11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 7/48. para favorecer la descamación de la piel, y composición que lo contiene.

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 7/48 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Utilización del ácido cinámico o de al menos uno de sus derivados en una composición destinada para favorecer la descamación de la piel, y composición que lo contiene. Prioridad: FR Titular/es: L OREAL 14, rue Royale 7008 Paris, FR 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Breton, Lionel y Liviero, Christel 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 1 2 DESCRIPCIÓN Utilización del ácido cinámico o de al menos uno de sus derivados en una composición destinada para favorecer la descamación de la piel, y composición que lo contiene. La invención se refiere a la utilización como compuesto activo en una composición de una cantidad eficaz de ácido cinámico o de al menos uno de sus derivados, estando el ácido cinámico o la composición destinados a favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica. Se refiere también a un procedimiento de tratamiento no terapéutico de la piel destinado a favorecer la descamación y/o estimular la renovación epidérmica. La descamación es un fenómeno natural relacionado con el hecho de que la epidermis, que constituye la capa superior de la piel, está en constante regeneración. La epidermis está constituida por varios asientos de células, de los cuales el más profundo es el asiento basal constituido por células indiferenciadas. En el curso del tiempo, estas células se diferencian, y migran a la superficie de la epidermis constituyendo los diferentes asientos de esta, hasta formar en la superficie de la epidermis los corneocitos que son células muertas que se eliminan por descamación. Esta pérdida en superficie está compensada por la migración de células del asiento basal a la superficie de la epidermis. Se trata de la renovación perpetua de la piel. Una eliminación forzada de la capa cornea acelera la renovación y permite luchar contra el envejecimiento. Al mismo tiempo estas células continúan su diferenciación cuya última fase es el corneocito. Se trata de hecho de células muertas que constituyen la última capa de la epidermis, es decir la capa más externa llamada stratum corneum. El envejecimiento cutáneo que resulta de los efectos sobre la piel de los factores intrínsicos o extrínsecos, se traduce por la aparición de arrugas y pequeñas arrugas, por el amarilleo de la piel que desarrolla un aspecto apergaminado acompañado de la aparición de manchas pigmentarias, por la desorganización de las fibras de elastina y de colágeno produciendo una pérdida de elasticidad, de flexibilidad y de firmeza y por la aparición de telangiectasia. Algunos de estos signos de envejecimiento están más particularmente ligados al envejecimiento intrínsico o fisiológico, es decir al envejecimiento normal relacionado con la edad o cronobiológico, mientras que otros son más específicos del envejecimiento extrínseco, es decir del envejecimiento provocado de una forma general por el entorno ambiental; se trata más particularmente del fotoenvejecimiento debido a la exposición al sol, a la luz o a cualquier otra radiación, natural o artificial. La invención se interesa por el envejecimiento intrínseco o fisiológico así como por el envejecimiento extrínseco. 3 4 Los cambios de la piel debidos al envejecimiento intrínseco son la consecuencia de una senescencia genéticamente programada donde intervienen factores endógenos. Este envejecimiento intrínseco provoca particularmente una reducción de la renovación de las células de la piel, lo que se traduce esencialmente por la aparición de alteraciones clínicas tales como la reducción del tejido adiposo subcutáneo y la aparición de finas arrugas o pequeñas arrugas, y por cambios histopatológicos tales como un aumento del número y del espesor de las fibras elásticas, una pérdida de las fibras verticales de la membrana del tejido elástico, y la presencia de grandes fibroblastos irregulares en células de este tejido elástico. Por el contrario, el envejecimiento extrínseco entraña alteraciones clínicas tales como las arrugas anchas y la formación de una piel blanda y curtida, y cambios histopatológicos tales como una excesiva acumulación de materia elástica en la dermis superior y una degeneración de las fibras de colágeno. Se conoce en la técnica anterior diversos agentes destinados para luchar contra el envejecimiento cutáneo. 0 6 Así, la patente US-A describe la utilización del ácido retinóico y de sus derivados en composiciones cosméticas, con miras a luchar contra el envejecimiento cutáneo. Por otro lado, numerosas patentes y publicaciones (ver por ejemplo la solicitud EP-A-41328) así como numerosas composiciones cosméticas del comercio describen la utilización de los α-hidroxi-ácidos como el ácido láctico, el ácido glicólico o también el ácido cítrico para tratar el envejecimiento cutáneo. Se conocen finalmente los beta-hidroxi-ácidos y más especialmente el ácido salicílico así como sus derivados por sus propiedades descamantes (ver los documentos WO-A-93/76 y US-A ). Todos estos compuestos tienen una acción contra el envejecimiento de la piel que favorecen la descamación, es decir la eliminación de las células muertas situadas en la superficie de la capa cornea de la epidermis. Esta propiedad descamante es también llamada, a menudo sin razón, propiedad queratolítica. Pero los compuestos de la técnica anterior presentan igualmente efectos secundarios, que consisten en picazones, tiranteces, irritaciones y rojeces desagradables para el usuario. Se observa por consiguiente que subsiste la necesidad de agentes de antienvejecimiento que tengan una acción al menos tan eficaz como la de los compuestos de la técnica anterior, pero que no presenten sus inconvenientes. 2

