11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/416 A61P 27/06 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Antagonistas de HT-2 para regular la presión intraocular y tratar el glaucoma. Prioridad: US P 73 Titular/es: Alcon Inc. Bosch, Hünenberg, CH YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL Co., Ltd. 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: May, Jesse, A. y Dantanarayana, Anura, P. 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Antagonistas de HT-2 para regular la presión intraocular y tratar el glaucoma. La presente invención está dirigida al uso de 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol para rebajar y controlar la presión intraocular (IOP) y tratar el glaucoma. Antecedentes de la invención 1 2 El estado de enfermedad denominado glaucoma se caracteriza por una pérdida permanente de la función visual debida a un daño irreversible en el nervio óptico. Los varios tipos de glaucoma, distintos morfológica y funcionalmente, se caracterizan, generalmente, por una elevada IOP, que se considera que guarda una relación de causa y efecto con el curso patológico de la enfermedad. La hipertensión ocular es una enfermedad en la que la presión intraocular es elevada, pero no ha ocurrido una aparente pérdida de la función visual; tales pacientes se considera que son de alto riesgo para el desarrollo final de la pérdida visual asociada con el glaucoma. Algunos pacientes con pérdida glaucomatosa del campo tienen presiones intraoculares relativamente bajas. Estos así llamados pacientes con glaucoma con normotensión o tensión baja, pueden beneficiarse también de los agentes que rebajan y controlan la IOP. Si el glaucoma o hipertensión ocular se detecta de forma temprana y se trata inmediatamente con medicaciones que reducen de manera eficaz la presión intraocular elevada, se puede mejorar, en general, la pérdida de función visual o su deterioro progresivo. Terapias con fármacos que han probado ser eficaces para la reducción de la presión intraocular incluyen tanto agentes que reducen la producción de humor acuoso como agentes que incrementan la capacidad de salida. Tales terapias se administran, en general, por una de dos posibles rutas, por vía tópica (aplicación directa en el ojo) o por vía oral. Hay algunos individuos que no responden bien cuando son tratados con ciertas terapias para glaucoma existentes. Existe, por lo tanto, una necesidad de otros agentes terapéuticos tópicos que controlen la IOP. El compuesto 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol se revela en el documento WO98/48. El ejemplo 46 de la solicitud revela el enantiómero S del 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol. La utilidad citada en la solicitud es para tratar enfermedades del sistema nervioso central, como trastornos sexuales, insuficiencia genital, trastornos en la regulación del apetito, ansiedad, depresión, y trastornos del sueño. No se revelan indicaciones oftálmicas. Compendio de la invención 3 La presente invención está dirigida a composiciones de 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol y su uso para rebajar y controlar la IOP y tratar el glaucoma. Descripción de realizaciones preferidas 4 0 Sorprendentemente, se ha descubierto que el 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol ( Compuesto ) y su isómero S-(+), cuando se dosifican a 0 µg, en el modelo del mono laserizado de hipertensión ocular, causan una disminución significativa en la IOP como se muestra en la tabla expuesta más adelante. La presión intraocular se determinó con un Neumatonómetro Alcon, después de ligera anestesia corneal con proparacaína al 0,1%. Los ojos se lavaron con solución salina después de cada medida. Después de la medida de la línea base de IOP, se instiló una alícuota de µl del compuesto prueba sólo en los ojos derechos de nueve macacos. Se instiló el vehículo en los ojos derechos de seis animales más. Se tomaron medidas posteriores de la IOP a 1, 3 y 6 horas. Un compuesto se considera eficaz en este modelo de hipertensión ocular si hay una disminución en la línea base de IOP del ojo laserizado (O.D.) de, al menos, un % tras la administración tópica. Respuesta IOP al 1-(2-Aminopropil)-indazol-6-ol y a su isómero S-(+) 6 2

