TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN EL MEDIO PENITENCIARIO

Transcripción

1 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN EL MEDIO PENITENCIARIO TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN EL MEDIO PENITENCIARIO Con el patrocinio de Antonio Rivero Dr. Antonio Rivero Román

2 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN EL MEDIO PENITENCIARIO Coordinador Antonio Rivero Román

3 Advertencia: Aunque se han realizado todos los esfuerzos posibles para asegurarse de que las indicaciones y las dosis que figuran en el texto son las correctas y las recomendadas por las autoridades sanitarias en el momento de su publicación, no podemos hacernos responsables de las consecuencias que pudieran derivarse de cualquier error del texto que haya podido pasar inadvertido. Los lectores deben consultar las recomendaciones, actualizaciones e informaciones que de forma periódica proporcionan los fabricantes de productos y las autoridades sanitarias.

4 PRÓLOGO Desde el inicio de la pandemia de sida se pudo observar cómo la prevalencia de la infección VIH en la población reclusa era muy elevada. Este hecho fue y continúa siendo especialmente relevante en España, que es el país europeo con mayor prevalencia de infección VIH en población reclusa, debido sobre todo a la alta proporción de reclusos con antecedente de consumo de drogas por vía parenteral. En esta situación resulta obvio que para el médico de Instituciones Penitenciarias la atención de pacientes infectados por el VIH sea una tarea común. La atención médica a los pacientes infectados por el VIH es sumamente compleja ya que abarca tanto el tratamiento y la prevención de las enfermedades oportunistas que complican la infección por el retrovirus, como el tratamiento de la propia infección por el VIH. Además, el cuidado de los pacientes exige, muy a menudo, el tratamiento de coinfecciones que, especialmente entre la población reclusa, acompañan a la infección por el VIH como las hepatitis virales. Por último, el perfil social o psicológico de muchos reclusos infectados por el VIH dificulta la adecuada adherencia a los programas y tratamientos, y dificulta su atención global por el personal sanitario. En este panorama resulta fácil concluir que el cuidado del paciente infectado por el VIH en el medio penitenciario tiene importantes peculiaridades. Antonio Rivero Román Título: Tratamiento antirretroviral en el medio penitenciario Editor: Antonio Rivero Román Secretario de Redacción: Manuel Milla Martín Coordinación Editorial: Eduardo Rivero Juárez Revisión de Estilo y Diseño: Juan Antonio Pineda Ríos ISBN: Depósito Legal: MA Producción: Gráficas Urania S.A. Empresa Editora: TAFICS S.L. Colabora: APROCEI Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida o transmitida total o parcialmente sin el permiso por escrito del titular del Copyright. Dada la ingente información generada sobre infección por el VIH, resulta cada vez más difícil mantener actualizados los conocimientos en esta área, especialmente para aquellos profesionales que no tienen como campo de trabajo exclusivo el cuidado de pacientes infectados por el VIH. La necesidad de que el médico de Instituciones Penitenciarias atienda a todos los problemas de salud de la población reclusa, impide que, en general, su actividad profesional se polarice en exclusiva a la atención de pacientes infectados por el VIH. En esta situación puede resultar muy complicado mantener un sistema de actualización constante sobre aspectos muchas veces muy concretos y a veces rápidamente cambiantes relacionados con la infección por el VIH y su tratamiento. En este sentido, la colaboración entre médicos de Instituciones Penitenciarias que atienden a pacientes infectados por el VIH y los médicos responsables de la atención a éstos en los hospitales de referencia resulta de gran importancia. La metodología 7

5 empleada para la elaboración de esta monografía pretende favorecer esta línea de colaboración. La metodología de trabajo ha sido la siguiente: se ha encargado la elaboración de cada capítulo del libro a un equipo de redactores compuesto por un médico de Instituciones Penitenciarias y un médico hospitalario experto en el tratamiento de la infección por el VIH. Entre ambos han consensuado el contenido de cada capítulo teniendo en cuenta las peculiares características de la población reclusa y han elaborado el manuscrito final del mismo. El hecho de que cada uno de los capítulos hayan sido co-elaborados por médicos de Instituciones Penitenciarias asegura el objetivo de la obra de servir de herramienta en la atención de los pacientes infectados por el VIH en el medio penitenciario. Quiero agradecer a todos los autores su entusiasmo al aceptar participar en este proyecto. Su alta experiencia clínica ha hecho posible la excelente calidad del trabajo realizado. Ha supuesto para mí un honor coordinar el trabajo de mis compañeros a los que profeso una gran admiración profesional. Por último, en nombre de todos los autores de esta obra, quiero agradecer a Bristol Myers Squibb su desinteresada colaboración que ha hecho posible la edición final del libro. Antonio Rivero Román Editor Índice 8

6 Índice de AUTORES Antón Basanta, José Joaquín Servicios Médicos Centro Penitenciario Albolote, Granada Blanco Ramos, José Ramón Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital San Pedro, Centro de Investigación Biomédica de La Rioja (CIBIR) Camacho Espejo, Ángela Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba Domingo Pedrol, Pere Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autònoma de Barcelona González Matalla, Mª Belén Servicio Médico. Centro Penitenciario de Logroño de Juan Ramírez, José Servicios Médicos, Prisión Provincial de Córdoba López Burgos, Antonio Servicios Médicos, Centro Penitenciario de Sevilla Lozano de León-Naranjo, Fernando Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Hospital Universitario de Valme, Sevilla Marco Mouriño, Andrés Programa VIH/SIDA. Centro Penitenciario de Hombres, Barcelona Pérez Camacho, Inés Servicio de Medicina Interna. Hospital de Poniente, El Ejido (Almería) Rivero Román, Antonio Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba 11