3 ES T3 La invención tiene por objetivo paliar los inconvenientes de las soluciones de la técnica anterior y proponer una composición que favorezca la descamación de la piel y/o estimule la renovación epidérmica, cuya utilización no produzca picazones, tiranteces, irritaciones o rojeces desagradables para el usuario La Firma solicitante ha encontrado de forma inesperada que la aplicación de una cantidad eficaz de ácido cinámico o de al menos uno de sus derivados, permite favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica por consiguiente luchar contra el envejecimiento. La invención tiene así pues por primer objeto la utilización como compuesto activo en una composición, de una cantidad eficaz de ácido cinámico o de al menos uno de sus derivados, estando el ácido cinámico o la composición destinados a favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica. Otro objeto de la invención es un procedimiento de tratamiento no terapéutico de la piel destinado a favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica. El ácido cinámico está presente en forma trans en los aceites esenciales de albahaca o de canela, en la balsamina de Perú o también en las hojas de cacao. La forma cis esta presente en el aceite Alpinia malacensis. En la técnica anterior, el ácido cinámico o sus derivados son conocidos por ser utilizados en composiciones para la prevención de escaras (JP ), como agente activo anti-ultravioletas (US 093 9), en composiciones para permanente (DE 3 1 1, DE , EP ), en lociones capilares (JP , JP ), en composiciones despigmentantes (JP , JP ), como antioxidante (EP ). Que sepa la Firma solicitante nunca se ha descrito en el estado de la técnica la utilización del ácido cinámico o de sus derivados para favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica. La invención tiene pues por objeto la utilización como compuesto activo en una composición de una cantidad eficaz de ácido cinámico o de al menos uno de sus derivados, estando el ácido cinámico o la composición destinados a favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica. El ácido cinámico o sus derivados pueden ser de origen natural o sintético. Por origen natural, se entiende el ácido cinámico, o sus derivados, preparados a partir de material vegetal en el cual se encuentran presentes en estado natural. Por origen sintético se entiende el ácido cinámico, o sus derivados, preparados por síntesis química o por biotecnológica. Así, a continuación en el texto el término ácido cinámico se entiende como el designante del ácido cinámico, o sus derivados, de origen natural o sintético, purificados o cualquier preparación que los contenga. Entre los derivados de ácido cinámico utilizables según la invención se pueden citar a título de ejemplos los ésteres, los aldehídos, los alcoholes, los ácidos mono- y poli-hidroxicinámicos y derivados. Preferentemente, según la invención se utiliza el ácido cinámico. 4 0 Bien entendido, es posible utilizar según la invención el ácido cinámico o sus derivados solos o en mezcla. La cantidad de ácido cinámico, o de sus derivados, utilizable según la invención, depende evidentemente del efecto buscado y debe entenderse una cantidad eficaz para favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica y/o luchar contra el envejecimiento cutáneo intrínseco y/o extrínseco. A título de ejemplo la cantidad de ácido cinámico o de uno de estos derivados, utilizable según la invención puede oscilar por ejemplo entre un 6 % y un % y de preferencia entre un 3 % y un % del peso total de la composición. Según también otro aspecto, la invención tiene por objeto un procedimiento de tratamiento no terapéutico para favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica, caracterizado porque se aplica sobre la piel una composición cosmética que comprende el ácido cinámico o uno de sus derivados. La indicada composición puede presentarse en todas las formas galénicas conocidas como por ejemplo en forma de una emulsión, particularmente aceite-en-agua o agua-en-aceite, incluso en forma de una emulsión múltiple. 6 La misma puede igualmente presentarse en forma de una solución acuosa, eventualmente gelificada, o en forma de una loción, por ejemplo bifásica, una crema, una leche, incluso una espuma. La composición utilizada según la invención puede comprender una fase aceitosa a base de aceite animal, vegetal, mineral, siliconado, fluorado y/o sintético. La fase aceitosa puede igualmente comprender alcoholes grasos o ácidos grasos, así como agentes tenisoactivos. Se pueden particularmente citar los aceites hidrocarbonados tales como el aceite de parafina o de vaselina; el 3

