mensuales de monitoreo que incluye número de visitas promedio de seguimiento, número de INR mensuales para monitoreo según aplique, costo de los eventos que incluye: visita de monitoreo, costos de ACV isquémico y hemorrágico leve, moderado y severo, IAM, embolismo periférico diferente al sistema nervioso, sangrado mayor y sangrado no mayor, dispepsia y muerte, definiciones acordes a los estudios clínicos mencionados en su fase aguda y del cuidado a largo plazo Revisión y búsqueda de la literatura. Por medio de una revisión sistemática de la literatura, se realizó la búsqueda y evaluación de artículos relacionados con: - Epidemiología y carga de la enfermedad (FA) - Patrones de tratamiento de FA - Evaluación económica y efectividad de los nuevos anticoagulantes en FA - Costos en FA

47 Para esta búsqueda se utilizaron las siguientes bases de datos: EMBASE, Medline, Scielo, Cochrane, Clinical evidence, Dynamed, registro de experimentos clínicos de Cochrane, LILACS, se utilizaron las guías de práctica clínica (1-5) y sus referencias, revisiones sistemáticas indexadas y artículos no publicados, registros de trabajos en congresos sugeridos por expertos temáticos y metodológicos Definición del desenlace. El desenlace seleccionado en los estudios fue FA diagnosticada por personal médico basado en hallazgos clínicos y electrocardiográficos de acuerdo con los criterios de clasificación ICD (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems), versiones 9 y 10, códigos: I48 (ICD-10) y (ICD-9) Período de búsqueda. Desde 1966 hasta mayo 2013.

48 Términos Mesh. Dado el uso de las guías de referencia de práctica clínica ya mencionadas y la necesidad de buscar información en nuestro país y adicionalmente en países similares a Colombia en términos de ingresos y patrones de práctica clínica, se realizó la búsqueda utilizando los siguientes términos: Atrial fibrillation (AF) and Latin America (o cada país latinoamericano), sin restricciones iniciales ni limitación por idioma, arrhythmia, tachyarrhythmia, tachycardia, fibrillation, atrial, incidence and/or prevalence, burden of disease, costs or treatment patterns of AF, stroke and AF, risk factors or associated comorbidities. Para la evaluación de la calidad de los estudios primarios y de las revisiones sistemáticas obtuvieron los artículos en texto completo y fueron evaluados de forma independiente por dos miembros del equipo de trabajo, utilizando los criterios propuestos por Gordon Guyatt, y Drummond Rennie en la Users Guides to the Medical Literature(42). Las discrepancias entre los revisores fueron resueltas por consenso al interior del grupo. Para la evaluación de los artículos referentes a evaluaciones económicas se siguieron las guías de evaluación propuestas por Drummond(40).

49 6.12. Variables para evaluar. Dada la necesidad de alimentar el modelo económico, se realizó extracción y tabulación de información sobre variables clínicas y desenlaces de interés en los artículos encontrados durante la revisión sistemática, que permitió obtener información que se incluyó en el modelo. La información faltante, se completó mediante reuniones con expertos temáticos y metodológicos. Se usó adicionalmente la información y valoración de las utilidades contenidas en Variables: Variable Definición operativa Naturaleza y Nivel de Medición Muerte. Muerte por otras causas. ACV hemorrágico. Fallecimiento del paciente, debido a FA o complicaciones asociadas a esta. Fallecimiento del paciente, debido a otras causas diferentes a FA o complicaciones asociadas a esta. Definida como la presencia de sangrado a nivel intracraneano de cualquier tipo y magnitud. (Leve, moderada y severo. Determinadas por la severidad en la escala de Rankin: 0-2 leve, 3-4 moderado, más de 5 severo). Cualitativa, nominal, dicotómica. Cualitativa, nominal, dicotómica. Cualitativa, ordinal, categórica. Unidad de medida, escala y codificación. Si=1 No=0 Si=1 No=0 Leve=0 Moderada=1 Severo=2

50 Variable Definición operativa Naturaleza y Nivel de Medición ACV hemorrágico fatal. Fallecimiento del paciente debido a hemorragia intracerebral. Cualitativa, nominal, dicotómica. Unidad de medida, escala y codificación. Si=1 No=0 ACV isquémico fatal. ACV isquémico no fatal. Embolismo sistémico fatal. Embolismo sistémico no fatal. Sangrados mayor (diferentes a intracerebral) fatal. Sangrados mayor (diferentes a intracerebral) no fatal. Infarto de miocardio (IAM) fatal. Fallecimiento del paciente debido a ACV isquémico. Definida como la presencia de ACV isquémico, cardioembólico, de cualquier tipo y magnitud. (Leve, moderada y severo. Determinadas por la severidad en la escala de Rankin: 0-2 leve, 3-4 moderado, más de 5 severo). Definido como la presencia de embolismo a cualquier parte del cuerpo diferente al sistema nervioso central, que conlleve la muerte. Definido como la presencia de embolismo a cualquier parte del cuerpo diferente al sistema nervioso central, que no conlleve la muerte. Presencia de cualquier sangrado en localización diferente al sistema nervioso central que conlleve la muerte. Presencia de cualquier sangrado en localización diferente al sistema nervioso central que requiera terapia transfusional, cirugía u hospitalización. Definido como la presencia de elevación de troponina I por encima del percentil 99, relacionado con un cuadro clínico compatible con síndrome coronaria agudo o isquemia miocárdica o Cualitativa, nominal, dicotómica. Cualitativa, categórica. Cualitativa, nominal, dicotómica. Cualitativa, nominal, dicotómica. Cualitativa, nominal, dicotómica. Cualitativa, nominal, dicotómica. Cualitativa, nominal, dicotómica. Si=1 No=0 Leve=0 Moderada=1 Severo=2 Si=1 No=0 Si=1 No=0 Si=1 No=0 Si=1 No=0 Si=1 No=0

51 Variable Definición operativa Naturaleza y Nivel de Medición alteraciones electrocardiográficas sugestivas de isquemia miocárdica o necrosis miocárdica, que conlleve la Infarto de miocardio (IAM) no fatal. muerte. Definido como la presencia de elevación de troponina I por encima del percentil 99, relacionado con un cuadro clínico compatible con síndrome coronaria agudo o isquemia miocárdica o alteraciones electrocardiográficas sugestivas de isquemia miocárdica o necrosis miocárdica, que no conlleve la muerte. Cualitativa, nominal, dicotómica. Unidad de medida, escala y codificación. Si=1 No=0 Sangrado no mayor fatal. Sangrado no mayor fatal no fatal. Presencia de cualquier sangrado menor (no cumple condiciones de sangrado mayor) o sangrado del tracto gastrointestinal que conllevan la muerte. Presencia de cualquier sangrado menor (no cumple condiciones de sangrado mayor) o sangrado del tracto gastrointestinal que no conllevan la muerte. Cualitativa, nominal, dicotómica. Cualitativa, nominal, dicotómica. Si=1 No=0 Si=1 No= Tipo de modelo. Se realizó un modelo de Markov con ciclos de un mes.

52 6.14. Descripción del modelo. Para ingresar al modelo los pacientes debieron cumplir los siguientes criterios: diagnóstico de FA no valvular, con indicación de manejo con anticoagulación, candidatos para la administración de cualquiera de las tecnologías en evaluación o warfarina. El modelo tiene 13 estados de salud: FA no valvular (FANV), ACV isquémico leve, ACV isquémico moderado, ACV isquémico severo, ACV hemorrágico leve, ACV hemorrágico moderado, ACV hemorrágico severo, infarto agudo de miocardio (IAM), embolismo sistémico, sangrado mayor, sangrado no mayor, muerte por otras causas y muerte. Las probabilidades se estimaron a partir de la revisión de la literatura y de la información contenida en las guías de práctica clínica nacionales e internacionales. El modelo se analizó mediante el método denominado análisis inverso, que se inicia en las ramas terminales del árbol y consiste en multiplicar los costos por las probabilidades de cada rama y posteriormente, sumar los resultados de las ramas que nacen del mismo nodo, para obtener el valor del nodo correspondiente. Este proceso continúa de derecha a izquierda hasta obtenerse un valor por cada opción comparada. Para los análisis se utilizó el Software Tree- Age Pro Dadas las consideraciones metodológicas del modelo de Markov, se consideraron los estados de salud descritos como finitos, exhaustivos y excluyentes, todos los estados son absorbentes a excepción del sangrado mayor y no mayor, con ciclos de Markov definidos de forma arbitraria de un mes, teniendo en cuenta publicaciones previas y evaluaciones

53 económicas incluidas en la revisión sistemática. Respecto a los supuestos del modelo, gráficos y forma del árbol se presentaran en la sección correspondiente a resultados y presentación del modelo.

54 7. Consideraciones éticas, cronograma y presupuesto. Se desarrolló el estudio con apego y respeto a las recomendaciones internacionales y nacionales, en particular la Declaración de Helsinki y las resoluciones colombianas 8430 y Según la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud este proyecto es una investigación sin riesgo, dado que es una investigación documental, y no se hace ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos. Por lo anterior, no requirió solicitud de consentimiento informado. El estudio contó con el aval y autorización del Comité de Investigaciones y Ética de la Facultad de Medicina y del Hospital Universitario San Ignacio de la Pontificia Universidad Javeriana para el uso de información contenida en bases de datos e historias clínicas electrónicas institucionales. Código: FM-CIE (Marzo 2013). Respecto al cronograma presentado en la propuesta inicial, presentó un retraso de 12 meses derivado de la disponibilidad de tiempo del investigador, consecución del software y desarrollo del modelo.

