11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A23L 1/305

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A23L 1/ A61K 31/19 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Empleo de treonina para el tratamiento de fenil-cetonuria. k Prioridad: DE k 73 Titular/es: N.V. Nutricia Eerste Stationstraat HM Zoetermeer, NL k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Georgi, Gilda y Sawatzki, Günther k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Dávila Baz, Angel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Empleo de treonina para el tratamiento de fenil-cetonuria. La invención se refiere a un agente para el tratamiento dietético o farmacéutico oral de fenilcetonuria, así comoalempleodetreoninaparala obtención de un agente dietético o farmacéutico oral para el tratamiento de fenilcetonuria. La fenilcetonuria (a continuación llamada PKU) pertenece a las enfermedades provocadas genéticamente, y representa un trastorno metabólico que, sin tratar, conduce casi siempre a un grave trastorno de desarrollo corporal y mental. Bajo condiciones normales de alimentación, la fenilalanina se absorbe con todas las proteínas de origen animal y vegetal. Debido al trastorno metabólico, la fenilalanina se acumula en sangre y tejidos en las personas enfermas. La consecuencia del nivel de fenilalanina, en parte elevado excesivamente, son balances metabólicos que pueden conducir, a través de diversos síntomas, a la minusvalía mental irreversible, progresiva. La PKU no es curable, pero se puede tratar mediante dietas correspondientes, que son pobres en fenilalanina, de modo que a través de la nutrición se alimenta solo una cantidad tal de fenilalanina, que se garantiza óptimamente la síntesis de proteínas endógenas para crecimiento y regeneración, y simultáneamente el nivel de fenilalanina en sangre se sitúa en el intervalo normal. Ya que todas las proteínas contienen fenilalanina, estas dietas deben ser extremadamente pobres en albúmina. Por lo tanto, con una nutrición pobre en fenilalanina se alimenta a los pacientes de PKU cantidades demasiado reducidas de aminoácidos, igualmente importantes para la vida. Por lo tanto, se alimenta los demás aminoácidos adicionalmente en forma de un producto dietético, que contiene aminoácidos libres en la mayor parte de los casos. Se describe un producto dietético de tal naturaleza, a modo de ejemplo, en la PE-A Además se describe en la PE-A una base alimentaria para lactantes y bebés exenta de fenilalanina. En esta se encuentra también otras explicaciones con respecto a la problemáticadepkuquesetrata en este caso. Además, aquí se explican también otros productos dietéticos especiales para el tratamiento de PKU. Por lo tanto, se hace referencia expresamente a la manifestación de estas solicitudes de patente europeas. El inconveniente principal de las mezclas de aminoácidos exentas de fenilalanina conocidas hasta la fecha, y de los productos dietéticos basados en ellas, consiste en su sabor, extremadamente malo, de modo que tales productos dietéticos exentos de fenilalanina son rechazados frecuentemente por los pacientes que, convenientemente, deben tomarlos de por vida. La tarea de la presente invención es poner a disposición una vía mejorada y más simple para el tratamiento alimenticio o tratamiento farmacéutico de fenilcetonuria. Se soluciona este problema a través de la enseñanza de las reivindicaciones independientes. Sorprendentemente se descubrió que se puede reducir la concentración de fenilalanina en el plasma de pacientes de PKU mediante administraciones adicionales, y en especial elevadas, de treonina. Mediante la administración oral de treonina, que conduce a niveles de treonina en sangre demasiado elevados, se puede reducir el nivel de fenilalanina en sangre. A modo de ejemplo, esto tiene por consecuencia que, en el caso de aplicación adicional de treonina, se debe controlar en menor grado la alimentación de pacientes de PKU con respecto al contenido en fenilalanina. Además, mediante la acción reductora de fenilalanina de la treonina, se puede alimentaralpacientedepkumás fenilalanina y, por consiguiente, también más proteína através de la nutrición, sin llegar a trastornos de salubridad. Esto tiene la gran ventaja de que, claramente, más productos alimenticios son apropiados para los pacientes de PKU. Simultáneamente, se puede reducir de modo correspondiente la alimentación diaria de aminoácidos libres necesaria hasta la fecha Ṡi en el ámbito de los presentes fundamentos se trata del concepto adicionalmente en relación con la cantidad de treonina, esto significa que se puede alimentar o administrar a un paciente una cantidad de treonina que es más elevada, o bien mayor que aquella cantidad que toma un paciente de PKU hasta la fecha, a modo de ejemplo con la alimentación habitual, incluyendo adiciones de PKU habituales, o bien que debía tomar un paciente de PKU en base a recomendaciones precedentes. Se puede administrar la treonina adicional a un paciente de PKU en cualquier forma apropiada. A modo de ejemplo es posible mezclar con treonina productos alimenticios habituales, y de esta manera