TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA CON MESILATO DE IMATINIB (GLIVEC) COMO DROGA DE PRIMERA LINEA. INSTITUTO DE HEMATOLOGIA E INMUNOLOGIA.

Transcripción

1 TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA CON MESILATO DE IMATINIB (GLIVEC) COMO DROGA DE PRIMERA LINEA. INSTITUTO DE HEMATOLOGIA E INMUNOLOGIA. Tratamiento de la leucemia mieloide crónica con mesilato de imatinib (Glivec) como droga de primera línea. Unidad ejecutora principal: Instituto de Hematología e Nombre y apellidos de su investigador principal: Dra. Valia Pavón Morán. Nombres y apellidos y unidad donde trabajan los demás investigadores: 1. Dr. Porfirio Hernández Ramírez.Instituto de Hematología e 2. Dra. Rosa María Lam Díaz. Instituto de Hematología e 3. Dr. Edgardo Espinosa Martín. Instituto de Hematología e 4. Dr. José Carnot Uría. Hospital Hermanos Ameijeiras. 5. Dra. Olga Agramante Llanes. Instituto de Hematología e 6. Dr. Carlos Hernández Padrón. Instituto de Hematología e 7. Dra. Elvira Doricós Balea. Instituto de Hematología e 8. Dr. Juan Carlos Jaime Fagundo. Instituto de Hematología e 9. Dr. Sergio Machín García. Instituto de Hematología e 10. Dr. Aramís Núñez Quintana. Instituto de Hematología e 11. Dr. Alejandro González Otero. Instituto de Hematología e

2 12. Lic. Jeny Bravo. Instituto de Hematología e 13. Dra. Gisela Martínez Antuña. Instituto de Hematología e 14. Dra. Ana María Amor Vigil Instituto de Hematología e 15. Dr. Onel Avila Cabrera. Instituto de Hematología e 16. Lic. Antonio Bencomo Hernández. Instituto de Hematología e 17. Dra. Kalia Lavauth Instituto de Hematología e 18. Dra Annia Hernández Cabeza. Instituto de Hematología e 19. Lic. Yairis Benítez Instituto de hematología e Antecedentes La eficacia y seguridad del imatinib mesilato ha sido demostrada en varios estudios que envuelven pacientes en todas las etapas de la enfermedad. Se ha demostrado que el imatinib ha sido superior a interferón y citarabina como tratamiento de primera línea para lograr una tasa mayor de respuesta citogenética y con menos riesgo de progresión de la enfermedad La leucemia granulocítica crónica (LGC) es un SMPC de naturaleza clonal, con origen en una célula madre pluripotencial (SC) común a las tres series hematopoyéticas. La primera pista importante en su patogénesis se conoció a partir de 1960, cuando Nowell y Hungerford detectaron una anormalidad cromosómica conocida como cromosoma de Filadelfia 1 en personas con esta enfermedad. La misma fue identificada como 22q-. Mas adelante, en 1973, Rowley observó que el cromosoma Ph resultaba de la translocación recíproca que implica también al cromosoma 9, la anormalidad es entonces designada t(9,22)(q34;q11).en la década del 80 se demostró que el cromosoma PH tenía un gen de fusión único, denominada BCR-ABL. La generación del cual se cree actualmente que es la principal causa de la fase crónica de la enfermedad. A finales de la década de los 80, los conocimientos acumulados sobre los mecanismos del BCR-ABL sentaron las bases para designar la terapia con blanco