55 8. Resultados El proceso de búsqueda se realizó de forma pareada por cuatro personas (médicos asistentes de investigación del Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadística), bajo la supervisión de uno de los miembros del equipo de investigación. En la revisión del texto completo de los artículos seleccionados, la decisión de la inclusión en el análisis y la extracción de datos, intervinieron todos los miembros del grupo. Se consideraron también las guías nacionales y documentos referenciados por la Sociedad Colombiana de Cardiología como referencias para ser incluidas y analizadas. Se incluyeron los artículos que hacían referencia a incidencia o prevalencia, carga de la enfermedad, costos o patrones de tratamiento de la FA en un contexto latinoamericano. Se incluyeron estudios comunitarios y de base hospitalaria. Si el artículo no cumplía con los criterios de inclusión o presentaba información incompleta era excluido del análisis. Se procedió de conformidad con el protocolo de revisión propuesto en el proyecto para la revisión sistemática de la literatura en cuatro tópicos relevantes, teniendo como referente

56 las bases de datos, términos de búsqueda, desenlaces y consideraciones descritas previamente. A continuación se presentan de forma separada los hallazgos para los cuatro puntos de interés. 8.1.Epidemiología y carga de la enfermedad. Se realizó la búsqueda de la literatura mediante diferentes estrategias (Ver Anexo 1), encontrando 28 referencias, 16 de ellas repetidas, para un total de 12, de las cuales solo se hará referencia a 6 estudios que se describen a continuación. Los demás artículos encontrados fueron excluidos por ser pósteres o no incluir datos propios sobre prevalencia de la enfermedad (ver Anexo 2). Los datos sobre la epidemiología y carga de la enfermedad en población adulta en Colombia son muy limitados. Se encontró en Colombia con el término arrhythmia que 7 estudios eran observacionales, 6 eran reportes de casos, 5 estudios de ciencias básicas, 2 ensayos clínicos, 2 series de casos, 1 estudio de pruebas diagnósticas y 1 un estudio transversal. Ninguno de ellos dirigido a establecer la prevalencia de la FA en Colombia. Usando el término fibrillation sólo cuatro resultados fueron reportados en Colombia.

57 Estos estudios fueron realizados desde 1988 hasta Tres de ellos eran informes de casos y uno fue un estudio que describe la corrección quirúrgica de defecto septal atrial. Ninguno de ellos se dirigió a la epidemiología de la FA en Colombia. Un estudio realizado en un Hospital Universitario de Bogotá(43), tomó una muestra de 2308 EKG, y encontró que 110 pacientes (4,8 %) tenían FA. La distribución de acuerdo con los grupos de edad fue la siguiente: 60 a 69 1,8 % (16 de 848); ,6 % (38 de 821); ,2 % (43 de 521), y 90 años o más 11 % (13 de 118). La prevalencia ajustada en esta población de 60 años de edad o más es 3,6 % (95 % IC 3,4; 3,8). Sin embargo, este estudio presenta limitaciones metodológicas como lo son el tipo de hospital en el que fue realizado, centro único, no se incluyeron poblaciones de otras áreas, el perfil de riesgo de este grupo poblacional podría ser más alto, considerando el nivel de complejidad y su condición de centro de referencia de la ciudad. En el registro SAFIR(44), de Perú, se incluyeron 450 pacientes que eran atendidos por 41 cardiólogos localizados en diferentes ciudades peruanas y se encontró que la comorbilidad más frecuente fue FA permanente (78 % de los pacientes), con una edad promedio de 69,5 años (desviación estándar. DE 13,4). Según datos de censo poblacional nacional, se calcula que la potencial magnitud de esta entidad ascendería a más de individuos en este país.

58 En la clínica de marcapasos de la unidad de arritmias del Hospital Español de Mendoza, Argentina(45), se estudiaron 934 pacientes con una edad promedio de 76,7 ± 8,3 años, en un período de 12 meses; se encontró que la prevalencia de FA, en cualquiera de sus formas, correspondió a 26 %. En otro estudio desarrollado por la Escuela de Medicina de la Universidad de Sao Paulo, Brasil, en 2002, se identificaron 3764 pacientes con una edad promedio de 63 años, de los cuales 301 tuvieron FA, mostrando una prevalencia de 8 % en esta muestra(45). Como parte del Estudio Envejecimiento y Salud de Sao Paulo (Brasil) entre mayo de 2003 a abril de 2005, se reclutaron 1524 residentes de áreas marginadas de la ciudad de Sao Paulo, con edad superior o igual a 65 años que fueron sometidos a diferentes mediciones e intervenciones, una de ellas fue un examen electrocardiográfico de reposo, los cuales fueron revisados por dos cardiólogos independientes, encontrando que la prevalencia de FA, ajustada por edad, fue de 2,4 %, siendo de 2 % en las mujeres y de 3,9 % en los hombres y que esta prevalencia se incrementaba con la edad en ambos sexos(46). También en Brasil, en una clínica privada especializada en cardiología se evaluaron los electrocardiogramas realizados en el período comprendido entre Noviembre de 2005 y Agosto de 2006, seleccionando aquellos con criterios diagnósticos de FA. En total, 7486 electrocardiogramas fueron analizados, y se encontraron 62 pacientes con FA (0,83 % de la muestra)(47).

59 No se encontraron datos acerca de la carga de la enfermedad para población colombiana o latinoamericana. 8.2.Patrones de tratamiento en FA. No se encontraron publicaciones indexadas que hicieran referencia a este tema en particular, se encontró el protocolo del estudio Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF)(48) que está activo, en fase de reclutamiento, e intenta dar respuesta a las características demográficas de pacientes con FA y patrones de manejo, según especialidades, en 138 instituciones en Estados Unidos. En Colombia y Latinoamérica no se encontró información indexada. 8.3.Evaluación económica y efectividad de los nuevos anticoagulantes en FA y costos en FA. Se procedió, según el protocolo establecido, a realizar la búsqueda y síntesis de la información, en lo concerniente a evaluaciones económicas de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes con FANV. No se encontró ninguna referencia indexada en población colombiana o latinoamericana. Se encontraron un total de 27 referencias, de las cuales se excluyeron 9 por datos incompletos. Se evaluó la calidad de los estudios incluidos (Ver archivo No. 1), y del total de 18 referencias se descartaron 8 por baja calidad metodológica, y se incluyeron, para el análisis final, síntesis y extracción de datos, 10 artículos(49 58)

60 (Ver archivo No 2). Adicionalmente se identificaron cuatro revisiones sistemáticas, a las cuales se les aplicó la herramienta de evaluación AMSTAR(59), y se incluyeron dos revisiones para el análisis(60,61). De los artículos seleccionados (10 evaluaciones económicas y 2 revisiones sistemáticas), se pueden resaltar los siguientes aspectos: Se utilizaron poblaciones de Estados Unidos (50 55,59,60), Inglaterra (49 57), y Sudáfrica(58). Todos los estudios se realizaron con pacientes en manejo ambulatorio, un estudio incluyó a pacientes hospitalizados(51), todos los pacientes eran adultos, con diagnóstico de FANV o cohortes simuladas, las perspectivas utilizadas fueron tercero pagador y perspectiva social, el horizonte temporal varió de tres años hasta el final de la vida; en los estudios que incluyeron tasa de descuento, esta varió entre 3 % y 7 %, los principales comparadores en su orden fueron warfarina, ácido acetil salicílico (ASA) y placebo. Los desenlaces principales incluyeron prevención de ACV isquémico, en algunos estudios se incluyeron variedades de este síndrome clínico, IAM y muerte. Los costos y análisis para el cálculo de RCEI, se realizaron con base en escenarios y costos para cada una de las poblaciones y países en los que se realizó el estudio, los valores se encontraron expresados en dólares y libras esterlinas. Todos los estudios utilizaron modelos de Markov para su análisis. La longitud de los ciclos para cada uno de los modelos varió entre dos semanas y un año, todos los estudios recibieron financiación por empresas farmacéuticas o instituciones gubernamentales. Los datos para el cálculo de efectividad fueron obtenidos de 4 estudios pivotales y ante la ausencia de comparaciones directas de los nuevos anticoagulantes se utilizaron comparaciones indirectas para su análisis(26,32,38,39). La RCEI para dabigatrán 150 mg varió entre US$ y US$

61 86.000, para dabigatrán 110 mg, entre US$ a US$ comparados con warfarina, el precio de tratamiento día estuvo comprendido entre US$ 5 y US$ 9, y los análisis de sensibilidad mostraron costo-efectividad para dabigatrán 150 mg en 44 a 93,9 % de las iteraciones; dabigatrán 110 mg entre 42 y 67 % de las iteraciones. La RCEI para rivaroxabán varió entre US$ y US$ , los análisis de sensibilidad mostraron costo-efectividad entre 75 y 80,1 %. La RCEI para apixabán varió entre US$ y US$ , los análisis de sensibilidad mostraron costo-efectividad entre 62 y 98 %.(61,62). Para la evaluación de la efectividad de los nuevos agentes anticoagulantes en FANV, se utilizaron los datos de los estudios pivotales (26,32,38,39) y un metaanálisis que incluyó solo evaluación de efectividad cuando el seguimiento clínico fuera mayor de un año, excluyendo el estudio AVERROES (39,62). La población analizada en el metaanálisis de estos tres estudios fue de pacientes, de los cuales se encontraban en manejo con alguno de los nuevos anticoagulantes y con warfarina; el promedio de seguimiento se encontró en un rango de 657 a 730 días, el promedio de edad se encontró en un rango de 70 a 73 años, 35 a 40 % fueron mujeres, el perfil de riesgo según el CHADS2 fue intermedio-alto, el tiempo en rango terapéutico de la warfarina fue de 55 a 64 %. Ninguno de los estudios mostró inferioridad en prevención de ACV en comparación con la warfarina, y se encontró superioridad para dabigatrán y apixabán (26,38). Los tres medicamentos se asociaron con reducción significativa del riesgo de ACV hemorrágico en comparación con la warfarina. En cuanto a seguridad, dabigatrán y rivaroxabán mostraron

62 riesgos comparables para sangrado mayor en comparación con la warfarina, solo apixabán mostró superioridad en este evento. Cuando se evaluaron todos los datos de forma conjunta, se encontró una reducción de 22 % del riesgo relativo (RR) para punto final compuesto de ACV o embolismo sistémico en comparación con la warfarina (RR 0,78, IC 95 % 0,67; 0,92). Para ACV isquémico o no identificado (RR 0,87, IC 95 % 0,77; 0,99). Para ACV hemorrágico (RR 0,45, IC 95 % 0,31; 0,68). Para todas las causas de mortalidad (RR 0,88, IC 95 % 0,82; 0,95). El riesgo de IAM fue similar (RR 0,96, IC 95 % 0,73; 1,26). No existió diferencia para sangrado mayor o sangrado gastrointestinal, pero sí para sangrado intracraneano (RR 0,49, IC 95 % 0,36; 0,66).