4 ES T3 1 perhidroescualeno, el aceite de arara, el aceite de almendra dulce, de calophyllum, de palma, de ricino, de aguacate, de jojoba, de oliva o de semilla de cereales; de alcoholes tales como el alcohol oleico, el alcohol linoléico o linolénico, el alcohol isoestearico o el octil dodecanol. Se pueden igualmente citar los aceites siliconados tales como los PDMS, eventualmente fenilados tales como las feniltrimeticonas. La fase aceitosa puede igualmente comprender un aceite desmaquillante tal como un éster de ácidos grasos, en particular los ésteres obtenidos a partir de un alcohol de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 17 átomos de carbono y de un ácido graso de cadena recta o ramificada que tiene de 3 a 18 átomos de carbono. Tal éster puede en particular ser seleccionado entre el grupo constituido por el adipato de dioctilo, el palmitato de 2-etil hexilo, el adipato de diisopropilo, el hexanoato de 2-etil hexilo, el laureato de etilo, el miristato de metilo, el octanoato de octildodecilo, el neopentanoato de isodecilo, el miristato de etilo, el propionato de miristilo, el 2-etil hexanoato de 2-etil hexilo, el octanoato de 2-etil hexilo, el caprato/caprilato de 2-etil hexilo, el palmitato de metilo, el miristato de butilo, el miristato de isobutilo, el palmitato de etilo, el laurato de isohexilo, el laurato de hexilo, el isoestearato de isopropilo. La fase aceitosa puede estar presente a razón de -9% en peso en el caso de una emulsión. 2 La composición utilizada según la invención puede comprender, además, - un agente que permite la suspensión de la fase grasa, por ejemplo un copolímero de acrilatos de alquilo de C -C y de ácido acrílico o metacrílico o de su éster (Pemulen TR1, Pemulen TR2, Carbopol 1342 de GOODRICH); o un copolímero acrilamida/ácido metilpropano sulfónico (Sepigel de SEPPIC), y/o - un agente de dispersión de la fase grasa, tal que un sistema emulsionante o vesicular a base de vesículas, eventualmente de tamaño nanométrico, constituidas por lípidos iónicos (liposomas) o no iónicos, y en particular los sistemas emulsionantes bien conocidos por el experto en la materia constituidos por estearato de gliceril /PEG 0 estearato (CTFA), de alcohol cetílico y de alcohol estearílico. La composición utilizada según la invención puede comprender, además un agente para modificar su viscosidad, y obtener texturas más o menos gelificadas, tal como: - los derivados celulósicos (carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), las gomas naturales tales como las gomas de xantano, de guar, de algarroba, de escleroglucanos, los derivados de quitina o de quitosano, los carragenanos, - los derivados policarboxilvinílicos de tipo Carbomer (vendidos por GOODRICH bajo las denominaciones Carbopol, 9, 91, 980, o por 3V-SIGMA bajo la denominación Synthalen K o Synthalen L). La composición utilizada según la invención puede igualmente comprender, de forma conocida, adyuvantes corrientemente utilizados en el ámbito considerado, tales como los conservantes, los antioxidantes, los perfumes, las cargas tales como el caolín o el almidón, incluso las microesferas huecas, los pigmentos, los filtros UV, los secuestrantes, los aceites esenciales, las materias colorantes, los agentes activos hidrófilos o lipófilos tales como los hidratantes, particularmente la glicerina, el butilen glicol, los anti-inflamatorios como la alantoína, el bisabolol, los anti-radicales libres como la vitamina E o sus derivados, los calmantes tales como el agua de aciano, el extracto de iris, los despigmentantes, los agentes activos biológicos tales como la urea, los ácidos aminados, las vitaminas y sus derivados, las proteínas, el ácido salicílico y sus derivados, los α-hidroxi-ácidos, el ácido pirrolidona carboxílico y sus sales, las cerámidas. Bien entendido el experto de la materia tratará de seleccionar este o estos eventuales compuestos complementarios, y/o su cantidad, de forma tal que las propiedades ventajosas de la composición según la invención no sean, o sustancialmente, alteradas por la adjunción considerada. La composición utilizada presenta de preferencia un ph que respeta la piel, generalmente comprendido entre y 8, de preferencia un ph de, a 7,. Las composiciones utilizadas según la invención pueden bien entendido ser composiciones destinadas a un uso cosmético o farmacéutico, particularmente dermatológico. De preferencia las composiciones utilizadas según la invención son composiciones de uso tópico. La invención se ilustra más en detalle en los ejemplos siguientes. 6 Ejemplo 1 Se estudió, en este ejemplo, la capacidad del ácido cinámico para favorecer la descamación. Este ensayo de tamizado in vitro de un agente activo sobre la descamación fue realizado sobre queratinocitos 4

