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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/0 A61P 9/00 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Levosimendano para tratar la hipertensión pulmonar. k Prioridad: FI k 73 Titular/es: ORION CORPORATION Orionintie Espoo, FI k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Lehtonen, Lasse k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Dávila Baz, Angel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Levosimendano para tratar la hipertensión pulmonar. 1 Campo técnico La presente invención se refiere al uso de levosimendano, o (-)-[[4-(1,4,,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo- 3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Antecedentes de la invención El levosimendano, que es el enantiómero (-) de [[4-(1,4,,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo, y el método para su preparación se describen en EP 646 B1. El levosimendano es potente en el tratamiento del fallo cardíaco y tiene una significativa unión dependiente del calcio a troponina. El levosimendano se representa mediante la fórmula: 2 3 Los efectos hemodinámicos del levosimendano en el hombre se describen en Sunberg, S. y otros, Am. J. Cardiol., y en Lilleberg, J. y otros, J. Cardiovasc. Pharmacol.; 26 (Suppl. 1), S63- S69, 199. La farmacocinética del levosimendano en el hombre después de la dosificación i.v. y oral se describe en Sandell, E. P. y otros, J. Cardiovasc. Pharmacol, 26 (Suppl. 1), S7-S62, 199. El uso de levosimendano en el tratamiento de la isquemia de miocardio se describe en WO 93/ Los estudios clínicos han confirmado los efectos beneficiosos del levosimendano en pacientes con fallo cardíaco. La hipertensión pulmonar se clasifica clínicamente como primaria o secundaria. La hipertensión pulmonar primaria, cuya causa todavía se desconoce, se diagnostica sólo después de que se excluyan todas las causas secundarias, tales como embolia pulmonar, de la presión pulmonar incrementada. En la actualidad no hay una cura satisfactoria para la hipertensión pulmonar. La administración de fármacos vasodilatadores no ha resultado ser útil en pacientes que sufren hipertensión pulmonar. El pronóstico es pobre, con un tiempo de supervivencia medio de aproximadamente 2 años. Sumario de la invención 4 0 Se ha encontrado ahora que el levosimendano es útil en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Porlotanto,lapresenteinvención proporciona el uso de (-)-[[4-(1,4,,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3- piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra el cambio en la presión media de la arteria pulmonar después de la administración de levosimendano mediante infusión durante 24 horas. Descripción detallada El levosimendano se formula en formas de dosificación adecuadas para el tratamiento de la hipertensión pulmonar usando los principios conocidos en la técnica. Se administra a organismos mamíferos, por ejemplo seres humanos, como tal o en combinación con excipientes farmacéuticos adecuados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones, con lo que el contenido del compuesto activo en la formulación es de aproximadamente 0, a 0 % en peso. Elegir ingredientes 2