63 9. Modelo Económico A continuación se realiza una descripción de los insumos utilizados en el modelo económico propuesto. 9.1.Medicamentos. El valor monetario de los medicamentos fue consultado en el Sistema de Información de Precios de Medicamentos (SISMED), para el año 2014, complementando la información referente a precios y descripción de las presentaciones con el Sistema Vademécum Med- Informática-Catálogo Farmacéutico Nacional (Sistema VMI-CFN), creado por el Observatorio del Medicamento. Esta fuente compila datos del SISMED, otras fuentes de información oficiales y datos consultados a grupos de interés del sector farmacéutico, dado que ninguna de estas dos bases de datos es completa. Para la estimación de los costos de cada medicamento, y ante la ausencia de copias o genéricos de estas moléculas en el mercado nacional, se tomaron los precios reportados en las circulares emitidas por la Comisión Nacional de Precios de Medicamentos y Dispositivos Médicos (CNPMDM)

64 como los valores máximos. Todos los costos están expresados en pesos colombianos. Para efectos del modelo, el uso de recursos corresponde al 100 % debido a que cada medicamento se evalúa por separado. A continuación se describen en las tablas 2 y 3 los precios de los medicamentos usados en el modelo. Tabla 2. Costo unitario de anticoagulantes en FANV. Medicamento Unidad Dosis diaria promedio mg Precio mínimo por mg ($) Precio promedio por mg ($) Precio máximo por mg ($) Warfarina mg 7,5 mg (5-10 mg)* Apixabán mg 10 mg (5 mg cada 12 horas) Dabigatrán mg 300 mg (150 mg cada 12 horas) Rivaroxabán mg 20 mg * Dado que existe variabilidad en la dosificación de la warfarina para alcanzar el objetivo terapéutico deseado. Se considera que la dosis puede variar entre 5 y 10mg/día. ($) Precios expresados en pesos colombianos.

65 Tabla 3. Costo anual de los medicamentos anticoagulantes en FANV. Medicamento Precio mínimo anual. ($) Precio promedio anual. ($) Precio máximo anual. ($) Warfarina 6.388/12.775* / * / * Apixabán Dabigatrán Rivaroxabán * Dado que existe variabilidad en la dosificación de la warfarina para alcanzar el objetivo terapéutico deseado. Se considera que la dosis puede variar entre 5 y 10mg/día. ($). Precios expresados en pesos colombianos. 9.2.Información sobre efectividad y seguridad de los medicamentos. Para probabilidades derivadas de la efectividad y seguridad de los medicamentos, se extrajeron de metaanálisis, experimentos clínicos aleatorizados y experimentos clínicos aleatorizados controlados. A continuación en las tablas No 4-7 se presenta esta información.

66 Tabla 4. Información sobre probabilidades y efectividades. Warfarina. Warfarina Evento Probabilidad por mes Observaciones Referencia Embolismo sistémico 0, Ninguna. (63,64) (ES). Muerte por ES. 0, Calculada de la (63,64) mortalidad global. ACV isquémico. 0, Ninguna. (63,64) Muerte por ACV 0, Calculada de la (63,64) isquémico. mortalidad global. ACV hemorrágico. 0, Ninguna. (63,64) Cualquier ACV. 0, Ninguna. Sangrado mayor. 0, Ninguna. (63,64) Sangrado no mayor. 0, Ninguna. (63,64) (Gastroinestinal). Muerte por sangrado. 0, Calculada de la (63,64) mortalidad global. IAM. 0, Ninguna. (26,63,64) Muerte por IAM. 0, Calculada de la (63,64) mortalidad global. Muerte por otras causas. 0, Ninguna. (63,64)

67 Tabla 5. Información sobre probabilidades y efectividades. Apixabán. Apixabán Evento HR IC IC Valor de p Observaciones Referencia inferior superior Embolismo 0,87 0,87 2 0,7 Ninguna. (38) sistémico (ES). Muerte por ES 0,89 0,8 0,99 0,047 Calculada de la (38) mortalidad global. ACV isquémico. 0,92 0,74 1,13 0,42 Ninguna. (38) Muerte por ACV 0,89 0,8 0,99 0,047 Calculada de la (38) isquémico mortalidad global. ACV 0,51 0,35 0,75 0,001 Ninguna. (38) hemorrágico Sangrado mayor 0,69 0,6 0,8 0,001 Ninguna. (38) Sangrado no mayor. (Gastrointestinal) 0,68 0,61 0,75 0,001 Ninguna. (38) Muerte por sangrado 0,89 0,8 0,99 0,047 Calculada de la mortalidad global. IAM 0,88 0,66 1,17 0,37 Ninguna. (38) Muerte por IAM 0,89 0,8 0,99 0,047 Calculada de la mortalidad global. (38) Muerte por otras causas 0,89 0,8 0,99 0,047 Calculada de la mortalidad global. (38) (38)

68 Tabla 6. Información sobre probabilidades y efectividades. Dabigatrán 150mg. Dabigatrán Evento HR IC IC Valor de p Observaciones Referencia inferior superior Embolismo 0,66 0,53 0,82 0,001 Ninguna. (26) sistémico (ES). Muerte por ES. 0,88 0,77 1 0,051 Calculada de la (26) mortalidad global. ACV isquémico. 0,76 0,6 0,98 0,03 Ninguna. (26) Muerte por ACV 0,88 0,77 1 0,051 Calculada de la (26) isquémico. mortalidad global. ACV 0,26 0,14 0,49 0,001 Ninguna. (26) hemorrágico. Sangrado mayor. 0,93 0,81 1,07 0,31 Ninguna. (26) Sangrado no mayor. (Gastrointestinal). 0,91 0,85 0,97 0,035 Ninguna. (26) Muerte por sangrado. 0,88 0,77 1 0,051 Calculada de la mortalidad global. IAM. 1,38 1 1,91 0,048 Ninguna. (26) Muerte por IAM. 0,88 0,77 1 0,051 Calculada de la mortalidad global. (26) Muerte por otras causas. 0,88 0,77 1 0,051 Calculada de la mortalidad global. (26) (26)

69 Tabla 7. Información sobre probabilidades y efectividades. Rivaroxabán. Rivaroxabán Evento HR IC IC Valor de p Observaciones Referencia inferior superior Embolismo 0,23 0,09 1 0,003 Ninguna. (34) sistémico (ES). Muerte por ES. 0,85 0,7 1,02 0,073 Calculada de la (34) mortalidad global. ACV isquémico. 0,85 0,7 1,03 0,092 Ninguna. (34) Muerte por ACV 0,85 0,7 1,02 0,073 Calculada de la (34) isquémico. mortalidad global. ACV 0,67 0,47 0,93 0,02 Ninguna. (34) hemorrágico. Sangrado mayor. 1,04 0,9 1,2 0,58 Ninguna. (34) Sangrado no mayor. (Gastroinestinal). 1,04 0,96 1,13 0,35 Ninguna. (34) Muerte por sangrado. 0,85 0,7 1,02 0,073 Calculada de la mortalidad global. IAM. 0,81 0,63 1,06 0,121 Ninguna. (34) Muerte por IAM. 0,85 0,7 1,02 0,073 Calculada de la mortalidad global. (34) Muerte por otras causas. 0,85 0,7 1,02 0,073 Calculada de la mortalidad global. (34) (34)

70 9.3.Información sobre utilidades. Los pesos de las utilidades aplicados fueron extraídos de la literatura, debido a que en Colombia no se cuenta con una base de datos sobre las preferencias de la población general con respecto a los estados de salud evaluados. Dicha información se obtuvo de la Universidad de Tufts por medio del Center for the Evaluation of Value and Risk in Health (CEVR), quienes han ido desarrollando y actualizando una base de datos de pesos de utilidades a partir de una variedad de estudios de costo-efectividad cuyas medidas de beneficios para la salud son los AVAC para diferentes enfermedades, con datos actualizados de los mismos. La búsqueda se describe en el anexo No 4, donde se incluyen las diferentes fuentes encontradas. Posteriormente, se calculó la media aritmética simple de todos los estudios publicados según el estado de salud y poder así estimar el peso promedio para el cálculo de los AVAC. Este resultado fue validado por un panel de expertos integrado por un cardiólogo, dos neurólogos, dos geriatras, un médico familiar, dos médicos generales y un paciente con ACV Información sobre consumo de recursos y costo de eventos. El proceso para la evaluación del consumo de recursos y el costo de los eventos en fase aguda y crónica (mantenimiento rehabilitación) se realizó mediante la evaluación de información disponible a nivel local, para lo que se tuvieron en cuenta las Guías de Práctica