7 Índice de capítulos Prólogo 7 Capítulo 1 15 Tratamiento antirretroviral de inicio en la infección por el VIH en el medio penitenciario Ángela Camacho Espejo, José de Juan Ramírez y Antonio Rivero Román Capítulo 2 31 Tratamiento antirretroviral de rescate y simplificación en el medio penitenciario Pere Domingo Pedrol y Andrés Marco Mouriño Capítulo 3 67 Prevención y manejo de las interacciones medicamentosas más frecuentes del TAR en pacientes infectados por el VIH en el medio penitenciario José Ramón Blanco Ramos y Mª Belén González Matalla Capítulo 4 85 Manejo de los efectos adversos del tratamiento antirretroviral en el medio penitenciario Fernando Lozano de León y Antonio López Burgos Capítulo Tratamiento antirretroviral en situaciones especiales en el medio penitenciario Inés Pérez Camacho, José Joaquín Antón Basanta y Antonio Rivero Román 13

8 capítulo 1

9 Capítulo 1 Capítulo 1 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE INICIO EN LA INFECCIÓN POR EL VIH EN EL MEDIO PENITENCIARIO Ángela Camacho Espejo, José de Juan Ramírez y Antonio Rivero Román 1. Introducción Los conocimientos sobre tratamiento antirretroviral (TAR) están en continua evolución. Cada día se obtiene información de los resultados de nuevos ensayos clínicos y estudios que obligan a una frecuente actualización en las recomendaciones sobre el momento de inicio del TAR y sobre los regímenes de uso preferente. Por otro lado, el inicio del TAR es un acontecimiento crucial en la vida del paciente infectado por el VIH. El diverso perfil de los pacientes, sus diferentes realidades sociales, económicas, laborales y culturales y la variada repercusión del tratamiento en sus modos de vida, exige del médico una elección personalizada para cada paciente sobre el momento y la composición del TAR. Una de las poblaciones que puede requerir un abordaje especial es la de pacientes infectados por el VIH recluidos en centros penitenciarios. La prevalencia de infección por VIH en prisiones españolas es alta, situándose en torno al 10,8% según una encuesta realizada entre 2010 y Los enfermos infectados recluidos, con frecuencia presentan características especiales que es necesario valorar a la hora de establecer el momento y el régimen del TAR de inicio y un correcto abordaje del TAR. 1. La mayor parte de los pacientes infectados por el VIH en el medio penitenciario adquirieron la infección VIH mediante el consumo de drogas por vía parenteral. 2. Presentan una alta frecuencia de comorbilidades psiquiátricas. 3. El 85% se encuentran coinfectados por el virus de la hepatitis C (VHC) y el 12,5% por el VHC y el virus de la hepatitis B. 4. La frecuencia de otras comorbilidades como la tuberculosis es alta. 5. El consumo de fármacos debido a la existencia de comorbilidades es alto, incluyendo el uso de metadona. 6. Mayor frecuencia de desarraigo cultural, social y familiar que la población general. 17