5 ES T3 humanos diferenciados. El principio del ensayo se basa en el hecho de que la descamación induce la liberación de corneocitos. El poder de descamación del producto sometido a ensayo será tanto mayor cuanto más importante sea el número de corneocitos liberado. 1 El protocolo del ensayo fue el siguiente: a partir de biopsias de piel humana, los queratinocitos obtenidos por separación de la epidermis fueron disociados por acción enzimática con tripsina y se pusieron en cultivo a la concentración de 2. células/ml. El crecimiento y la diferenciación de los queratinocitos fue obtenido por cultivo durante a días en medio específico. Luego, después de la eliminación del medio de cultivo, la actividad del producto a ensayar fue evaluada. Para ello, se realizaron dos extracciones a T0 y T, es decir justo antes del aporte de producto y minutos después de este aporte. Las extracciones así efectuadas fueron analizadas al citómetro de flujo para contar la población de los corneocitos. El citómetro de flujo permitió distinguir las poblaciones de corneocitos y de queratinocitos mediante el tratamiento con acrídina naranja específico del ADN de las células. Esta coloración es específica de los queratinocitos ya que los corneocitos normales no poseen núcleo por consiguiente por ADN. El índice de desprendimiento celular se determinó por la diferencia entre T y T0. La misma medición fue realizada por un testigo que no contenía producto a ensayar puesto que las condiciones experimentales inducían inevitablemente la liberación de corneocitos, incluso en ausencia de agentes activos. El ensayo fue efectuado con ácido cinámico a la concentración de. M. Los resultados de estos estudios se resumen en la tabla siguiente: 2 Compuestos a. M % p** Referencia* 96,6 <0,0 Ácido cinámico 9,2 <0,0 3 Testigo 0 - * Referencia: Ácido 2-hidroxi--octanoilbenzoico conocido como favorecedor de la descamación (Patente FR de la solicitante) **: p: intervalo de confianza calculado según el método Dunett. Los resultados se facilitan en % de actividad con relación al testigo constituido por un cultivo idéntico en ausencia de compuesto. La actividad del ácido cinámico sobre la liberación celular es pues importante. Ejemplo 2 4 Ejemplos de formulaciones utilizadas según la invención. Estas composiciones fueron obtenidas por simple mezcla de los diferentes compuestos. Composición Leche para la cara - Aceite de vaselina 7,0 g - Ácido cinámico 2,0 g - Monoestearato de glicerilo, estearato de polietilen glicol (0 OE) 3,0 g - Polímero carboxivinílico 0,4 g - Alcohol estearílico 0,7 g - Proteínas de soja 3,0 g - NaOH 0,4 g - Agua csp 0 g Esta composición se presenta en forma de una leche para la cara, que tiene buenas propiedades cosméticas, y siendo suave y cómoda de utilizar. El ph de la composición es de aproximadamente,.

6 ES T3 Composición 2 Loción - Ácido cinámico 0, g - Palmitato de 2-etil hexilo,0 g - Ciclopentadimetilsiloxano,0 g - Butilen glicol,0 g - Agua csp 0 g Esta loción, que no contiene agente tensioactivo, favorece la descamación de la piel. 1 Composición 3 Leche 2 - Palmitato de octilo 3,0 g - Glicerina 2,0 g - Ácido cinámico 2,0 g - Polímero reticulado acrilatos C-C/alquilacrilatos 0,1 g - Trietanolamina 0,1 g - Ácidos aminados de trigo 1,0 g - Agua csp 0 g La leche obtenida, que no contiene agente tensioactivo, posee buenas propiedades cosméticas. Composición 4 3 Gel para la cara - Glicerina,0 g - Ácido cinámico 1,0 g - Cocoanfodiacétato de disodio 1,0 g - Agua csp 0 g El gel obtenido posee buenas propiedades cosméticas. 4 Composición Gel limpiador al agua 0 - Butilen glicol 7,0 g - Sarcosinato de lauroilo sódico 4,0 g - Ácido cinámico 0, g - Trietanolamina 0,8 g - Carbomer 0, g - Agua csp 0 g El gel obtenido posee buenas propiedades cosméticas. 6 6

7 ES T3 REIVINDICACIONES Utilización como compuesto activo en una composición, de una cantidad eficaz de ácido cinámico o de uno de sus derivados, estando el ácido cinámico o la composición destinados a favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica. 2. Utilización según la reivindicación anterior, caracterizada por el hecho de que el derivado de ácido cinámico es seleccionado entre los ésteres, los aldehídos, los alcoholes, los ácidos mono y polihidroxicinámicos y derivados. 3. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el ácido cinámico o uno de sus derivados, es utilizado en una cantidad que va de un 6 % a un % del peso total de la composición. 4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el ácido cinámico o uno de sus derivados, es utilizado en una cantidad que va de un 3 % a un % del peso total de la composición, del peso total de la composición.. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en una composición que se presenta en forma de una emulsión, de una solución acuosa, eventualmente gelificada, de una loción particularmente bifásica, de una crema, una leche, una espuma. 6. Procedimiento de tratamiento no terapéutico para favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica, caracterizada porque se aplica sobre la piel una composición cosmética que comprende como agente activo una cantidad eficaz de ácido cinámico o de uno de sus derivados