71 Clínica del Ministerio de Salud y Protección Social para el manejo de Síndrome Coronario Agudo(65) y Dislipidemias(66), en las cuales, mediante un proceso metodológico riguroso, se contó con la participación de expertos temáticos y metodológicos a nivel nacional, los cuales realizaron y validaron el consumo de recursos en los desenlaces de interés en cada una de las enfermedades presentadas en las guías, que presentan desenlaces comunes a los utilizados para el modelo económico del presente trabajo, así mismo, se identificó información relevante sobre estos tópicos que fue utilizada en la construcción del modelo. Aclarando que se ajustaron con la fórmula sugerida en la página web del MSPS En la cual, la técnica del descuento se toma como referencia un año base y se van actualizando los flujos futuros de costos y resultados al año elegido como base, mediante la aplicación de la tasa de descuento. Así mismo, se realizaron análisis de sensibilidad evaluando la variación de los costos, según la inflación proyectada, sin encontrar variación en los resultados del análisis Los valores relacionados en los diferentes documentos son relativamente similares. Para disminuir la incertidumbre derivada de eventos infrecuentes o cuya presentación clínica es variable, con grandes diferencias en el consumo de recursos para el manejo de la fase aguda y crónica, se procedió a modelar estos costos, con distribuciones específicas para cada variable. Así mismo, todos los valores fueron ajustados a pesos colombianos para el año Esa información se presenta en el anexo No 5.

72 9.5. Modelamiento. Se realizó análisis de costo-efectividad con base en un modelo de Markov, con ciclos de un mes, que permiten comparar las estrategias de anticoagulación disponibles para FANV en el país. Se programó el modelo en el programa TreeAge Pro versión 2014, en el cual se incluyeron las variables, costos y estados de salud propuestos previamente en el documento, valores ajustados para Colombia, en pesos colombianos para el año Todos los pacientes que ingresan al modelo tienen como diagnóstico FANV, son candidatos para terapia anticoagulante en cada una de las opciones propuestas, para los costos se tuvieron en cuenta los costos médicos directos de la medicación y desenlaces propuestos, no se tiene en cuenta el valor del manejo de las comorbilidades y edad inicial de 65 años, derivada de los estudios pivote de las moléculas en evaluación. Los supuestos del modelo se presentan en la tabla No 8: Tabla 8. Supuestos del modelo. 1. El horizonte temporal del modelo es toda la vida del paciente, según las tablas de mortalidad del DANE 2013, con análisis de sensibilidad a 5 y 10 años. Los pacientes pueden morir debido a: ACV isquémico, ACV hemorrágico, sangrado mayor, sangrado no mayor, embolismo sistémico, infarto agudo del miocardio, muerte por otras causas y muerte de fondo (muerte esperable por edad y condición de FANV). 2. El modelo simula los siguientes resultados clínicos: ACV isquémico fatal y no fatal (leve, moderado y severo), ACV hemorrágico fatal y no fatal (leve, moderado y severo), sangrado mayor fatal y no fatal, sangrado no mayor fatal y no fatal, embolismo sistémico fatal y no fatal, IAM no fatal y fatal, muerte por otras causas (diferentes a ACV de cualquier tipo, IAM, ES, sangrado de cualquier tipo) y muerte.

73 3. Los pacientes no regresan a su estado de salud original después del evento, el modelo asume que no se modifican los riesgos de eventos posteriores y el tratamiento anticoagulante posterior. 4. No se permiten múltiples eventos en un ciclo. 5. Se emplean correcciones de mitad de ciclo. 6. Todos los pacientes comienzan desde el estado FANV y no han experimentado cualquiera de los eventos. 7. El caso base asume no modificación de la terapia anticoagulante luego de cualquiera de los eventos. 9. Los riesgos del modelo no se modifican de acuerdo con las puntuaciones de riesgo de embolia. (CHADS2). 8. Los ataques isquémicos transitorios no se consideran en este modelo. 10. Tres niveles de gravedad de un ACV se basan en la escala de Rankin modificada (MRS): leve (MRS 0-2), moderado (MRS 3-4) y grave (MRS 5). 11. El sujeto no cambia de puntaje de CHADS2 ni su riesgo asociado de ACV (por ejemplo, cuando los pacientes llegan a los 75 años o tienen un ACV). 12. Los estados de salud ACV, ES, IAM, se modelan como estados absorbentes. Sin embargo, un evento recurrente puede ocurrir solo una vez. 13. La esperanza media de vida de los pacientes con FANV posterior a un evento, no se modifica. 14. El consumo de recursos se separa en fases agudas y de mantenimiento a largo plazo. Fase aguda incluye el tiempo pasado en la hospitalización y rehabilitación inicial y se incluirá en todos los pacientes que presenten el evento y posteriormente queda en manejo con plan de mantenimiento indefinido, que se carga en el modelo hasta el momento de muerte del paciente. 15. Para el sangrado mayor y no mayor, el modelo permite a los pacientes continuar con el tratamiento anticoagulante inicial. Se modelan como un estado transitorio, y además de la mortalidad aguda asociada no hay ningún impacto adicional en la mortalidad.

74 16. El IAM se modela como un estado absorbente, lo que significa que no se modelan eventos posteriores a IAM (por ejemplo, sangrado, ACV, etc.). Se les aplica la esperanza media de vida de los pacientes con FA y IAM (basada en el sexo). El uso de recursos se separa en fases agudas y de mantenimiento a largo plazo. La fase aguda incluye el tiempo de hospitalización y rehabilitación inician que dura un mes, y posteriormente los pacientes permanecen en fase de mantenimiento hasta la muerte. 17. La embolia sistémica se modela como un estado transitorio, lo que significa que pueden existir eventos posteriores, sin embargo, su probabilidad de ocurrencia no se modifica. En embolismo sistémico, el uso de recursos se separa en fases agudas y de mantenimiento a largo plazo. La fase aguda incluye el tiempo de hospitalización y rehabilitación inician que dura un mes, y posteriormente los pacientes permanecen en fase de mantenimiento hasta la muerte. 18. Los cambios en el control del INR y el tiempo en rango terapéutico (TTR) no están modelados. 19. El modelo supone el uso de recursos en las siguientes categorías: anticoagulación; atención de rutina y costos de monitoreo; costos de eventos; atención a largo plazo para ACV (tanto isquémico como hemorrágico), IAM y embolismo sistémico, y monitoria de la anticoagulación (incluye costo de la vigilancia para dispepsia y función renal). 20. Los costos indirectos no son modelados. 21. Todos los pacientes en el modelo de utilidad comienzan con la misma línea base (es decir, la utilidad de los pacientes con FA). 22. La utilidad se actualiza según la ocurrencia de ACV, infarto de miocardio o embolismo sistémico.

75 9.6. Modelo. A continuación se presenta de forma esquemática el modelo propuesto. Ilustraciones No 1 a 4. En la ilustración No 1, se muestra el ingreso al modelo de pacientes con diagnóstico de FANV, posteriormente, pasa a alguna de las alternativas de manejo propuestas para evaluación (anticoagulantes). Ilustración 1. Representación esquemática del modelo. Software TreeAge Pro. En las ilustraciones No 2 y 3, se representa una de las ramas del modelo, para este caso, se mostrará la rama de apixabán, en la cual, todos los pacientes ingresan al estado FANV (estado inicial) y posteriormente pueden desarrollar alguno de los eventos o desenlaces propuestos, situación que trasladaría al paciente a cualquiera de las ramas donde se describen los eventos. Cada una de estas ramas, presenta los estados de fatal y no fatal, para realizar el respectivo modelamiento.

76 Ilustración 2. Representación esquemática del modelo. Software TreeAge Pro.

77 Ilustración 3. Representación esquemática del modelo. Software TreeAge Pro. Así mismo, de forma esquemática en la ilustración No 4, se presenta el modelo de Markov utilizado.

78 Ilustración No 4. Modelo de Markov. Para el proceso de modelamiento matemático, se realizaron comparaciones indirectas mediante la metodología de metanálisis en red (network metanálisis), metodología que puede ser empleada cuando existen varias alternativas de tratamiento, mediante la comparación de las diferentes alternativas con un comparador común para el caso de FANV el comparador común es la warfarina. El proceso se realiza a través de comparaciones directas para el caso de cada una de las moléculas con warfarina y entre las moléculas de forma indirecta, por esta razón también se conoce esta metodología como metanálisis de comparaciones múltiples o comparaciones mixtas. La fortaleza del resultado del metanálisis se basa en los siguientes aspectos:

79 - La validez del conjunto de los supuestos, especialmente en referencia con las comparaciones indirectas donde la evidencia es observacional y tiene propiedad transitiva (Ej: Si el tratamiento B es mejor que A y A es mejor que C, entonces se asume que B es mejor que C). - Nivel de consistencia o nivel de acuerdo procedente de las comparaciones directas e indirectas. - Calidad y diseño de los estudios incluidos, distribución similar de las características demográficas y factores que puedan modificar el efecto (severidad de la condición de interés, comorbilidades, tratamientos concomitantes). Para el proceso de cálculo se utilizó el método de Bucher para el cálculo de comparaciones indirectas a través de un comparador común en metanálisis de ensayos con no más de 2 brazos, en donde se realiza el siguiente cálculo: comparación directa B frente A: RRBA; comparación directa C frente A: RRBA; entonces se puede establecer una comparación indirecta C frente a B: Ln RRCB = Ln RRBA- Ln RRCA; siendo A: comparador común; Ln RR: logaritmo neperiano del riesgo relativo). Como se mencionó previamente una de las principales limitaciones en el proceso de comparación de las moléculas en evaluación fue que el uso de diferentes perfiles poblacionales, definición de desenlaces y seguridad de las mismas. Estas limitaciones, han sido tema de discusión en las diferentes evaluaciones económicas que fueron revisadas,

80 siendo importante tener en cuenta que en diferentes metodologías empleadas (comparaciones indirectas no ajustadas, ajustadas, métodos bayesianos y metanálisis en red), no se presentan diferencias significativas en los resultados. 9.7.Variabilidad e incertidumbre. La variabilidad y la incertidumbre se hallan presentes tanto en los datos referentes a efectividad como en los costos de cada una de las alternativas, por lo que se realizaron análisis de sensibilidad univariados y probabilísticos (con modelación de Monte Carlo y curvas de aceptabilidad), para cada uno de los desenlaces de interés, para comprobar si la variabilidad y la incertidumbre de los parámetros pueden modificar las conclusiones del estudio Análisis de costo-efectividad. Los resultados del modelo se presentan a continuación, por separado, para cada uno de los diferentes horizontes temporales.