10 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE INICIO EN LA INFECCIÓN POR EL VIH EN EL MEDIO PENITENCIARIO Capítulo 1 Frente a estos aspectos que pudieran suponer obstáculos para la cumplimentación del TAR inicial, los Centros Penitenciarios ofrecen características que pueden favorecer la misma. 1. Cercanía asistencial, que facilita la accesibilidad del paciente a los recursos sanitarios para el seguimiento y el diagnóstico precoz y la resolución de incidencias durante la realización del TAR. 2. Estabilización de circunstancias que podrían suponer un obstáculo para la adecuada cumplimentación del TAR por el paciente como el consumo de drogas y las comorbilidades psiquiátricas. 2. Objetivos del TAR El objetivo del TAR es conseguir una supresión máxima y prolongada de la replicación viral por debajo del límite de detección (<50 copias/ml), para evitar o revertir el deterioro inmunológico, mejorar la calidad de vida de los pacientes, disminuir la morbimortalidad relacionada con el VIH y prevenir la transmisión. La supresión viral previene la selección de mutaciones de resistencia y disminuye la inflamación y la activación inmune que se cree contribuye al mayor riesgo cardiovascular y de otras comorbilidades. 3. Cuándo iniciar el TAR 3.1. Infección aguda por VIH La información disponible procedente de ensayos clínicos sobre los beneficios del tratamiento de la infección aguda por VIH es muy escasa y por tanto, no existen evidencias suficientes para establecer recomendaciones firmes 1,2. Los beneficios teóricos del tratamiento de la enfermedad aguda serían la reducción de la gravedad de sus manifestaciones clínicas, la supresión de la carga viral plasmática (CVP) de forma muy precoz en la evolución del paciente, la ralentización del deterioro inmunológico y la progresión de la enfermedad, la reducción del riesgo de desarrollo de mutaciones virales y la disminución del riesgo de transmisión del VIH 3-5. Por el contrario, los potenciales inconvenientes teóricos del tratamiento de la infección aguda serían los efectos adversos provocados por los fármacos antirretrovirales 6, el potencial impacto negativo del inicio del tratamiento en la calidad de vida del paciente y la posibilidad de desarrollo de resistencias que limiten las opciones terapéuticas futuras. En este contexto, el Grupo de Estudio de Sida (GESIDA)/Plan Nacional sobre el Sida (PNS) 7 recomiendan iniciar el TAR en casos de infección aguda si se producen algunas de las siguientes circunstancias: 1. Afectación neurológica (meningoencefalitis, síndrome de Guillain-Barré, etc.). 2. Afectación grave de cualquier otro órgano o aparato (hepatitis, miopericarditis, trombocitopenia, etc.). 3. Prolongación de los síntomas por más de siete días. 4. Aparición de eventos clínicos definitorios de sida. 5. Deterioro inmunitario grave (CD4+ menor de 200 células/mm 3 ). 6. Se debe considerar iniciar el tratamiento en los casos en los que exista un alto riesgo de transmisión del VIH. En la guía del DHHS 8 la decisión de iniciar TAR durante la infección aguda se considera opcional. Si se requiere iniciar TAR en pacientes con infección aguda, los regímenes de TAR recomendados son los mismos que los recomendados para la infección crónica (DHHS, GESIDA/PNS y EACS) 7-9. Se debe realizar previamente un test de resistencias al inicio del tratamiento en todos los pacientes. En tanto se dispone de sus resultados, es preferible comenzar el tratamiento con una pauta basada en un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (IP/r) y ajustarlo posteriormente si es necesario. El objetivo del tratamiento de la infección aguda es la supresión completa y prolongada de la replicación viral. Durante el tratamiento, los criterios y parámetros utilizados para el seguimiento de los pacientes serán los mismos que en los casos de infección crónica (carga viral, plasmática, linfocitos CD4+, etc.). Se desconoce la duración óptima del tratamiento de la infección aguda por VIH. Por lo tanto la decisión deberá tomarse de forma individualizada, asumiendo que el estudio SMART ha demostrado que interrumpir el TAR puede ser gravemente perjudicial para los pacientes Infección crónica por el VIH La decisión de instaurar el TAR en pacientes asintomáticos es compleja. La infección por el VIH puede ser deletérea en todos sus estadios ya que la morbimortalidad no solo se produce por inmunodeficiencia, sino también por el efecto del VIH en distintos órganos, tanto directo como indirecto (inflamación asociada al VIH). Además, sólo los pacientes en TAR durante al menos seis años y que alcanzan un nivel de CD4+ mayor de 500 células/mm 3 tienen una mortalidad similar a la población general 10. Todo ello ha vuelto a plantear el debate sobre un inicio más temprano del TAR 7,8. Los datos que apoyan el inicio precoz del TAR son: 1. Conseguir la supresión precoz de la replicación viral. 2. Mayor probabilidad de preservar la función inmune (con mayores posibilidades de alcanzar cifras de CD4+ >500 células/mm 3 ) La disminución del riesgo de transmisión del VIH y del desarrollo de resistencias si se consigue una supresión viral completa. 4. La disminución del riesgo de complicaciones asociadas con el VIH que pueden aparecer con cifras de linfocitos CD4+ >350/mm 3 (como tuberculosis, linfoma no-hodgkin, sarcoma de Kaposi, otras neoplasias asociadas al VIH, deterioro cognitivo asociado al VIH y neuropatía periférica) Las nuevos regímenes de TAR son menos tóxicos, mejor tolerados, más cómodos y más eficaces. 6. La infección por el VIH se asocia a una progresión más rápida de la hepatitis crónica por VHB o VHC y el TAR puede atenuar esta progresión La nefropatía asociada al VIH es la causa más frecuente de insuficiencia renal crónica en pacientes infectados por el VIH y no está claramente relacionada con las cifras de linfocitos CD4+. En estos casos, el TAR prolonga la supervivencia y preserva la función renal. 8. Iniciar el TAR precozmente puede reducir el riesgo cardiovascular; y reducir el riesgo de tumores malignos asociados y no asociados a sida. 9. Los datos de diversos estudios de cohortes muestran un menor riesgo de progresión a sida o de muerte en pacientes que inician el TAR con cifras de linfocitos CD4+ superiores a 350 CD4+/mm 3 e incluso con más de 500 CD4+/mm

11 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE INICIO EN LA INFECCIÓN POR EL VIH EN EL MEDIO PENITENCIARIO Capítulo 1 Sin embargo, el inicio tardío del TAR también puede tener potenciales beneficios: 1. Evitar los efectos secundarios y la toxicidad de los antirretrovirales (ARV) a largo plazo (los efectos del uso de muchos ARV durante décadas son desconocidos). 2. Podría evitar el cansancio en la adherencia al tratamiento de los pacientes. 3. La conservación de opciones terapéuticas. 4. Evitar el desarrollo de resistencias. La decisión de iniciar el TAR se debe tomar individualmente, considerando las condiciones clínicas, inmunológicas, virológicas y epidemiológicas del paciente, pero también, la propia opinión y el deseo del mismo. Las guías de recomendaciones sobre TAR en el adulto que tienen mayor interés y trascendencia en la práctica clínica en nuestro medio son las publicadas por GESIDA/PNS (Grupo Español para el Estudio del Sida/Plan Nacional sobre el Sida) (tabla 1) 7, DHSS (Department of Human Health Service) (tabla 2) 8 y las de EACS (European AIDS Clinical Society) (tabla 3) 9. Tabla 2. Recomendaciones de DHHS respecto al inicio de TAR en pacientes con infección crónica por el VIH 8. Linfocitos CD4+ Pacientes asintomáticos Nivel evidencia 350 Recomendar siempre AI Recomendar siempre A/BII >500 Recomendar siempre División de opiniones 55% fuerte recomendación 45% moderada recomendación Enfermedad sintomática Nefropatía VIH Coinfección virus B que precisa tratamiento Embarazo B/CIII AI AII AIII AI Tabla 1. Recomendaciones de GESIDA/PNS respecto al inicio de TAR en pacientes con infección crónica 7. Linfocitos CD4+ Pacientes asintomáticos Nivel evidencia 350 Recomendar AI Recomendar* BII >500 Diferir** BIII ( ): Se recomendará siempre, independientemente de la cifra de CD4+, en la mujer embarazada y en el caso de parejas serodiscordantes con alto riesgo de transmisión; (*): Podría diferirse en pacientes poco predispuestos a iniciar el tratamiento que mantiene una cifra estable de CD4+ y una carga viral plasmática baja; (**): Recomendarlo en determinadas situaciones: cirrosis hepática, hepatitis crónica por VHC, hepatitis B que requiera tratamiento, carga viral plasmática >10 5 copias/ml, proporción de CD4+ <14%, edad >55 años, riesgo cardiovascular elevado, nefropatía VIH, trastornos neurocognitivos. A: fuerte recomendación; B: moderada recomendación; C: opcional; I: datos de ensayos clínicos; II: datos de cohortes o estudios no aleatorizados; III: opinión de expertos. Tabla 3. Recomendaciones de EACS respecto al inicio de TAR 9. Cifra de linfocitos CD4+* >500 Asintomáticos Considerar Diferir Enfermedad sintomática Recomendar Recomendar Primoinfección Considerar Considerar Embarazo Recomendar Recomendar Enfermedad renal por VIH, trastorno neurocognitivo, linfoma de Hodgkin, cáncer asociado a VPH Recomendar Recomendar Otros tumores, enfermedad autoinmune, alto riesgo cardiovascular (>20% a 10 años) Considerar Considerar VHB que precisa tratamiento Recomendar Recomendar VHB que no precisa tratamiento Considerar / Recomendar Diferir VHC que precisa tratamiento Recomendar Diferir (*): CD4+ <350 células/mm 3 recomendar siempre 20 21