alimentar al paciente una cantidad elevada de treonina. Además es posible alimentar la dosis elevada de treonina en forma de una nutrición, y en especial una nutrición de fórmula. También es posible la administración en forma de un producto farmacéutico. Entre tales alimentos, etc., se cuentan, a modo de ejemplo, leches maternizadas, alimentos infantiles, alimentos para jóvenes y adultos, productos dietéticos, y suplementos alimenticios. Por consiguiente, el núcleo de la presente invención consiste en administrar cantidades adicionales de treonina a un paciente de PKU, para reducir de este modo el nivel de fenilalanina en sangre. En este caso, el tipo de administración de treonina es de significado subordinado, y se debía escoger correspondientemente a las necesidades del paciente, los requisitos de la dieta, o bajo consideración de otros criterios importantes para el paciente. Por consiguiente, únicamente es decisivo que un paciente de PKU tome una cantidad adicional de treonina de cualquier modo. Según la invención, un paciente de PKU toma al menos una cantidad tal de treonina, que la cantidad de treonina alimentada al cuerpo asciende al menos a 1 g por 0 g de la cantidad de aminoácidos alimentada al cuerpo en total. Si en el ámbito de la presente solicitud se trata de un intervalo cuantitativodetreoninade1ga0g,ode1ga80 g, con ello se da a conocer todos los valores aislados intermedios, a modo de ejemplo 16,...,

3 3 ES T3 4 31,... 4, 46, 47, 48, 49, 0,..., 61..., 70, 71, 72,..., 80, 81,..., 90, 91, La treonina puede estar incorporada a los productos alimenticios aislados, suplementos alimenticios, preparados y agentes farmacéuticos, en forma de aminoácido libre. Además, la treonina se puede presentar en forma de sus sales, en forma de péptidos que contienen treonina (a modo de ejemplo glicomacropéptido bovino), en forma de proteínas ricas en treonina y sus hidrolizados, así como en forma de mezclas de estas fuentes de treonina. Una analogía vale para los demás aminoácidos, que se pueden presentar en cualquier forma apropiada, a modo de ejemplo como péptidos, como proteínas y como aminoácidos libres, o como mezcla de los mismos. Por consiguiente, en el caso más sencillo, un paciente de PKU puede tomar una alimentación habitual. Para ingerir ahora la cantidad necesaria de treonina, este paciente puede tomar la treonina como ácido libre, que está incorporado, a modo de ejemplo, a una cápsula. El principal campo de empleo de la invención consiste en poder substituir una parte de los alimentos de PKU ya conocidos y presentes en el mercado, en general de muy mal sabor, por productos ricos en treonina, o treonina en forma libre. A través de esta treonina se reducen los niveles de fenilalanina en sangre de los pacientes, de modo que también se pueden emplear para las dietas, de manera acrecentada, productos alimenticios convencionales, como leches maternizadas, papillas, leche, productos lácteos, fruta, verdura, etc. También es objeto de la invención un agente en forma de un producto alimenticio dietético o una base alimenticia, que contiene la treonina en una cantidad de 4 a 80 g por 0 g de aminoácidos. En este caso se escoge la cantidad de treonina dependiendo de qué productos alimenticios adicionales y/o suplementos alimenticios, a modo de ejemplo suplementos alimenticios conocidos hasta la fecha, se deben poner a disposición del paciente. Además es objeto de la invención un agente en forma de un agente farmacéutico oral o un suplemento alimenticio, en el que la treonina supone 4 a 0 g por 0 g de aminoácidos. Por consiguiente, en el caso más sencillo se debe poner a disposición de un paciente un agente farmacéutico o un suplemento alimenticio, que contenga exclusivamente treonina como componente eficaz. A modo de ejemplo es posible administrar cápsulas habituales con treonina pura (aminoácido libre). Mediante administración de tal treonina libre, o bien cápsulas de treonina, se puede aumentar el contenido en treonina de alimentos, suplementos alimenticios y productos dietéticos de PKU, sin modificar los demás aminoácidos y/o las demás proteínas en su composición. Si en el ámbito de la presente invención se trata de una cantidad determinada de treonina por 0 g de aminoácidos, en los cálculos se incluyen los valores para los aminoácidos libres, también cuando estos aminoácidos se presentan en forma enlazada y, por consiguiente, como péptido o proteína. Por consiguiente, los datos cuantitativos indicados para la treonina y para los aminoácidos se refieren a los ácidos libres. A continuación se explica más detalladamente la invención por medio de los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Leche maternizada para niños de 0 a 3 meses (cantidad diaria) Se parte de una dieta de PKU habitual para esta edad, a modo de ejemplo de composición Milupa PKU 1 para lactantes. 