81 Resultados del caso base. El caso base tiene un horizonte temporal de cinco años y una tasa de descuento de 3 % anual. Los resultados se muestran en la tabla No 9 y gráfico No 1. Las razones incrementales se encuentran comparadas con la terapia estándar es decir, warfarina. Adicionalmente en la Tabla No 10 y grafico No 2 se muestran los resultados para un horizonte temporal de 10 años y una tasa de descuento del 3 % y en la tabla No 11 y gráfico No 3 para toda la vida. Tabla 9. Resultado del caso base. Horizonte temporal 5 años, tasa de descuento 3 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,5144 Dabigatrán $ $ , $ mg Rivaroxabán $ $ , $ Apixabán $ $ , $

82 Gráfico 1. Resultado del caso base. Horizonte temporal 5 años, tasa de descuento 3 %. Tabla 10. Horizonte temporal 10 años, tasa de descuento 3 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,6624 Dabigatrán $ $ ,8830 $ mg 0,2205 Rivaroxabán $ $ ,9077 0,2453 $ Apixabán $ $ ,8493 0,1869 $

83 Gráfico 2. Horizonte temporal 10 años, tasa de descuento 3%. Tabla 11. Horizonte temporal toda la vida, tasa de descuento. 3%. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,8262 Dabigatrán 150mg $ $ ,3266 0,5005 $ Rivaroxabán $ $ ,3865 0,5603 $ Apixabán $ $ ,2458 0,4196 $

84 Gráfico 3. Horizonte temporal toda la vida, tasa de descuento 3% Interpretación resultados del caso base. En el análisis de costo-efectividad, en el caso base con horizonte temporal de 5 años y tasa de descuento del 3 %, la opción más barata y menos efectiva es la warfarina, encontrando dentro de las alternativas en evaluación, que el dabigatrán logra 3,5895 AVAC, seguido por el rivaroxabán que logra 3,5973 AVAC, y posteriormente el apixabán con 3,5791, con altos costos para el sistema. Para el umbral de 10 años con tasa de descuento del 3 % el dabigatrán logra 5,883 AVAC, seguido por el rivaroxabán que logra 5,9077 AVAC, y posteriormente el apixabán con 5,8493. Para el umbral de toda la vida con tasa de descuento del 3 % el dabigatrán logra 8,3266 AVAC, seguido por el rivaroxabán que logra 8,3865 AVAC, y posteriormente el apixabán con 8,2458. Teniendo en cuenta que Colombia no cuenta con un umbral de costo-efectividad definido, se utilizó el umbral genérico propuesto por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que corresponde a 3 veces el producto interno bruto (PIB), per cápita, equivalente actualmente a $

85 para el año 2014 según reporte del Banco de la Republica para el año 2014, para el umbral de 5 años ninguna de las tres moléculas en comparación con warfarina fueron costoefectivas, en el umbral de 10 años solo el dabigatrán y rivaroxabán fueron costo-efectivos y con un horizonte temporal de toda la vida y una tasa de descuento del 3 % las tres moléculas alcanzan el umbral de costo-efectividad para Colombia. (Gráficos No 4, 5 y 6). Gráfico 4. Umbral de costo-efectividad para un horizonte temporal de 5 años. Gráfico 5. Umbral de costo-efectividad para un horizonte temporal de 10 años.

86 Gráfico 6. Umbral de costo-efectividad para un horizonte temporal de toda la vida. Igualmente, se evaluaron los desenlaces clínicos asociados a la terapia anticoagulante seleccionada. Estos se presentan según el horizonte temporal en la Tabla No 12.

87 Tabla 12. Resultados del número de desenlaces clínicos según el horizonte temporal por cada 1000 pacientes. Terapia Apixabán Dabigatrán Rivaroxabán Warfarina Desenlace Embolismo sistémico Horizonte temporal 5 años ACV Sangrado IAM Muertes de origen vascular Embolismo sistémico Horizonte temporal 10 años ACV Sangrado IAM Muertes de origen vascular Embolismo sistémico Horizonte temporal toda la vida ACV Sangrado IAM Muertes de origen vascular Se puede observar cómo el apixabán tiene una menor tasa de eventos de sangrado y de IAM, el rivaroxabán tiene menor tasa de embolismo sistémico, ACV y muertes de origen cardiovascular. El desempeño del dabigatrán se encuentra en un punto medio entre las dos terapias previamente descritas y la warfarina, siendo esta última, la que presenta mayor

88 número de eventos de ACV y muerte de origen cardiovascular. Se realizó la evaluación de costos, costos incrementales, AVAC, AVAC incremental y RCEI, incluyendo las diferentes tasas de descuento y umbrales propuestos. Encontrando que para un umbral de 10 años y una tasa de descuento mayor al 5 % el dabigatrán deja de ser costo-efectivo y para una tasa de descuento del 12 % ninguna de las moléculas logra ser costo-efectiva. Para el umbral de toda la vida, con tasas de descuento mayores al 5 %, el apixabán deja de ser costo-efectivo, situación que no se presenta con dabigatrán y rivaroxabán. No se observa en general modificación sustancial de las conclusiones en referencia con el caso base. A continuación se presenta en la tabla 13, 14 y 15 los resultados. Tabla 13. Horizonte temporal 5 años. Horizonte temporal 5 años. Tasa de descuento 0 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,7539 Dabigatrán 150mg $ $ ,8365 0,0826 $ Rivaroxabán $ $ ,8451 0,0912 $ Apixabán $ $ ,825 0,0711 $ Horizonte temporal 5 años. Tasa de descuento 5 %.

89 Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,3678 Dabigatrán 150mg $ $ ,4384 0,0706 $ Rivaroxabán $ $ ,4457 0,0779 $ Apixabán $ $ ,4287 0,0608 $ Horizonte temporal 5 años. Tasa de descuento 7,5 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,20 Dabigatrán 150mg $ $ ,26 0,07 $ Rivaroxabán $ $ ,27 0,07 $ Apixabán $ $ ,25 0,06 $ Horizonte temporal 5 años. Tasa de descuento 12 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,9256 Dabigatrán 150mg $ $ ,9826 0,0571 $ Rivaroxabán $ $ ,9884 0,0629 $ Apixabán $ $ ,9748 0,0493 $

90 Tabla 14. Horizonte temporal 10 años. Horizonte temporal 10 años. Tasa de descuento 0 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,4297 Dabigatrán 150mg $ $ ,6949 0,2653 $ Rivaroxabán $ $ ,7248 0,2952 $ Apixabán $ $ ,6542 0,2246 $ Horizonte temporal 10 años. Tasa de descuento 5 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,2256 Dabigatrán 150mg $ $ ,4213 0,1956 $ Rivaroxabán $ $ ,4431 0,2175 $ Apixabán $ $ ,3916 0,1659 $ Horizonte temporal 10 años. Tasa de descuento 7,5 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,7498 Dabigatrán 150mg $ $ ,9189 0,1691 $

91 Rivaroxabán $ $ ,9377 0,1879 $ Apixabán $ $ ,8934 0,1436 $ Horizonte temporal 10 años. Tasa de descuento 12 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,0526 Dabigatrán 150mg $ $ ,1841 0,1315 $ Rivaroxabán $ $ ,1986 0,146 $ Apixabán $ $ ,1645 0,1119 $ Tabla 15. Horizonte temporal toda la vida. Horizonte temporal toda la vida. Tasa de descuento 0 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,7549 Dabigatrán 150mg $ $ ,4574 0,7025 $ Rivaroxabán $ $ ,5423 0,7873 $ Apixabán $ $ ,3428 0,5879 $ Horizonte temporal toda la vida. Tasa de descuento 5 %.