12 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE INICIO EN LA INFECCIÓN POR EL VIH EN EL MEDIO PENITENCIARIO Capítulo 1 4. Evaluación previa al inicio del TAR Una vez que se ha decidido iniciar el TAR, antes de comenzar es necesario conocer diversos aspectos que pudieran condicionar la elección del momento y del régimen de TAR: 1. Evidencia de infecciones oportunistas silentes que pudieran ser exacerbadas por el TAR y provocar un síndrome de reconstitución inmune (infecciones por micobacterias, neumonía por Pneumocystis jirovecii, retinitis por citomegalovirus, etc.). 2. Comorbilidades que podrían condicionar la elección del régimen de tratamiento (hepatopatía crónica, insuficiencia renal, riesgo cardiovascular, enfermedades psiquiátricas, etc.) (tabla 4). 3. Medicación concomitante para evitar potenciales interacciones farmacológicas (metadona, rifampicina, IFN y ribavirina, psicofármacos, inhibidores de bomba de protones, antiácidos, antiarrítmicos, estatinas, anticonvulsivantes, etc.). 4. Factores personales, psicológicos o sociales que pudieran dificultar el cumplimiento del TAR. 5. Recuento de linfocitos CD4+ para decidir la estrategia de infecciones oportunistas 7 y como limitante del uso de nevirapina (evitar en mujeres con cifras de linfocitos CD4+ >250 células/mm 3 y en hombres con cifras de linfocitos CD4+ >500 células/mm 3 ). 6. La CVP: con cierta frecuencia constituye un factor complementario al recuento de linfocitos CD4+ para iniciar el TAR 7,8. 7. Test de resistencia: tiene como finalidad saber si el paciente ha sido infectado por virus que han desarrollado mutaciones de resistencia frente a uno o más fármacos ARV (resistencia primaria o transmitida) para, en tal caso, evitar la inclusión de éstos en el régimen inicial de TAR. Todos los pacientes deben tener un estudio de resistencias genotípicas antes de iniciar el TAR, pues la prevalencia de resistencias primarias es de casi un 10%. Se recomienda la realización de un estudio genotípico de resistencias en las siguientes situaciones: gestantes infectadas por el VIH, profilaxis postexposición (PPE) ocupacional (en el caso fuente), en el momento del diagnóstico de la infección por VIH (si el TAR se difiere, debe repetirse el test antes de iniciar el TAR) y en cada fracaso del TAR Determinación del HLAB*5701: ya que si resulta positivo, no se debe prescribir ABC Test de tropismo: Sólo se necesitaría si se considera el uso potencial de maraviroc ya que este fármaco solo es activo frente a virus con tropismo CCR Hemograma completo: hemoglobina/ hematocrito, fórmula y recuento de leucocitos, plaquetas. 11. Parámetros bioquímicos plasmáticos: Creatinina, sodio, potasio, calcio y fósforo. ALT, AST, GGT, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, LDH. Glucemia basal, colesterol (total, LDL, HDL) y triglicéridos. 12. Orina: proteinuria y glucosuria. Sedimento. 13. Marcadores serológicos: del VHB y en su caso ADN-VHB. Serología virus de la hepatitis C y en su caso carga viral y genotipo. Lúes, CMV y Toxoplasma. 14. Test de embarazo en mujeres en edad fértil. 15. Reactividad al PPD mediante técnica de Mantoux. 16. Radiografía de tórax. 17. Citología cervical (en la mujer). 18. Citología anal (a considerar según práctica de riesgo). 19. Evaluación del grado de fibrosis hepática en pacientes con hepatopatía crónica. 20. Cualquier exploración que se considere necesaria tras la valoración del paciente. Tabla 4. Cormorbilidades y circunstancias que pueden influir en la elección de los componentes del régimen de primera línea del tratamiento antirretroviral (modificada de Lozano et al) 21. Comorbilidades/Circunstancias Precaución Preferencia Hepatitis B 3TC o FTC y TDF Dislipemia LPV/r, FPV/r NVP, ATV, RAL RCV elevado LPV/r NVP, ATV, RAL IR, nefropatías TDF ABC Diarrea crónica LPV/r, FPV/r Otros Depresión, Psicosis EFV Otros Uso de Metadona NVP, EFV IP/r Tto concomitante Ver interacciones* Ver interacciones* Mujeres con deseo reproductivo EFV Otros Trabajos con turnos EFV Otros ABC: abacavir; ATV: atazanavir; EFV: efavirenz; FPV/r: fosamprenavir/ritonavir; FTC: emtricitabina; LPV/r: lopinavir/ritonavir; NVP: nevirapina; RAL: raltegravir; RCV: riesgo cardiovascular; TDF: tenofovir; 3TC: lamivudina; (*): 5. Con qué fármacos ARV debe iniciarse el TAR Las guías de práctica clínica de mayor uso en España no coinciden totalmente en las recomendaciones sobre los regímenes de TAR de inicio. En las tablas 5, 6 y 7 se recogen los regímenes considerados de uso preferente en cada una de estas guías GESIDA/PNS 7, DHHS 8, y Europeas