3 molecular. Desde que se conoció el papel de la tirosinquinasa como efector en la oncoproteína, esta se convirtió en un objetivo atractivo blanco para la inhibición. La reciente introducción de los inhibidores de la tirosinquinasa, específicamente de uno capaz de bloquear la acción enzimática de la proteína de fusión BCR-ABL, constituye una contribución en el manejo de la LGC. Se han evaluado diferentes inhibidores de la tirosinquinasa para conocer su potencialidad como modificadores del fenotipo de las células de la LMC 6, entre las cuales se seleccionó el denominado STI 571 que inhibe específicamente la tirosinquinasa ABL a concentraciones submicromolares. Este producto se modificó químicamente para obtener un bloqueo selectivo del sitio de unión del ATP, y de esta forma inhibir de forma efectiva la fosforilación que la enzima tirosinquinasa BCR-ABL realiza en sus substratos 6.La fundamentación de este estudio está basada en los resultados del estudio IRIS 4,5 En la fase I de este estudio se concluyó que el medicamento era bien tolerado y que tenía una fuerte actividad antileucémica en pacientes con LMC tras el fracaso de la terapia con Interferón alfa. En la fase II del estudio se concluyó que el tratamiento prolongado con imatinib en LGC en fase crónica, después del fallo del interferón alfa era bien tolerado y permitía alcanzar excelentes respuestas citogenéticas y hematológicas mantenidas También se demostró que la dosis de 600 mg en fase acelerada era efectiva, con perfil de toxicidad favorable. Se lograron tasas de respuesta hematológica y citogenética en pacientes con LMC en crisis blástica. En la fase III del estudio IRIS se demostró que el imatinib era efectivo como terapia de primera línea en la LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico con excelentes tasas de respuesta hematológica y citogenética comparado con interferón alfa y que era superior a la combinación de Interferón y ARA C. Se concluyó como terapia de primera línea estándar para la LMC 4,5,8 Se ha demostrado que los mecanismos de resistencia al imatinib son más frecuentes cuando el mismo se inicia en etapas avanzadas de la enfermedad. También es importante el hecho de que se invoque como factor que influye en la

4 mielosupresión al tratamiento, que el paciente haya recibido previamente tratamiento con hidroxiurea u otro agente terapéutico, Por otro lado estudios realizados recientemente demuestran que la reducción de los niveles de transcripciones del BCR ABL de al menos 3 logaritmos, es mas significativa en los pacientes que recibieron imatinib como primer tratamiento que los que recibieron interferón mas citosar 7..Estos resultados unidos a la escasa disponibilidad de donantes HLA idénticos para trasplante de células hematopoyéticas y los resultados limitados logrados con el interferón motivaron la realización de este proyecto. Criterios de inclusión: Pacientes con diagnóstico de LMC clásica. Se realizarán los siguientes exámenes antes del inicio de tratamiento: Investigaciones previas: 1- Hemograma con diferencial. 2- Aspirado de médula ósea. 3- Biopsia de médula ósea. 4- Cariotipo en médula ósea por técnica de banda G. 5- Reordenamiento del gen BCR-ABL por RT PCR. 6- Alaninotransferasa 7- Creatinina. 8- Ecocardiograma. 9- Electrocardiograma. 10- Prueba de Coombs. Tratamiento en fase crónica: -Niños por debajo de 10 kg de peso corporal: 260 mg/m 2 de sc por día, en una sola dosis, asociado a la ingestión de alimentos. - Niños de mas de 10 kg de peso y adultos, dosis inicial de 400 mgs diarios. Forma de administración :

5 Oral, en una sola dosis, asociado a la ingestión de alimentos, no lácteos. Seguimiento; El seguimiento en consulta debe ser cada 2 semanas en el primer mes de tratamiento y mensual después de haber pasado la etapa de mielosupresión inicial. Exámenes complementarios evolutivos : Hemograma: cada 2 semanas en el primer mes y hasta que se produzca la recuperación hematológica después de lo cual se hará con una periodicidad mensual. Alaninotransferasa y Creatinina mensual. Electrocardiograma cada 3 meses de tratamiento. Estudio de la función cardiovascular por Ecocardiograma cada 6 meses. Medulograma al diagnóstico y cada 6 meses. Biopsia de médula ósea anual. Cariotipo al diagnóstico y cada 6 meses. Reordenamiento al diagnóstico y una vez que se logre la RCC. Fase acelerada: Niños por debajo de 10kg de peso: 340 mg /m 2 de sc diario. Niños de más de 10 kg y adultos 600 mg diarios en una sola dosis al día diario. Si no se obtiene respuesta en 4 semanas, Asociar Interferón 3 veces por semana., a los 15 días de no haber respuesta interferón diario, si no respuesta Valorar asociar Citosar de 25 mg / m 2 en ciclos que pueden ir de 5 a 21 días en dependencia del hemograma. Si se regresa a la fase crónica en los primeros 6 meses:. Mantener Imatinib 600 mgs+ Interferón en días alternos y citosar ciclos de 5 días mensuales. Si donante compatible, valorar trasplante de células hematopoyéticas convencional o no mieloablativo.