92 Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,8579 Dabigatrán 150mg $ $ ,2625 0,4046 $ Rivaroxabán $ $ ,3105 0,4526 $ Apixabán $ $ ,1975 0,3396 $ Horizonte temporal toda la vida.tasa de descuento 7,5 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,9031 Dabigatrán 150mg $ $ ,2178 0,3148 $ Rivaroxabán $ $ ,2549 0,3518 $ Apixabán $ $ ,1678 0,2647 $ Horizonte temporal toda la vida. Tasa de descuento 12 %. Alternativas Costo Costo incremental AVAC AVAC incremental Razón de costoefectividad incremental Warfarina $ ,6781 Dabigatrán 150mg $ $ ,8868 0,2087 $ Rivaroxabán $ $ ,911 0,2328 $ Apixabán $ $ ,8542 0,1761 $

93 Análisis de sensibilidad determinístico. Para establecer la sensibilidad frente a cada uno de los parámetros, se hicieron los cálculos empleando intervalos amplios para cada uno, y manteniendo todos los demás constantes. Así se obtuvieron como resultado los límites inferior y superior del intervalo en el que se encontrará la razón de costo-efectividad incremental. Dicho procedimiento se llevó a cabo permitiendo los valores mínimos y máximos reportados en la literatura en el caso de las probabilidades utilizadas en el modelo. Para los costos se emplearon los valores mínimos y máximos posibles con el fin de determinar qué parámetros generaban la mayor variabilidad respecto a los beneficios monetarios netos y podrían llegar a cambiar las conclusiones del estudio. El resultado del uso de los valores extremos en cada parámetro mostró, en el diagrama de tornado para costos (Ver gráfico. No 7), cómo las variables de mayor peso en el modelo son los costos derivados de los medicamentos, omitiendo para efectos de presentación las demás variables del modelo. Las demás variables clínicas tienen un impacto mínimo en los costos. Los costos de los medicamentos si tienen una gran influencia en los resultados; para ser costo-ahorradores con respecto a la warfarina, los medicamentos tendrían que reducir su costo mensual para apixabán de a (reducción de 61 %), dabigatrán de a (reducción de 43 %) y para rivaroxabán de a (reducción de 40 %).

94 Gráfico 7. Diagrama de tornado para costos. En el diagrama de dispersión de costo-efectividad de los medicamentos (Gráfico No 8). Se observa importante dispersión para las diferentes moléculas, como era de esperarse por su alta sensibilidad en los costos y pequeña diferencia en las efectividades con ligera tendencia del rivaroxabán a ser el más costo-efectivo.

95 Gráfico 8. Diagrama de dispersión. Costo-efectividad. En el análisis de sensibilidad, utilizando el diagrama de tornados evaluando la RCEI, entre los medicamento (apixabán vs dabigatrán, apixabán vs rivaroxabán y dabigatrán vs rivaroxabán), se observa que el costo de los medicamentos vuelve a ser la variable de mayor impacto y en una menor proporción IAM agudo. Esta información se presenta en los gráficos 9, 10 y 11.

96 Gráfico 9. Análisis de tornado. RCEI. Apixabán vs Dabigatrán. Gráfico 10. Análisis de tornado. RCEI. Apixabán vs Rivaroxabán.

97 Gráfico 11. Análisis de tornado. RCEI. Dabigatrán vs Rivaroxabán Análisis de sensibilidad probabilístico. El análisis de sensibilidad probabilístico se efectuó para permitir la variación en las probabilidades, las efectividades y los costos asociados a cada alternativa, y así mejorar la calidad de la información sobre la costo-efectividad de las terapias en evaluación. El análisis utilizó el método de simulación de Monte Carlo de segundo orden; en este se asignaron distribuciones para cada una de las variables incluidas, según se describió en secciones previas, la simulación asignó valores aleatorios de forma simultánea a todas las variables incluidas en el modelo. En total se hicieron 1000 simulaciones aplicando de manera aleatoria los valores de la distribución para cada variable. Estos resultados no muestran gran variación respecto a las estimaciones puntuales de costos y AVAC, y, por

98 ende, no modifican las conclusiones generales. Así mismo, mediante una simulación de Monte Carlo, se realizó un análisis sobre la frecuencia óptima de costo-efectividad, teniendo en cuenta el umbral propuesto previamente, encontrando esta condición solamente en 12 % de los casos para apixabán, 23 % para dabigatrán, 29 % para rivaroxabán y 36 % para warfarina. Estos resultados se presentan en el gráfico No 13. Gráfico 12. Frecuencia óptima de costo-efectividad.

99 Curva de aceptabilidad. La curva de aceptabilidad muestra en el eje vertical el porcentaje de las simulaciones donde cada alternativa resultó costo-efectiva, y en el eje horizontal, la respectiva disponibilidad para pagar. Encontrando que para una disposición a pagar superior a 40 millones por AVAC ganado, el rivaroxabán tiene mayor probabilidad de ser costo-efectivo, seguido por el dabigatrán y posteriormente por el apixabán. Esto se representa en el gráfico No 14. Gráfico 13. Curva de aceptabilidad.

100 10. Discusión La disponibilidad de nuevos anticoagulantes para pacientes con FANV ha planteado interesantes retos en la formulación de recomendaciones de manejo y guías sobre la adecuada selección del tratamiento, teniendo en cuenta, las particularidades propias de cada paciente. Sin embargo, en ausencia de contraindicaciones, existe un amplio grupo de pacientes con indicación de terapia anticoagulante con riesgo embolico moderado o alto, estimado por cualquiera de las escalas propuestas, que podría ser candidato a alguna de las terapias evaluadas en el presente trabajo, las cuales tienen perfiles de eficacia y seguridad relativamente similares, con aceptable tolerancia, y disponibilidad en Colombia; generando en el personal de salud incertidumbre para tomar la mejor decisión y realizar la selección del medicamento correcto para su paciente, en ausencia de estudios que comparen de forma simultánea, cabeza a cabeza, los nuevos anticoagulantes orales como terapia estándar de tratamiento de FANV. Un aspecto relevante en la toma de esta decisión y en especial, en el sistema de salud colombiano, son los costos derivados del uso de estos medicamentos, los cuales son relativamente altos en comparación con otros países con un perfil demográfico similar, planteando para el sistema un impacto presupuestal importante con la adopción de estas nuevas terapias, que no se encuentran incluidas en el POS. Es claro desde el punto de vista numérico que estas terapias presentan beneficios en salud dados por la disminución de

101 eventos cardiovasculares y mortalidad en comparación con warfarina, con perfiles de seguridad aceptables en relación con menor número de eventos de sangrado, situación que se traduce en un beneficio clínico neto a favor de los nuevos anticoagulantes orales, situación que debe orientar a los tomadores de decisiones a generar políticas que permitan la adopción de estas terapias esperando este beneficio a un costo menor, mediante la regulación de precios, compra de medicamentos a escala nacional y la eliminación de la intermediación económica entre las empresas farmacéuticas, sistema de salud y paciente, optimizando de esta forma los recursos de salud, destinados para esta patología y sus complicaciones. En el análisis de costo-efectividad, en el caso base con horizonte temporal de 5 años y tasa de descuento del 3 %, la opción más barata, aunque menos efectiva es la warfarina, situación que era previsible considerando su bajo precio en Colombia y los hallazgos de eficacia con su uso en la prevención de los desenlaces de interés, sin embargo, los costos y AVAC logrados, no son despreciables cuando se comparan con las nuevas terapias, situación que se debe interpretar en el contexto de la sensibilidad que tienen los resultados al costo de los medicamentos. Dentro de las alternativas en evaluación, ninguna de las moléculas fue costo-efectiva con un horizonte temporal de 5 años, sin embargo, a los 10 años, el rivaroxabán y dabigatrán logran ser costo-efectivos y para un horizonte temporal de toda la vida todas las moléculas alcanzan el umbral de costo-efectividad propuesto. Los análisis de sensibilidad realizados modificando la tasa de descuento (0 %, 5 %, 7,5 % y 12 %), muestran como hallazgos relevantes que para un umbral de 10 años y una tasa de descuento mayor al 5 % el dabigatrán deja de ser costo-efectivo y para una tasa de descuento del 12 % ninguna de las moléculas logra ser costo-efectiva. Para el umbral de

102 toda la vida, con tasas de descuento mayores al 5 %, el apixabán deja de ser costo-efectivo, situación que no se presenta con dabigatrán y rivaroxabán. Situación que no modifica de forma sustancial de las conclusiones en referencia con el caso base. Respecto a los resultados, en especial al valor estimado por cada AVAC ganado y la RCEI, el factor determinante es el costo de los medicamentos, dado que el perfil de eficacia y seguridad es relativamente similar entre las moléculas situación que está claramente identificada en la literatura, por lo que el porcentaje de eventos no se modifica de forma significativa entre los nuevos anticoagulantes, razón por la que se considera que el modelo puede variar en sus resultados, si se modifica el costo de los medicamentos. Sin embargo, al evaluar la curva de aceptabilidad según la disposición a pagar por AVAC ganado, es de resaltar que la warfarina es la terapia dominante por debajo de los $ , situación que debe ser considera en el contexto de la limitación de recursos para el sistema de salud, con beneficios que si bien, son menores, no son despreciables, con la salvedad, que estos beneficios fueron logrados en poblaciones bajo seguimiento en estudios clínicos y un tiempo en rango terapéutico mayor al 55 %. Como limitaciones a este trabajo, se encuentra la adopción de los supuestos para lograr el modelamiento matemático en especial la inclusión de las comorbilidades de los pacientes las cuales, eran diferentes en las poblaciones de los estudios pivótales al igual que su riesgo embolico según su estimación por CHADS2. No se incluyó en el modelo la variación en el tiempo de este puntaje debido al envejecimiento o presencia de eventos en su evolución, situación descrita en evaluaciones económicas similares, que si bien, es aceptable como