13 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE INICIO EN LA INFECCIÓN POR EL VIH EN EL MEDIO PENITENCIARIO Capítulo 1 Tabla 5. Combinaciones preferentes de tratamiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa (GESIDA/PNS) 7. 3 er Fármaco Pauta Ensayos clínicos que la sustentan ECHO, THRIVE, STARTMRK, ACTG 5202, TDF/FTC/EFV 1,2,3 GILEAD 934 ITINN *ABC/3TC + EFV 1,2,4,5 ACTG 5202, CNA30024 *TDF/FTC + NVP 2,3,6 ARTEN, OCTANE II, VERXVE TDF/FTC + ATV/r 3,7 CASTLE, ACTG 5202, ARTEN TDF/FTC + DRV/r 3 ARTEMIS IP/r *TDF/FTC + LPV/r 3,8 ARTEMIS, ABT-730, CASTLE, GEMINI, HEAT, PROGRESS *ABC/3TC + ATV/r 4,5,7 ACTG 5202 *ABC/3TC + LPV/r 5,8 KLEAN, HEAT InInt TDF/FTC + RAL 3 STARTMRK, QDMRK ( ): Ordenado por tercer fármaco y por preferencia según método de evaluación objetiva y estructurada elaborado por GESIDA. Se recomienda el uso de preparados que contienen fármacos a dosis fijas. No existe en la actualidad suficiente información que permita considerar como equivalentes terapéuticos a FTC y 3TC, por lo que el uso de uno u otro fármaco en los regímenes seleccionados depende fundamentalmente de la experiencia disponible en su uso conjunto con los otros fármacos de la combinación. ( ): Los comentarios reflejan aspectos que se deben considerar en la elección de régimen, pero no pretenden ser una guía exhaustiva de las precauciones a tomar en el uso de los fármacos. Para mayor información se recomienda revisar el texto del documento así como las fichas técnicas de los fármacos. En otro apartado de estas guías se tratan aspectos de precio y de coste/eficacia de los diferentes regímenes terapéuticos. (*): Estas pautas no han sido respaldadas como preferentes por la totalidad del panel. 1: Evitar en mujeres que planean quedarse embarazadas y en pacientes con alteraciones neuropiquiátricas no estabilizadas. Usar con precaución en pacientes que realicen tareas peligrosas si presentan síntomas de somnolencia, mareos y/o trastornos de la concentración. 2: Es preciso realizar previamente un estudio genotípico que descarte mutaciones de resistencia a ITINN. 3: Usar con precaución en pacientes con factores de riesgo para insuficiencia renal. Contraindicado si IFG <30mL/min. 4: Es preciso realizar previamente determinación de HLA-B*5701. No utilizar si HLA-B*5701 positivo. 5: Mayor riesgo de fracaso virológico que con TDF/FTC/EFV en pacientes con CVP > copias/ml. 6: No iniciar en mujeres con CD4+ >250 células/mm 3 ni en varones con CD4+ >400 células/mm 3. 7: Evitar si se utilizan inhibidores de la bomba de protones. 8: Usar con precaución en pacientes con hiperlipidemias y/o riesgo cardiovascular elevado. Tabla 6: Regímenes recomendados para el tratamiento de la infección por VIH en adultos sin tratamiento antirretroviral previo (DHHS, Octubre de 2011) 8. COMBINACIONES Preferidas Alternativas Aceptables No nucleósidos Inhibidores de la proteasa Inhibidores de la integrasa Antagonistas CCR5 Embarazo Aceptables pero usar con precaución EFV/TDF/ FTC ATV/r + TDF/ FTC DRV/r (QD) + TDF/FTC RAL + TDF/ FTC LPV/r (BID) + ZDV/3TC EFV + ABC/3TC RPV/TDF/FTC RPV + TDF/FTC ATV/r + ABC/3TC DRV/r + ABC/3TC FPV/r + ABC/3TC o TDF/FTC LPV/r + ABC/3TC o TDF/FTC RAL + ABC/3TC EFV + ZDV/3TC NVP + TDF/FTC ó ABC/3TC ó ZDV/3TC RPV + ZDV/3TC ATV + ABC/3TC ó ZDV/3TC ATV/r + ZDV/3TC DRV/r + ZDV/3TC FPV/r + ZDV/3TC LPV/r + ZDV/3TC RAL + ZDV/3TC MVC + ZDV/3TC MVC + TDF/FTC ó ABC/3TC SQV/r + TDF/FTC ó ABC/3TC ó ZDV/3TC Tabla 7. Regímenes recomendados para el tratamiento de la infección por VIH en adultos sin tratamiento antirretroviral previo (EACS, Octubre de 2011) 9. COMBINACIONES RECOMENDADAS A B No nucleósidos EFV ABC/3TC ó TDF/FTC NVP Inhibidores de la proteasa ATV/r DRV/r LPV/r ABC/3TC ó TDF/FTC Inhibidores de la integrasa RAL TDF/FTC COMBINACIONES ALTERNATIVAS ZDV/3TC SQV/r FPV/r MVC ddi/3tc ó ddi/ftc ABC/3TC: usar con precaución en pacientes con alto riesgo cardiovascular o con CVP > copias/ml 24 25