6 Si no regresa a la fase crónica en los primeros 6 meses: Suspender imatinib y salida del protocolo. Paso a otros agentes terapéuticos. Crisis blástica mg diarios ó dividido en dos dosis en las comidas si hay signos de molestias gastrointestinales con la dosis única. Unido a bajas dosis de citosar, de 20 a 25 mgs /m 2 de sc, en ciclos de hasta 21 días. 2. Aspirado de M/O a los 21 días, Si respuesta parcial (menos de 50 % d e bl) se continua 15 días más. Si no repuesta pasar a poliquimioterapia y mantener imatinib 800 mg diario. - Pacientes mayores con historia de deterioro cardiaco o renal, es recomendable iniciar la terapia con 300 mg diarios incrementando la dosis diaria de 400 a 600 mg según sea tolerada. Una vez alcanzada la respuesta con el paso a fase crónica se continuará el tratamiento de la siguiente manera: - Si el paciente tiene un donante HLA idéntico continuar con imatinib hasta que pueda hacerse el trasplante, en ese caso se mantendrán 600 mg diarios hasta el trasplante, que debe realizarse en los primeros 6 meses del regreso a la fase crónica. - Si no tiene donante familiar, suspender imatinib y evaluar otra opción terapéutica con salida del protocolo. Seguimiento hematológico. La pancitopenia secundaria al inicio del tratamiento en fase crónica debe ser transitoria y debe recuperarse: De leucocitos: entre 4 y 6 semanas. De plaquetas: entre 6 y 8 semanas. En pacientes que tengan conteos hematológicos bajos y sean de reciente diagnóstico o tratados inicialmente con INF, pero en etapas tempranas de la enfermedad, el tratamiento puede suspenderse hasta que ocurra la recuperación hematológica con al menos 1.5x10 9 y conteo de plaquetas de al menos 100 x 10 9.

7 Conducta antes las posibilidades de respuestas: Ante la evidencia de resistencia o fallo de la respuesta: Si el paciente tiene donante HLA idéntico : Trasplante alogénico de células hematopoyéticas. En caso de no tener donante: 1. Incremento de las dosis de Imatinib entre 600 y 800 mg diarios. 2. Asociar interferón, o citosar, según la particularidad en cada caso. De no obtenerse respuesta en los próximos 6 meses: Supresión del Imatinib y paso a otro de los agentes terapéuticos citados. Salida del protocolo. Pacientes que logren RCM pero mantengan actividad molecular de la enfermedad: Como no disponemos de real time PCR para cuantificar la actividad molecular, valorar citogenética cada 6 meses, si se mantiene la respuesta, mantener tratamiento con Imatinib, si se pierde la respuesta citogenética mayor: Trasplante alogénico o minitrasplante si dispone de donante HLA idéntico. Opciones terapéuticas para no respondedores al Imatinib que incluyen otras drogas convencionales. Pacientes que logren remisión molecular: Repetir a los 3 meses reordenamiento del gen BCR-ABL Si se mantiene negativo valorar autotrasplante. Si se hizo positivo nuevamente pasar a la opción anterior. Manejo de las manifestaciones secundarias al tratamiento: Mielosupresión: Más común en fases avanzadas. Aunque la neutropenia grado 3 y 4 son frecuentes, particularmente en fases avanzadas, las complicaciones infecciosas son relativamente raras. Manejo de la mielosupresión en fase crónica:

8 No utilizar dosis por debajo de 400 mg. Es preferible la interrupción del tratamiento y no la reducción de la dosis. En mielosupresión grado 3 o mayor (CAN menos de 1000, plaquetas menos de 50000) suspender el tratamiento, esperar de 2 a 4 semanas, si se recupera el hemograma reiniciar imatinib a la dosis de 400 mg. Si se repite cuadro de mielosupresión severa, medulograma, si no hay aumento de bl en médula, administrar Factor estimulantes de colonias, hasta recuperación hematológica. Si tercer episodio de mielosupresión, suspensión del tratamiento. Manejo de la Mielosupresión en fases avanzadas ; No interrumpir el tratamiento y hacer medulograma, si no esta infiltrada, factores estimulantes de colonia. apoyar con hemoderivados y mantener el tratamiento con imatinib. Mielosupresión en crisis blástica; Manejo de la neutropenia en dependencia del examen de M/O. Utilizar factores de crecimiento solo ante la evidencia de médula no infiltrada y en ese caso suspender el imatinb. Si anemia y reticulocitosis: Repetir Prueba de Coombs y cuantificación de anticuerpos Si diagnóstico de AHAI iniciar tratamiento con inmunosupresores y/o esteroides. No suspender el medicamento Tratamiento inmunosupresor Azatioprina tab de 50 mgs. de 50 a 150 mgs diarios, hasta obtenerse respuesta hematológica e inmunohematológica. Prednisona 60 mgs por metro cuadrado por día, como máximo 3 meses de tratamiento, seguimiento por Coombs y por hemograma. Si trombocitopenia: Realizar determinación y cuantificación de anticuerpos antiplaquetarios Manifestaciones gastrointestinales. El medicamento debe Ingerirse con alimentos. Como la náusea es dosis dependiente, si se utilizan dosis muy altas(800 mg) puede dividirse en dos dosis con las comidas