103 ejercicio académico, no logra representar todo el espectro clínico y evolutivo de esta población. La significativa diferencia que existe en los perfiles demográficos y la exclusión de probabilidades de recurrencia y combinación de eventos, no fue evaluada por la gran incertidumbre de los datos, perfiles de riesgo y decisiones sobre la terapia anticoagulante posterior a los mismos, que hacen parte de la vida real y son situaciones a las que se enfrentan los médicos a cargo de este grupo de pacientes, escenarios, en los que el juicio clínico, la individualización de la terapia y las prácticas propias de instituciones de salud, juegan un rol importante, que no fue evaluado en el presente modelo. Es importante resaltar, que las diferencias de riesgo en los diferentes estudios pivótales, fueron incluidas en el presente análisis bajo la metodología de comparaciones indirectas descrita, si bien, existen diferentes metodologías en la forma de realizar comparaciones indirectas, como por ejemplo: ajustadas y no ajustadas, métodos bayesianos y simulación de eventos discretos las cuales presentan importantes limitaciones por los supuestos metodológicos necesarios para su realización, todas estas comparaciones le confieren un alto grado de incertidumbre a los resultados en ausencia de comparaciones directas, información que por supuesto es deseable y quizás a futuro pueda bajo un riguroso protocolo dar la respuesta necesaria para disminuir la incertidumbre en la información sobre estos aspectos. Durante la evaluación de las revisiones sistemáticas, se encuentran importantes puntos de vista sobre este mismo aspecto, en especial, resaltando los documentos (49, 52, 62, 63) en los que se evalúan las diferencias en los resultados con las comparaciones indirectas y simulación de eventos discreta, donde se evidencia que no

104 existen diferencias relevantes, en los resultados sobre evaluaciones económicas de estos medicamentos. El uso de warfarina, principalmente los tópicos relacionados con el tiempo de rango terapéutico, frecuencia de monitoreo, adherencia al tratamiento, interacciones farmacológicas, son extrapoladas de datos de pacientes en estudios clínicos que tienen un seguimiento más estrecho y un mayor conocimiento sobre su enfermedad, situación distante a la realidad del uso de este medicamento en la población general y contexto sociocultural de nuestro país. Así mismo, es necesario reconocer que existen diferencias en el perfil de riesgo, comorbilidades y tratamientos concomitantes entre los estudios que demuestran los beneficios en la administración de los nuevos anticoagulantes orales. No existe hasta el momento, la comparación directa de los medicamentos evaluados en pacientes con FANV con un perfil de riesgo homogéneo, consideración que debe aumentar aún más la precaución en la interpretación de los resultados del presente estudio.

105 11. Conclusiones Luego de la evaluación del modelo, teniendo en cuenta, los análisis de sensibilidad realizados y limitaciones descritas previamente, se considera que los medicamentos evaluados, tienen un mejor perfil de efectividad y seguridad en comparación con warfarina. Para el caso base, las diferentes moléculas evaluadas, si bien son costo-efectivas, exceden el umbral propuesto para este trabajo, siendo el rivaroxabán y dabigatrán las únicas estrategias costo-efectivas con un horizonte temporal a 10 años con una tasa de descuento del 3 % y para un horizonte temporal de toda la vida y tasa de descuento del 3 %, las tres moléculas alcanzan a estar en el umbral de costo-efectividad establecido para Colombia.

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110 40. Drummond, M. Métodos para la evaluación económica de los programas de asistencia sanitaria. Segunda edición. Ed. Díaz de Santos. 41. Consultoría realizada por la Fundación Santafé de Bogotá, según contrato número de 2008 suscrito con el Instituto Colombiano para el Desarrollo dela Ciencia y la Tecnología-Colciencias. 42. Higgins J PT, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. The Cochrane Collaboration Rosselli D, Rodríguez AJ, García ÁA. Prevalencia de fibrilación auricular en un hospital universitario colombiano Atrial fibrillation prevalence in a colombian university hospital. Rev Colomb Cardiol 2013;(40): Medina F. Epidemiología de la fibrilación auricular y el registro saphir en Perú. Rev Peru Cardiol. 2012;XXXVIII(2): Arce M, Femenía F, Palazzolo J, Trucco E, Rodriguez C, Baranchuk A. Atrial fibrillation prevalence and treatment with oral anticoagulation in patients with permanent pacemakers. Invest Clin. 2011;52(1): Kawabata-Yoshihara LA, Isabela M. Benseñor, VSK, Paulo R. Menezes, MS, Paulo A. Lotufo, Paulo, et al. Prevalencia de Hallazgos Electrocardiográficos en el Paciente añoso: Estudio Envejecimiento y Salud de São Paulo. Arq Bras Cardiol 2009; 93(3) Oral anticoagulation in patients with atrial fibrillation: from guidelines to practice. Rev Assoc Med Bras. 2010;56(1): Piccini JP1, Fraulo ES, Ansell JE, Fonarow GC, Gersh BJ, Go AS, et al. Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II (ORBIT-AF II). Am Heart J. 2011;162(4): e Pink J, Lane S, Pirmohamed M, Hughes D a. Dabigatran etexilate versus warfarin in management of non-valvular atrial fibrillation in UK context: quantitative benefitharm and economic analyses. BMJ. 2011;343:d Shah S V, Gage BF. Cost-effectiveness of dabigatran for stroke prophylaxis in atrial fibrillation. Circulation. 2011;123(22): Mercaldi CJ, Ciarametaro M, Hahn B, Chalissery G, Reynolds MW, Sander SD, et al. Cost efficiency of anticoagulation with warfarin to prevent stroke in medicare beneficiaries with nonvalvular atrial fibrillation. Stroke. 2011;42(1):112 8.

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113 Anexo No 1. Epidemiología y carga de la enfermedad. A continuación se relaciona el proceso de búsqueda y hallazgos. BASE DE DATOS FECHA BÚSQUEDA TÉRMINOS LÍMITES RESULTADOS SELECCIONADOS No. REPETIDOS Embase 23/05/2013 'heart atrium fibrillation'/exp AND 'South and Central America'/exp Embase 23/05/2013 'heart atrium fibrillation'/exp AND 'South and Central America'/exp AND 'epidemiology'/exp/mj Embase 23/05/2013 'heart atrium fibrillation'/exp AND 'South and Central America'/exp AND 'prevalence'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'colombia'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'argentina'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'brazil'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'venezuela'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'peru'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'bolivia'/exp

114 BASE DE DATOS FECHA BÚSQUEDA TÉRMINOS LÍMITES RESULTADOS SELECCIONADOS No. REPETIDOS Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'chile'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'uruguay'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'paraguay'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'french guiana'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'ecuador'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'guyana'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'suriname'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'belize'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'costa rica'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'el salvador'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'guatemala'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'honduras'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'nicaragua'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'panama'/exp Embase 23/05/2013 heart atrium fibrillation'/exp AND 'mexico'/exp Pubmed 23/05/2013 ((("Atrial Fibrillation"[Mesh]) NOT "Heart Valve Diseases"[Mesh]) AND

115 BASE DE DATOS FECHA BÚSQUEDA TÉRMINOS LÍMITES RESULTADOS SELECCIONADOS No. REPETIDOS "epidemiology" [Subheading]) AND "Latin America"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 (("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "epidemiology" [Subheading]) AND "Latin America"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 (("Cost of Illness"[Mesh]) AND "Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Latin America"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 "Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Latin America"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 (("Epidemiology"[Mesh]) AND "Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Latin America"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 (("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Latin America"[Mesh]) AND "Incidence"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 (("Mortality"[Mesh]) AND "Latin America"[Mesh]) AND "Atrial Fibrillation"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Colombia"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Chile"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Argentina"[Mesh]) AND "Atrial Fibrillation"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Mexico"[Mesh]

116 BASE DE DATOS FECHA BÚSQUEDA TÉRMINOS LÍMITES RESULTADOS SELECCIONADOS No. REPETIDOS Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Ecuador"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Bolivia"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Peru"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Panama"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Uruguay"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Paraguay"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Honduras"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Costa Rica"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Venezuela"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "French Guiana"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Guyana"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Brazil"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Belize"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "El Salvador"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Guatemala"[Mesh] Pubmed 23/05/2013 ("Atrial Fibrillation"[Mesh]) AND "Nicaragua"[Mesh]

117 BASE DE DATOS FECHA BÚSQUEDA TÉRMINOS LÍMITES RESULTADOS SELECCIONADOS No. REPETIDOS Ovid 24/05/2013 atrial fibrillation and latin america Ovid 24/05/2013 *Atrial Fibrillation/ and caribbean region/ or central america/ or "gulf of mexico"/ or latin america/ Ovid 24/05/2013 Atrial Fibrillation/ and caribbean region/ or central america/ or "gulf of mexico"/ or latin america/ Ovid 24/05/2013 Atrial Fibrillation/ and caribbean region/ or central america/ or "gulf of mexico"/ or latin america/ and Epidemiology/ Ovid 24/05/2013 Atrial Fibrillation/ and Epidemiology/ Ovid 24/05/2013 Atrial Fibrillation/ and caribbean region/ or central america/ or "gulf of mexico"/ or latin america/ and prevalence/ Ovid 24/05/2013 Atrial Fibrillation/ and caribbean region/ or central america/ or "gulf of mexico"/ or latin america/ and incidence/ Ovid 24/05/2013 Atrial Fibrillation/ and caribbean region/ or central america/ or "gulf of mexico"/ or latin america/ and Mortality/ Ovid 24/05/2013 Atrial Fibrillation/ and exp caribbean region/ or exp central america/ or exp "gulf of