14 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE INICIO EN LA INFECCIÓN POR EL VIH EN EL MEDIO PENITENCIARIO Capítulo 1 6. Seguimiento de los pacientes tras el inicio del TAR 6.1. Planificación de las revisiones Se planificará una primera visita de seguridad a las cuatro semanas de iniciar el TAR. Posteriormente se realizará la segunda de seguridad y eficacia a los tres meses del inicio del tratamiento. Esta periodicidad trimestral se mantendrá en sucesivas visitas a menos que las circunstancias del paciente requieran un seguimiento más estrecho. En pacientes asintomáticos, clínicamente estables, con buena situación inmunológica y con ARN-VIH suprimida durante largo tiempo, las visitas de seguimiento pueden espaciarse hasta no más de seis meses Parámetros para evaluar la eficacia del tratamiento Los parámetros utilizados para monitorizar la eficacia y poder tomar decisiones respecto a su cambio son los siguientes: do que en cirróticos se pueda usar el porcentaje de CD4+ para la toma de decisiones 28,29, aunque también en estos pacientes el número de CD4+ ha demostrado ser el mejor predictor de riesgo 30. La esplenectomía o la coinfección por HTLV-1 pueden causar un engañoso aumento del número absoluto de CD4+, así como la medicación mielosupresora y el alfa-interferón pueden reducir este número. En pacientes asintomáticos deben medirse los linfocitos CD4+ cada 3-6 meses 7 y ante un hallazgo que debamos tomar una decisión terapéutica, debe repetirse en 3-4 semanas 31,32. B) Cuantificación de la CVP Es el parámetro principal para evaluar la eficacia del TAR, definir su fracaso y tomar decisiones de cambio. El objetivo del tratamiento es reducir la CVP por debajo de los límites de detección (<50 copias/ml) y mantenerla suprimida el mayor tiempo posible, cifra con la que se ha comprobado que no se seleccionan mutaciones 33,34 y la duración de la respuesta virológica es mucho mayor (frente a los que mantienen CVP entre 50 y 500 copias/ml) 35. En los pacientes con CVP controlada se han observado ocasionalmente brotes transitorios de viremia de bajo nivel (blips) 36 que vuelve espontáneamente a ser indetectable sin ningún cambio en el tratamiento. La patogenia de los blips no está clara y se ha sugerido que la activación inmune por infecciones intercurrentes estimularía las células crónicamente infectadas (reservorios) con aparición transitoria de CVP 37. La mayoría de estudios no relacionan los blips con fracaso virológico 38-41, aunque un pequeño porcentaje puede desarrollar fracaso virológico con aparición de mutaciones de resistencia 42,43. Debe utilizarse una técnica cuyo dintel de detección de CVP sea inferior a 50 copias/ml, usar A) Recuento de linfocitos CD4+ Uno de los objetivos del TAR es la restauración del sistema inmune y una forma práctica de valorarlo es medir el incremento del número de linfocitos CD4+ a lo largo de las primeras semanas No hay datos que definan cuál debe ser el incremento o una respuesta inmune adecuada. La recuperación es lenta y constante mientras el TAR sea efectivo y es más difícil a partir de un determinado grado de deterioro y en la edad avanzada. Se admite, según estudios de cinética celular, que durante el primer año debería existir un aumento mínimo de CD4+/mm A veces se puede ver una discordancia entre la respuesta virológica e inmunológica, es decir, pacientes que mantienen las cifras de CD4+ estables o disminuyen a pesar de tener CVP indetectable 26,27. Esta linfopenia puede deberse a otras causas como hipertensión portal, toxicidad farmacológica, etc. En este sentido, se ha sugerisiempre la misma técnica y, si se van a tomar decisiones terapéuticas en función de este dato, confirmar la CVP con una segunda determinación. Los criterios de respuesta y fracaso virológico son: Respuesta virológica: Descenso de la CVP >1 log a las cuatro semanas de TAR y CVP <50 copias/ml a las semanas. Fracaso virológico: Cualquiera de las siguientes situaciones a) CVP detectable a las 24 semanas de TAR, o b) si tras alcanzar una CVP indetectable (<50 copias/ ml), ésta vuelve a ser detectable en dos determinaciones consecutivas. Es conveniente medir la CVP a las cuatro semanas de inicio del TAR para comprobar la respuesta virológica y como medida indirecta de adherencia. Posteriormente la determinación se hará cada 3-6 meses 7. C) Test de Resistencias En caso de fracaso virológico al tratamiento es obligada la realización de un test de resistencia a los fármacos antirretrovirales. El test de resistencias mejora las probabilidades de éxito del tratamiento de rescate. Las variantes resistentes pueden detectarse mediante técnicas genotípicas o fenotípicas 44. Las genotípicas detectan cambios específicos en los genomas de las enzimas diana de los fármacos (transcriptasa inversa, proteasa, integrasa, envuelta), mientras que las técnicas fenotípicas determinan la respuesta de la población viral mayoritaria a concentraciones crecientes de los distintos fármacos. Ambas comparten limitaciones como la dificultad de detección cuando la población mutada es <20% de la población viral o la CVP es <1.000 copias/ml 44, aunque técnicas recientes van reduciendo ambas limitaciones. En la práctica clínica habitual en nuestro medio, los test de resistencia genotípica son los únicos disponibles. Debe realizarse mientras el paciente toma el TAR 45 ya que la población viral resistente será sustituida por otra sensible a las pocas semanas de retirar los fármacos. Los resultados de estas pruebas se deben interpretar teniendo presentes los estudios previos de resistencia, la historia terapéutica y la adherencia Parámetros para evaluar la seguridad del tratamiento En todo paciente infectado por el VIH que inicia TAR se planificará una primera visita de seguridad a las cuatro semanas de iniciado el tratamiento. En casos especiales, como en pacientes que inician tratamiento con nevirapina, se requiere una visita adicional a las dos semanas de iniciado el mismo. Posteriormente se realizarán visitas de seguridad a intervalos a menos que las circunstancias del paciente requieran un seguimiento más estrecho. En pacientes asintomáticos, estables y con control inmunovirológico a largo plazo, las visitas de seguridad podrían espaciarse hasta no más de seis meses. En cada visita de seguridad se realizará una hematimetría, coagulación y bioquímica general que incluirá perfil metabólico, función renal y perfil hepático. Además se incluirán todas aquellas exploraciones que sean requeridas por las circunstancias especiales de cada paciente. Así, y a modo de ejemplo, en caso de pacientes con hepatopatía crónica se requerirá la valoración del grado de fibrosis hepática o en pacientes con cirrosis hepática, la realización de una ecografía abdominal semestral para cribaje de hepatocarcinoma, o en pacientes que inician tratamiento con tenofovir en los que se deberá realizar un control más estrecho de la función renal