9 Pacientes con esofagitis y hernia hiatal deben tomar el medicamento al menos 2 horas antes de la hora de dormir. Edemas y retención de fluidos: Dependiente de la dosis y está en relación con los niveles en plasma del medicamento. La retención generalizada de fluidos es menos común pero puede poner en peligro la vida del paciente. Se ha descrito en el 1 % de los pacientes en fase crónica, pero en el 3 % de los pacientes en crisis blástica. En los paciente con una retención de fluidos mas severas el medicamento debe ser interrumpido Manifestaciones secundarias SOMA: En un 20 a 40 % de los pacientes. Puede controlarse con analgésicos no esteroideos en pacientes con mas de plaquetas, que además no tengan historia de sangramiento gastrointestinal. En estos últimos pacientes debe utilizarse inhibidores de la bomba de protones o los bloqueadores de los receptores H2 histaminérgicos, si trombocitopenia o historia de sangramiento, opiáceos. Manejo de la toxicidad hepática: Interrumpir la terapia en la elevación de las transaminasas grado III( 5 veces el valor normal) y reintroducir de manera gradual, cuando la toxicidad es grado I o menos (menos de 2.5 del valor normal) Incrementar dosis si no repite la hetatotoxicidad grado III o más entre 6 y 12 semanas Si recurrencia de hepatotoxicidad grado III, valorar suspensión del tratamiento.. evitar alcohol y hepatotoxinas, en especial acetaminofén. Persistencia de hepatotoxicidad grado III requiere evaluación que incluya hepatitis viral, ferritina, alfa 1 antitripsina,

10 ultrasonido y biopsia hepática para hacer una objetiva valoración sobre si se suspende o no el tratamiento. Criterios de evaluación de los resultados: Remisión hematológica < 5 % de blastos en la médula ósea con normalización de los recuentos en sangre periférica. Normalización de la médula ósea. Retorno a la fase crónica de la LMC. RESPUESTA CITOGENETICA CITOGENETICA MAYOR: < 35% Completa: 0% metafases con Ph. Parcial : 1 a 35% CITOGENETICA MENOR: 36 a 65% CITOGENETICA MINIMA: 66 a 95% NO RESPUESTA: > 95%. Criterios de resistencia al imatinib: 1. Resistencia primaria: No obtención de la remisión hematológica en los tres primeros meses de tratamiento. No lograr la RCM en 6 meses. No lograr la RCC en 12 meses. La frecuencia de la resistencia primaria es dosis dependiente y está relacionada con dosis de menos de 400 mg diarios. 2-Resistencia adquirida: pérdida de la estabilidad de la respuesta hematológica, citogenética o molecular.

11 progresión fases avanzadas de la misma. Criterios de progresión de la enfermedad. Progresión a fase acelerada o crisis blástica. Rápido incremento del conteo global de leucocitos en sangre periférica. Pérdida de respuesta hematológica completa. Pérdida de respuesta citogenética mayor. Muerte durante el tratamiento. Bibliografía. 1- Melo J, Barnes D. Chronic myeloid leukaemia as a model of disease evolution in human cancer. Nat Rev Cancer. 2007;7(6): Hehlmann R, Berger U, Hochhaus A. Chronic myeloid leukemia: a model for oncology. Ann Hematol.2002;79: Cortes J, Kantarjian H. Advanced phase chronic myeloid leukemia. Sem haematol.2003;40: Cervera E.Desarrollo de resistencia molecular a Imatinib. Gac Med Mex 2003;139: Barnes D, Melo J.Management of chronic myeloid leukemia: Targets for molecular therapy.sem hematol.2003;40: Deininger M, Buchdunge Er, Druker BJ. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood, 2005; 105: Frater J, MD, Martin S. Tallman, MD, Daina Variakojis, MD, Brian J. Druker, MD, Debra Resta, RN, Mary Beth Riley, RN, MSN, OCN, Mary Ann Hrisinko,