118 BASE DE DATOS FECHA BÚSQUEDA TÉRMINOS LÍMITES RESULTADOS SELECCIONADOS No. REPETIDOS mexico"/ or exp latin america/ or exp south america/ Cochrane BVS 24/05/2013 atrial fibrillation and latin america Cochrane BVS 24/05/2013 atrial fibrillation and south america Cochrane BVS 24/05/2013 atrial fibrillation and prevalence and latin america Cochrane BVS 24/05/2013 atrial fibrillation and epidemiology and latin america Cochrane BVS The Cochrane Library The Cochrane Library The Cochrane Library The Cochrane 24/05/2013 atrial fibrillation and mortality and latin america 24/05/2013 atrial fibrillation and prevalence and latin america and south america 24/05/2013 atrial fibrillation and epidemiology and latin america and south america 24/05/2013 atrial fibrillation and mortality and latin america and south america 24/05/2013 atrial fibrillation and latin america

119 BASE DE DATOS Library FECHA BÚSQUEDA TÉRMINOS LÍMITES RESULTADOS SELECCIONADOS No. REPETIDOS The Cochrane Library 24/05/2013 atrial fibrillation and south america Scielo 24/05/2013 epidemiologia y fibrilacion auricular Scielo 24/05/2013 fibrilacion auricular y prevalencia Scielo 24/05/2013 incidencia y fibrilacion auricular Scielo 24/05/2013 fibrilacion auricular y mortalidad LILACS 24/05/2013 fibrilacion auricular [Palabras] and epidemiologia [Palabras] Dynamed 24/05/2013 Atrial Fibrillation 0 Clinical Evidence 24/05/2013 atrial fibrillation and epidemiology TOTAL

120 Anexo No 2.

121 Anexo No 3.

122 Anexo No 4. Utilidades en FANV. FANV Calculado FANV REF REF REF REF REF REF REF REF REF REF REF REF REF REF REF REF Utilidad de base FA 0,875 [24] [12] [20] [25] [23] [9] [17] [17] [35] [29] [2] [8] [8] [11] [11] ACV 0,558 [39] [37] [24] [19] [34] [5] [33] [36] [24] [32] [14] [25] Leve 0,719 [3] [31] [28] [32] [10] [15] [23] [9] [26] [21] [13] [6] [29] [2] [30] [11] Leve moderado 0,76 [4] Moderado 0,46 [32] Moderado severo 0,376 [31] [10] [21] [13] [1] [6] [2] [11] Severo 0,327 [4] [26] [32] [15] [38] [30] [29] [27] [6] [9] [24] [9] [18] ACV hemorrágico 0,711 [24] [32] [9] Leve Leve moderado 0,572 [18] [27] Severo 0,093 [9] [18] Embolismo sistémico 0,667 [9] [8] [32] Infarto del miocardio 0,773 [31] [32] [10] [24] Infarto agudo del miocardio 0,773 [24] Sangrado mayor (Excluye ACV hemorrágico). 0,758 [24] [31] [28] [32] [10] [9] [21] Sangrado no mayor 0,849 [29] [30] [11] Anticoagulación Apixabán Aspirina 0,998 [16] [31] [10] [15] [26] [21] [2] [8] [11] Warfarina 0,944 [24] [8] [2] [21] [35] [26] [15] [10] [31] [31] [22] Dabigatrán (150 mg) Rivaroxabán Manejo Apixabán Aspirina -0,002 [16] [31] [10] [15] [26] [21] [2] [8] [11] Warfarina -0,009 [24] [8] [2] [21] [35] [26] [15] [10] [31] [31] [22] Dabigatrán (150 mg) Rivaroxabán Utilidad asociada a la dispepsia. 0,785 [40] [41] [33] [7] [13] [24] Utilidad asociada al monitoreo de la función renal -0,215 [40] [41] [33] [7] [13] [24]

123 FANV Calculado Utilidad Utilidad Utilidad Utilidad Utilidad Utilidad FANV Utilidad Utilidad Utilidad Utilidad Utilidad Utilidad Utilidad Utilidad Utilidad Utilidad de base FA 0,875 0,6 0,81 0,77 0,82 0,99 0,72 0,79 0, , ,998 ACV 0,558 0,66 0,541 0,455 0,75 0,415 0,35 0,48 0,6355 0,671 0,4 0,65 Leve 0,719 0,75 0,75 0,65 0,74 0,75 0,76 0,76 0,55 0,75 0,76 0,75 0,7 0,76 0,7 0,75 Leve moderado 0,76 Moderado 0,46 Moderado severo 0,376 0,39 0,39 0,39 0,25 0,39 0,39 0,39 Severo 0,327 0,26 0,3 0,39 0,36 0,5 0,5 0,19 0,5 0,11 0,541 0,08 0,11 ACV hemorrágico 0,711 0,6292 0,79 Leve Leve moderado 0,572 0,7 Severo 0,093 0,11 Embolismo sistémico 0,667 0,5 0,69 Infarto del miocardio 0,773 0,685 0,84 0,6943 Infarto agudo del miocardio 0,773 Sangrado mayor (Excluye ACV 0,758 0,8 0,8 0,629 0,8 0,84 0,8 hemorrágico). Sangrado no mayor 0,849 0,9 0,76 Anticoagulación Apixabán Aspirina 0,998 0,998 0,998 0,998 0,998 0,998 0, ,998 Warfarina 0,944 0,99 0,987 0,98 0,987 0,987 0,987 0,987 0,987 0,98 0,761 Dabigatrán (150 mg) Rivaroxabán Manejo Apixabán Aspirina -0,002-0,002-0,002-0,002-0,002-0,002-0,002 0,000-0,002 Warfarina -0,009-0,010-0,013-0,020-0,013-0,013-0,013-0,013-0,013 0,02 0,239 Dabigatrán (150 mg) Rivaroxabán Utilidad asociada a la dispepsia. 0,785 0,540 0,730 0,996 0,800 0,772 Utilidad asociada al monitoreo de la función renal -0,215-0,460-0,270-0,004-0,200-0,228

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129 Anexo No 5. Información sobre costos y consumo de recursos. Tipo de costo Monitoreo INR Visita de rutina Costo ACV leve agudo Costo ACV moderado agudo Costo ACV severo agudo Costo ACV leve. Mantenimien to Costo ACV moderado. Mantenimien to Costo ACV severo. Mantenimien to Costo ACV fatal Costo ACV hemorragico leve agudo Costo ACV hemorragico moderado agudo Costo ACV hemorrágico severo agudo Costo ACV hemorrágico leve mantenimien to Costo ACV hemorrágico moderado mantenimien to Nombre de la variable en el modelo Distribución Valor Mínimo Valor Promedio Valor Máximo dist_c_monitoring_visit LogNormal $ $ $ $ 617 dist_c_routinecarevisit dist_c_mildstrokeacute care dist_c_mildstrokeacute care dist_c_severestrokeacut ecare dist_c_mild_strokemai ntanencecare dist_c_moderatestroke maintenance dist_c_severestrokemai ntenance dist_c_fatalstroke dist_c_mildhemstrokea cutecare dist_c_moderatehemstr okeacute dist_c_severehemstrok eacute dist_c_mildhemstroke maintenance dist_c_moderatehemstr okemaintenance DS Gamma. Alfa:((22545)^2)/(( )^2). Lambda:(22545)/(( )^2). $ $ $ $ Gamma. $ $ $ $ Alfa:(( )^2)/( ( )^2). Lambda: ( )/(( )^2). Gamma. Alfa: $ $ $ $ (( )^2)/(( )^2 Lambda: ( )/(( )^2). Gamma. Alfa: $ $ $ $ (( )^2)/(( )^2Lambda: ( )/(( )^2) LogNormal. $ $ $ $ LogNormal. $ $ $ $ LogNormal. $ $ $ $ Gamma. Alfa: (( )^2)/((178 3)^2). Lambda: ( )/((1783)^2 ). $ $ $ $ Gamma. Alfa: $ $ $ $ (( )^2)/(( )^2)Lambda: ( )/(( )^2). Gamma. Alfa: $ $ $ $ (( )^2)/(( )^2Lambda: ( )/(( )^2). Gamma. Alfa: $ $ $ $ (( )^2)/(( )^2). Lambda: ( )/(( )^2). LogNormal. $ $ $ $ LogNormal. $ $ $ $

130 Costo ACV hemorrágico severo mantenimien to Costo ACV hemorrágico fatal dist_c_severehemstrok emaintenance dist_c_fatalhemstroke LogNormal. $ $ $ $ Gamma. Alfa: (( )^2)/((178 3)^2). Lambda: ( )/((1783)^2 )). $ $ $ $ ES agudo dist_c_seacute LogNormal. $ $ $ $ ES dist_c_semaintenance LogNormal. $ $ $ $ mantenimien to Costo dist_c_gimajorbleeed LogNormal. $ $ $ $ sangrado mayor (Sangrado gastrointesti nal mayor mas sangrado mayor no gastrointesti nal) Costo dist_c_nogimajorblee LogNormal. $ $ $ $ sangrado mayor (Sangrado gastrointesti nal mayor mas sangrado mayor no gastrointesti nal) d Costo dist_c_nomajorbleed LogNormal. $ $ $ $ Sangrado no mayor Costo IAM agudo dist_c_miacute LogNormal. $ $ $ $ Costo IAM mantenimien to dist_c_mimaintenance Gamma. Alfa: ((192500)^2)/((4812 5)^2). Lambda: (192500)/((48125)^2 $ $ $ $ *Se omiten los decimales por efectos de presentación, se encuentran incluidos en el modelo.

131 Archivo 1. Evaluación económica consolidada. Nota: La imagen corresponde a una ilustracion parcial del contenido del archivo, que no es posible anexar considerando su extension. Se dispone del mismo en el repositorio documental de la Pontificia Universidad Javeriana o en version electronica por solicitudal autor del trabajo (angel.garcia@javeriana.edu.co).