15 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE INICIO EN LA INFECCIÓN POR EL VIH EN EL MEDIO PENITENCIARIO Capítulo 1 Bibliografía 1. Kinloch-de Loes S. Treatment of acute HIV- 1 infection: is it coming of age? J Infect Dis. 2006; 194: Smith DE, Walker BD, Cooper DA, Rosenberg ES, Kaldor JM. Is antiretroviral treatment of primary HIV infection clinically justified on the basis of current evidence? AIDS. 2004; 18: Rieder P, Joos B, von Wyl V, et al. HIV-1 transmission after cessation of early antiretroviral therapy among men having sex with men. AIDS. 2010; 24: Pilcher CD, Price MA, Hoffman IF, et al. Acute HIV revisited: new opportunities for treatment and prevention. J Clin Invest. 2004; 113: Altfeld M, Rosenberg ES, Shankarappa R, et al. Cellular immune responses and viral diversity in individuals treated during acute and early HIV-1 infection. J Exp Med. 2001; 193: Stekler J, Collier A. Treatment of primary HIV. Curr Infect Dis Rep. 2002; 4: Gesida GESIDA/PNS. 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16 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE INICIO EN LA INFECCIÓN POR EL VIH EN EL MEDIO PENITENCIARIO 42. Macias J, Palomares JC, Mira JA, et al. Transient rebounds of HIV plasma viraemia are associated with the emergence of drug resistance mutations in patients on highly active antiretroviral therapy. J Infect. 2005; 51: García-Gasco P, Maida I, Blanco F, et al. Episodes of low-level viral rebound in HIVinfected patients on antiretroviral therapy: frequency, predictors and outcome. J Antimicrob Chemother. 2008; 61: Hirsch MS, Brun-Vézinet F, Clotet B, et al. Antiretroviral drug resistance testing in adults infected with human immunodeficiency virus type 1: 2003 recommendations of an International AIDS Society-USA Panel. Clin Infect Dis. 2003; 37: Devereux HL, Youle M, Johnson MA, Loveday C. Rapid decline in detectability of HIV-1 drug resistance mutations after stopping therapy. AIDS. 1999; 13:F capítulo 2 30

17 Capítulo 2 Capítulo 2 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE RESCATE Y SIMPLIFICACIÓN EN EL MEDIO PENITENCIARIO Pere Domingo Pedrol y Andrés Marco Mouriño 1. Introducción La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es una de las más dramáticas pandemias sufridas por la humanidad en los últimos siglos. No obstante, en los últimos años la evolución del tratamiento ha permitido un control, al menos parcial, en las sociedades occidentales y una disminución impensable de la morbilidad y mortalidad atribuibles a la infección por el VIH-1. El tratamiento con el que se han conseguido estos avances se denomina tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) y suele estar formado por combinaciones de potentes fármacos antirretrovirales que pueden incluir inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN), inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos (ITINt), inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN), inhibidores de la proteasa viral (IP) e inhibidores de la fusión (IF). Sin embargo, a pesar de que el TARGA ha demostrado su eficacia en el control de la infección, ha mostrado también su incapacidad para lograr la erradicación viral. En consecuencia, ello obliga a su continuación ininterrumpida e indefinida en la mayoría de los pacientes. Con los regímenes TARGA actualmente en uso suelen conseguirse tasas de eficacia que se acercan al 80% al año de tratamiento 1. Así pues, hay un grupo de casos en los que por diversos motivos no es posible un control efectivo de la replicación viral; generalmente por la falta de adherencia al régimen TARGA, por la toxicidad inherente al tratamiento y por el fracaso virológico 2. Sin embargo, estas causas no constituyen compartimentos estancos y se hallan íntimamente relacionadas ya que la toxicidad del tratamiento tiene un impacto negativo sobre los niveles de adherencia y la eficacia antiviral de la combinación se correlaciona de forma muy directa con la adherencia al esquema terapéutico 3. En última instancia, aquellos factores que, por el mecanismo que sea, son capaces de causar niveles sub-terapéuticos de fármacos a nivel de los tejidos diana, van a constituir condiciones favorecedoras para la aparición de mutaciones de resistencia del VIH-1, que en último término desembocará en fracaso virológico. La aparición de mutaciones de resistencia en una subpoblación viral constituye una muestra de la dinámica darwiniana que gobierna la replicación viral, pero al mismo tiempo este fenómeno adaptativo supone para las quasiespecies virales que lo desarrollan, un viaje en una única dirección, pues es bien conocido que estas mutaciones de resistencia desarrolladas permane- 33