12 MT(ASCP), LoAnn C. Peterson, MD Chronic Myeloid Leukemia Following Therapy With Imatinib Mesylate (Gleevec) Am J Clin Pathol 2003; 119 :833-41, 8 Jones RL,Judson IR,The development and application of imatinib. Expert Opin Drug Saf Mar;4(2): Kantarjian HM, Cortes J, O Brien S, Giles F, Albitar M, Rios MB.Imatinib mesylate(sti571) for Philadelphia chromosome- positive chronic myelogenous leukemia in blast phase.blood.2002;99: Le Gouill S,Talmant P, Milpied N, Daviet A,Ancelot M, Moreau JL et al. Fluorescence in situ hybridization on peripheral blood specimens in a reliable method to evaluate cytogenetic response in chronic myeloid leukemia. J clin oncol 2000;18: Deininger MWN.Practical Management of patients with Chronic Myeloid Leukemia receivingimatinib.j Clin Oncol ,8: Melo JV.Chronic Myeloid Leukemia.ASH.2003: Apperley J A.Managing CML with patient specific strategies.ash.2003: Druker BJ, Talpaz M, Resta D.Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR- ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia.n England J Med.2001;344: Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H.Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia with the Philadelphia chromosome. N Eng J Med.2001;344: Hernández P.Nueva opción terapéutica en la leucemia mieloide crónica. Rev Cub de Hemat Inmunol Hemoter.2001;17(3): Hughes TP MD,Kaeda J Ph.D, Brandford S, Rudzki, Ph D, Hochhaus A MD,Hensley ML MDet al. Frequency of Major Molecular Responses to Imatinibor Interferon Alfa plus Cytarabine in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia.

13 17-Apperley J A.Managing CML with patient specific strategies.ash.2003: Verweij J, Judson I, van Oosterom A.STI571:a magic bullet?europ J Cancer.2001;37: Carella A, Beltrami G,Corsetti MT.Autografting in chronic myeloid leukemia.sem Hematol 2003;40: Cervera E. Resultados con imatinib en leucemia mieloide crónica(lmc) en fase acelerada y blástica..gac Med Mex 2003;139: Cohen M, Williams G, Johnson J, Duan J, Gobburu J, Rahman A et al. Approval Summary for Imatinib Mesylate Capsules in the Treatment of Chronic Myelogenous Leukemia Clin Cancer Res 2002; 8: Capdeville R, Silberman S, Dimitrijevic S. Imatinib: the first 3 years. Eur J Cancer ;38 :S Kantarjian H,Sawyers C, Hochhaus A.Hematologic and cytogenetic responses to Imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia.n Engl J Med.2002;346: Talpaz M, Silver RT,Druker BJ.Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia:results of phase 2 study.blood.2002;99: Sawyers CL,Hochhaus A, Feldman E.Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis:results of a phase II study.blood 2002;99:

14 26-O Brien SG, Guilhot F,Larson RA.Imatinib compared with Interferon andlow dose cytarabine for newly diagnosed chronic phase myeloid leukemia.n Engl J Med.2003;348-: Hahn E A, Glendenning GA,Sorensen MV, Hudgens SA,Druker BJ, Guilhot F et al.quality of Life in patients with Newly diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia on Imatinib verus Interferon Alfa plus Low dose Cytarabine :Resultsfrom the IRIS study.journal of Clinical Oncology;21: Branford s,rudzki Z,Harper A,Grigg A,Taylor K, Durrant S,et al.imatinib produces significantly superior molecular responses compared to Interferon alfa plus cytarabine in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase. 29- Kantarjian H, Talpaz M, O'Brien S, Giles F, Garcia-Manero G, Faderl S et al. Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to standarddose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia. Blood 2003; 101: Kantarjian Hm,Dixon D,Keatin MJ. Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia.cancer.1998;61: Bengio R, Gargallo P, Barreyro P, Bitton R, Larripa I.Leucemia mieloide crónica.mecanismos genéticos de resistencia al imatinib. Medicina2007; 67: Hochhaus A, La Rosée P. Imatinib therapy in chronic myeloid leukaemia :strategies to avoid and overcome resistence.