3 1 2 3 adecuados para la composición es un hábito para los expertos en la técnica. Es evidente que también pueden usarse portadores, disolventes, ingrediente formadores de geles, ingredientes formadores de dispersiones, antioxidantes, colores, edulcorantes, compuestos humectantes, componentes que controlan la liberación y otros ingredientes, adecuados, usados normalmente en este campo de la tecnología. Para la administración oral en forma de tableta, portadores y excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, estearato magnésico, fosfato cálcico y talco. Para al administración oral en forma de cápsula, portadores y excipientes útiles incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, estearato magnésico y talco. Para composiciones orales de liberación controlada pueden usarse componentes que controlan la liberación. Componentes que controlan la liberación típicos incluyen polímeros formadores de gel hidrófilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, ácido algínico y una mezcla de los mismos, grasas y aceites vegetales incluyendo aceites sólidos vegetales tales como aceite de soja hidrogenado, aceite de ricino endurecido o aceite de semillas de ricino (vendido bajo el nombre comercial Cutina HR), aceite de semillas de algodón (vendido bajo los nombres comerciales Sterotex o Lubritab) o una mezcla de los mismos; ésteres de ácidos grados tales como triglicéridos de ácidos grasos saturados o sus mezclas, por ejemplo triestearatos de glicerilo, tripalmitatos de glicerilo, trimiristatos de glicerilo, tribehenatos de glicerilo (vendidos bajo el nombre comercial Compritol) y éster de ácido gliceril-palmitoesteárico. Las tabletas pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con los portadores y excipientes y comprimiendo la mezcla en polvo en tabletas. Las cápsulas pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con los portadores y excipientes y poniendo la mezcla en polvo en cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura. Formulaciones adecuadas para la administración intravenosa comprenden soluciones isotónicas estériles de levosimendano y vehículo, preferiblemente soluciones acuosas. El levosimendano se administra a un sujeto en una cantidad eficaz para disminuir la presión sanguínea pulmonar del sujeto. La administración puede efectuarse enteralmente, por ejemplo oralmente o rectalmente, o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente o transdérmicamente. Una cantidad terapéuticamente eficaz de levosimendano que ha de administrarse a un sujeto depende del estado que ha de tratarse, la ruta de administración, la edad, el peso y el estado del paciente. En general, el levosimendano se administra oralmente al hombre en dosis de aproximadamente 0.1 a mg, preferiblemente de 0,2 a mg, más preferiblemente de 0, a mg, una vez o varias veces al día dependiendo de la edad, el peso corporal y el estado del paciente. El levosimendano puede administrarse intravenosamente con la velocidad de infusión en el intervalo de aproximadamente 0,00 a 0 µg/kg/minuto, típicamente de 0,01 a µg/kg/minuto, preferiblemente aproximadamente de 0,02 a µg/kg/minuto. Las sales de levosimendano pueden prepararse mediante métodos conocidos. Las sales farmacéuticamente aceptables son útiles como medicamentos activos, sin embargo, sales preferidas son las sales con metales alcalinos o alcalinotérreos. Ejemplos Experimento Se administró levosimendano (LS) mediante infusión (0,0-0,6 µg/kg/minuto) a 9 pacientes en total (n= por grupo) en cantidades de 0,0, 0,1, 0,2, 0,4 y 0,6 µg/kg/minuto durante 24 horas. Se determinó elcambioenlapresión media de la arteria pulmonar. Los resultados se muestran en la Figura 1, en la que es placebo, --O-- es vehículo, es dobutamina; es 0,0 µg/kg/minuto de LS, C es 0,1 µg/kg/minuto de LS, 2 es0,2µg/kg/minuto de LS, 2 es0,4µg/kg/minuto de LS, es 0,6 µg/kg/minuto de LS Los resultados muestran que el levosimendano (LS) era capaz de disminuir significativamente la presión de la arteria pulmonar. Experimento 2 Se administró levosimendano mediante infusión (0,1-0,4µg/kg/minuto) a un paciente con hipertensión pulmonar en cantidades de 0,1, 0,2 y 0,4 µg/kg/minuto durante, horas. A las 0,2 horas la velocidad 3

4 de infusión era 0,1 µg/kg/minuto, a las 2,00 horas la velocidad de infusión se incrementaba hasta 0,2 µg/kg/minuto y a las 4, horas la velocidad de infusión se incrementaba hasta 0,4 µg/kg/minuto. Se determinó el cambio en la presión media de la arteria pulmonar (MPAP). Los resultados se muestran en la Tabla 1. Los resultados muestran que el levosimendano (LS) era capaz de disminuir significativamente la presión de la arteria pulmonar. TABLA 1 El cambio de la presión media de la arteria pulmonar (MPAP) durante la infusión de levosimendano. 0,2 horas velocidad de infusión 0,1 µg/kg/minuto, 2,00 velocidad de infusión 0,2 µg/kg/minuto, 4, horas velocidad de infusión 0,4 µg/kg/minuto 1 Tiempo (h) MPAP (mm de Hg) ,7 42 1,2 42 1, ,0 34 3,00 3 3,0 3 4, ,00 27, Ejemplo Farmacéutico 1 Cápsula de gelatina dura tamaño 3 Levosimendano Lactosa 2,0 mg 198 mg La preparación farmacéutica en la forma de una cápsula se preparó mezclando levosimendano con lactosa y poniendo la mezcla en polvo en una cápsula de gelatina dura. 0 4

5 REIVINDICACIONES 1. Uso de (-)-[[4-(1,4,,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión pulmonar NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva.

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