18 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE RESCATE Y SIMPLIFICACIÓN EN EL MEDIO PENITENCIARIO Capítulo 2 cerán archivadas en el genoma viral 4. Ello implica que la utilización de fármacos frente a los que el VIH-1 es capaz de desarrollar mutaciones de resistencia pierdan su utilidad, de forma más o menos completa dependiendo del número de mutaciones que haya desarrollado el virus. Las implicaciones se agravan por el hecho de que muchos miembros de una misma familia farmacológica comparten mutaciones de resistencia que suponen disminución o pérdida de la sensibilidad para todos ellos, lo que se conoce como resistencia cruzada 5. El fenómeno del desarrollo de mutaciones de resistencia no es un fenómeno de todo o nada, sino una gradación que va desde la susceptibilidad total de una determinada cepa viral a un determinado fármaco hasta su total resistencia. En el momento actual, con más de diez años de era TARGA, muchos pacientes (>50% en muchas clínicas) han estado expuestos de forma secuencial a diversas familias de fármacos antirretrovirales. Estos pacientes, especialmente aquellos con amplia experiencia previa, representan sin duda un reto para el clínico, ya que la construcción de un régimen antirretroviral eficaz puede estar complicada por los niveles de resistencia del VIH-1 a los fármacos disponibles. En estos casos, a menudo la única alternativa viable es la introducción de fármacos nuevos, a ser posible con nuevos mecanismos de acción, sin resistencia cruzada con los que previamente ha habido fracaso. Después del fracaso de dos o más regímenes, las opciones de tratamiento son más complicadas, tienen más efectos adversos, suelen ser combinaciones complejas y presentan mayores limitaciones para el éxito terapéutico. Por estas razones, es extremadamente importante entender e identificar los factores que influyen en el fracaso del tratamiento y desarrollar estrategias que maximicen las opciones de éxito con nuevos regímenes. 2. Desarrollo de virus multirresistentes La resistencia a varios tipos de fármacos puede adquirirse a través de diversos mecanismos: a) Una forma, aunque infrecuente, es mediante la transmisión de virus que ya son resistentes a fármacos; tales casos, incluyendo los de resistencia a múltiples drogas, están apareciendo cada vez en mayor número 6,7. b) Otra posibilidad ocurre cuando se trata a los pacientes con un régimen que incluye a fármacos de barrera genética baja; es decir con fármacos más susceptibles de desarrollar mutantes resistentes. Este escenario es más probable en individuos tratados con ITINNs. Por ejemplo, si se utiliza efavirenz (EFV) -un fármaco de primera línea muy utilizado por su eficacia- y se produce fracaso, hay muchas probabilidades de que se adquieran mutaciones de resistencia a los ITIANs 8. c) Otra forma de producir resistencia a varios tipos de fármacos es a través de una terapia inicial inadecuada. Esta era la forma más frecuente en el pasado de contraer resistencia conjunta a varios tipos de fármacos -debido al tratamiento no supresor en serie con ITIANs-, que es posiblemente la responsable de una gran parte de las actuales infecciones por virus resistentes. d) La resistencia a varias clases de fármacos puede también aparecer a través del uso de regímenes iniciales experimentales, como el uso combinado de tenofovir con abacavir y lamivudina 9,10 o de tenofovir más didanosina 11,12. En estos casos, hay un descenso inesperado de la actividad antiviral que expone a los fármacos más vulnerables del régimen (especialmente la lamivudina) al virus en replicación. e) También los factores farmacocinéticos que ocasionan niveles subterapéuticos de fármacos, como las concentraciones valle bajas, pueden conducir al fracaso del tratamiento. Los niveles subterapéuticos eran especialmente comunes con el uso de los inhibidores de la proteasa (IPs) de primera generación -como nelfinavir o indinavir no potenciado-, que tenían concentraciones farmacológicas peligrosamente bajas durante un tiempo considerable al día 13. Este problema es mucho menos probable que ocurra con los IPs potenciados con ritonavir, así como con los nuevos fármacos, que tienen parámetros farmacocinéticos superiores, como EFV y tenofovir (TDF). 3. La importancia de la adherencia Identificar las razones del fracaso terapéutico es fundamental para planificar nuevos regímenes. Si estos problemas permanecen, probablemente cada nuevo régimen fracase. Esto es especialmente cierto si la adhesión al tratamiento es un problema, ya que los regímenes para pacientes multitratados son casi inevitablemente más complicados que los elegidos para el tratamiento de inicio. Los pacientes con dificultad para el cumplimiento terapéutico con regímenes simples suelen encontrar complejos los regímenes de rescate. Por consiguiente, los factores de incumplimiento que son potencialmente corregibles, como la depresión o el abuso de fármacos, deben solucionarse antes de comenzar un nuevo régimen 14. La toxicidad de los antirretrovirales es la razón más frecuente de abandono o incumplimiento del TARGA 15. La mayoría de los pacientes están asintomáticos cuando comienzan una combinación y la aparición de efectos adversos puede suponer que abandonen o cumplan incorrectamente la pauta prescrita. Por lo tanto, la anticipación y la solución de los efectos adversos potenciales, especialmente los asociados con la intolerancia temprana, es fundamental a la hora de planificar el esquema terapéutico. De entre los efectos adversos de pronta aparición, los problemas gastrointestinales -tanto náuseas y vómitos como flatulencia y diarrea- son los más numerosos y molestos y a veces es necesario diseñar medidas preventivas o proactivas. Los efectos adversos hepáticos son más frecuentes en pacientes con una enfermedad avanzada, particularmente en los coinfectados por el virus de la hepatitis B o C. En estos casos, es fundamental realizar una minuciosa monitorización de las transaminasas. El tratamiento de los virus multirresistentes comporta casi siempre un mayor riesgo de efectos metabólicos adversos, especialmente niveles altos de triglicéridos y colesterol, porque los regímenes que afectan poco al metabolismo tienden a utilizarse pronto. Además, los regímenes para virus altamente resistentes suelen incluir 1 ó 2 IP potenciados con ritonavir (IP/r), muchos de los cuales provocan hiperlipidemia. Por otro lado, las reacciones en la zona de inyección son la complicación más importante con la enfuvirtida, una opción terapéutica importante para pacientes pretratados. Se están estudiando sistemas que no utilicen jeringuillas para la administración de este fármaco Causas farmacológicas de fracaso terapéutico La baja adherencia es la causa más común de fracaso del tratamiento pero los regímenes pueden fallar incluso en pacientes con buen cumplimiento terapéutico debido a la presencia de niveles inadecuados de fármacos. Se ha observado una gran variabilidad en la farmacocinética de los agentes antirretrovirales entre pacientes, incluso para agentes con un perfil farmacoci