0 g de PKU 1 contienen,3 g de aminoácidos (total; corresponde aproximadamente a 0,3 g de proteína), 0,0 g de grasa, 21,0 g de hidratos de carbono y 1,8 g de substancias minerales y oligoelementos, resto agua). Se substituye un 0 % de esta composición por una cantidad, correspondiente al contenido en proteína, de glicomacropéptido y/o de una leche maternizada comercial (a modo de ejemplo Milumil 1). Por consiguiente, se añade una cantidad tal de glicomacropéptido y/o de una leche maternizada comercial, que el contenido en proteína de esta cantidad añadida de glicomacropéptido y/o de una leche maternizada comercial corresponde al contenido en proteína de la parte substituida de la dieta de PKU. A tal efecto se mezclan las diversas fuentes proteicas de tal manera que 2, a 3,8 gdeproteína proceden de la dieta de PKU, 2, a 2,8 g de proteína proceden del glicomacropéptido, y3,8a4,2gdeproteína proceden de la leche maternizada comercial. La cantidad de treonina contenida en esta mezcla asciende a 1,0 hasta 1,2 g, y se sitúa por encima de la cantidad mínima de treonina recomendada para niños sanos en el factor 3,3 a 2,4. Ejemplo 2 Dieta para niños de 1 a 3 años (cantidad diaria) Se parte de una dieta de PKU habitual para esta edad, a modo de ejemplo de composición Milupa PKU 2 para bebés y escolares. 0 g de PKU 2 contienen 80,1 g de aminoácidos (total; corresponde aproximadamente a 66,8 g de proteína), 0,0 g de grasa, 8, g de hidratos de carbono y 7,7 g de substancias minerales y oligoelementos, resto agua). Se substituye un 2 % de esta dieta de PKU exenta de fenilalanina por una cantidad, correspondiente al contenido en proteína, de papillas preparadas comerciales, fruta y verdura. A tal efecto se mezclan las fuentes proteicas de tal manera que,1 g de proteína de la dieta preparada proceden de la dieta de PKU, y/o 6,0 g de proteína proceden de papillas preparadas, fruta y/o verdura. Simultáneamentese administraa los niños que toman esta dieta 4 g de treonina en forma libre por día en forma de cápsulas. La cantidad de treonina contenida en esta combinación constituida por dieta y treonina en forma de cápsulas asciende a 4,9 g, y se sitúa por encima de la cantidad mínima diaria de treonina recomendada para niños sanos en el factor,4. Ejemplo 3 Dieta para escolares de 7 a años (cantidad diaria) Se parte de la dieta de PKU descrita en el ejemplo 2. Se substituye un 70 % de esta dieta de PKU exenta de fenilalanina por una mezcla, correspondiente al contenido en proteína, de gli- 3

4 ES T3 6 comacropéptido y/o de productos lácteos comerciales, fruta, verdura, etc. A tal efecto se mezclan las fuentes proteicas de tal manera que 6,7 gdeproteína de la dieta preparada proceden de la dieta de PKU empleada al comienzo, 12,3 g de proteína proceden del glicomacropéptido, y 8,2 g de proteína proceden de los productos lácteos comerciales, fruta, verdura, etc. Simultáneamente se administra a los escolares tratados 7 g de treonina, que se pueden presentar en forma de cápsulas o grageas, o están incorporados a una bebida instantánea. La cantidad de treonina administrada en total a los escolares en esta combinaciónasciende a,1 g, y se sitúa por encima de la cantidad mínima diaria de treonina recomendada para niños sanos en el factor,

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Empleo de treonina para la obtención de un agente dietético o farmacéutico oral para el tratamiento de fenilcetonuria, o bien para la reducción del nivel de fenilalanina en sangre, empleándose la treonina en una cantidad de al menos 1 g por 0gdeaminoácidos. 2. Empleo de treonina según la reivindicación 1, conteniendo el agente dietético o farmacéutico oral la treonina como aminoácido libre, como sal, como péptido que contiene treonina, como proteína rica en treonina, o como hidrolizado proteico, o como mezcla de los mismos. 3. Empleo de treonina según la reivindicación 1 ó 2, conteniendo el agente dietético o farmacéutico oral exclusivamente treonina como principio activo. 4. Empleo de treonina según la reivindicación 3, conteniendo el agente dietéticoofarmacéutico oral exclusivamente treonina en forma de aminoácido libre como principio activo.. Agente para el tratamiento dietético o farmacéutico oral de fenilcetonuria, caracterizado por un contenido en al menos 4 g de treonina por0gdeaminoácidos Agente según la reivindicación, caracterizado porque la treonina se presenta como aminoácido libre, como sal, como péptido que contiene treonina, como proteína rica en treonina, o como hidrolizado proteico, o como mezcla de los mismos. 7. Agente según la reivindicación 6, caracterizado porque contiene glicomacropéptido bovino como péptido que contiene treonina. 8. Agente según una de las reivindicaciones a 7 en forma de un producto alimenticio dietético, una dieta de PKU o una base alimenticia, caracterizado porque contiene la treonina en una cantidad de 4 a 80 g por 0 g de aminoácidos. 9. Agente según una de las reivindicaciones a 7 en forma de un agente farmacéutico oral o un suplemento alimenticio, caracterizado porque contiene la treonina en una cantidad de 4 a 0 g por 0 g de aminoácidos.. Agente según la reivindicación 9, caracterizado porque contiene exclusivamente treonina como principio activo. 11. Agente según la reivindicación, caracterizado porque contiene exclusivamente treonina en forma de aminoácido libre como principio activo NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.