3 ES T3 El isómero S del 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol es el isómero preferido para rebajar y controlar la IOP y tratar el glaucoma El compuesto puede ser incorporado en varios tipos de formulaciones oftálmicas para administración al ojo (por ejemplo, de forma tópica, de forma intracameral, o por vía de un implante). Se incorpora, preferentemente, en formulaciones oftálmicas tópicas para administración en el ojo. El compuesto puede combinarse con oftalmológicamente aceptables conservantes, tensioactivos, estimuladores de la viscosidad, estimuladores de la penetración, tampones, cloruro de sodio y agua para formar una suspensión o solución oftálmica acuosa estéril. Las formulaciones oftálmicas en solución pueden prepararse disolviendo el compuesto en un tampón acuoso isotónico fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un tensioactivo oftalmológicamente aceptable para ayudar a disolver el compuesto. Es más, la solución oftálmica puede contener un agente para incrementar la viscosidad, como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidoxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa polivinilpirrolidona, o similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntivo. Se pueden usar también agentes de gelificación, incluyendo, pero no limitados a, gomas gellan y xantana. Para preparar formulaciones oftálmicas estériles en pomada, el compuesto se combina con un conservante en un vehículo apropiado, como aceite mineral, lanolina líquida, o vaselina neutra blanca. Las formulaciones oftálmicas estériles en gel pueden prepararse suspendiendo el ingrediente activo en una base hidrófila preparada a partir de la combinación de, por ejemplo, carbopol-974, o similar, según las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; se pueden incorporar conservantes y agentes de tonicidad. El compuesto se formula, preferentemente, como una suspensión oftálmica tópica, con un ph de, aproximadamente, a 8. El compuesto estará, normalmente, contenido en estas formulaciones en una cantidad de 0,01% a % en peso, pero, preferentemente, en una cantidad de 0,1% a 2% en peso. De esta forma, para presentaciones tópicas, de 1 a 2 gotas de estas formulaciones serían administradas en la superficie del ojo de 1 a 4 veces al día según el criterio de un médico experto. Los compuestos pueden también usarse conjuntamente con otros agentes para tratar el glaucoma, como, pero no limitados a, β-bloqueantes (por ejemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propranolol), inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, brinzolamida y dorzolamida), antagonistas α1 (por ejemplo, nipradolol), agonistas α2 (por ejemplo, iopidina y brimonidina), mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina), análogos de la prostaglandina (por ejemplo, latanoprost, travoprost, unoprostona, y compuestos expuestos en las patentes de los EE.UU. n os ; ; y ), lípidos hipotensores (por ejemplo, bimatoprost y compuestos expuestos en el documento ), y neuroprotectores (por ejemplo, compuestos de la patente de los EE.UU. nº , en particular, eliprodil y R-eliprodil como se expone en una solicitud en tramitación U.S.S.N. /3. (WO01/812), y compuestos apropiados del documento WO94/1327, incluyendo la memantina). Las formulaciones oftálmicas tópicas siguientes son útiles, según la presente invención, administradas 1-4 veces al día según el criterio de un médico experto. Ejemplo

4 ES T3 Ejemplo Ejemplo Ejemplo

5 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Uso de 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol para la preparación de un medicamento para controlar la presión intraocular. 2. Uso del isómero S-(+) del 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol para la preparación de un medicamento para controlar la presión intraocular Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en combinación con uno o más de otros agentes para tratar el glaucoma, seleccionados entre β-bloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica, antagonistas α1, agonistas α2, mióticos, análogos de la prostaglandina, lípidos hipotensores y neuroprotectores. 4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en combinación con uno o más de los siguientes: timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propranolol, brinzolamida, dorzolamida, nipradolol, iopidina, brimonidina, pilocarpina, epinefrina, latanoprost, travoprost, unoprostona, bimatoprost, eliprodil y R-eliprodil.. Una composición ocular tópica para controlar la presión intraocular, que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 6. La composición de la reivindicación, que comprende el isómero S-(+) del 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol. 7. La composición de la reivindicación, en la que la concentración de 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol está en el intervalo de 0,01 a % en peso. 8. La composición de la reivindicación 7, en la que la concentración está en el intervalo de 0,1 a 2% en peso. 9. La composición de la reivindicación 6, en la que la concentración del isómero S-(+) del 1-(2-aminopropil)- indazol-6-ol está en el intervalo de 0,01 a % en peso.. La composición de la reivindicación 9, en la que la concentración está en el intervalo de 0,1 a 2% en peso. 11. La composición según una de las reivindicaciones -, que contiene, además, uno o más de otros agentes para tratar el glaucoma. 12. La composición según la reivindicación 11, en la que el otro agente se selecciona entre β-bloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica, antagonistas α1, agonistas α2, mióticos, análogos de la prostaglandina, lípidos hipotensores y neuroprotectores. 13. La composición según la reivindicación 12, en la que el otro agente es uno o más de los siguientes: timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propranolol, brinzolamida, dorzolamida, nipradolol, iopidina, brimonidina, pilocarpina, epinefrina, latanoprost, travoprost, unoprostona, bimatoprost, eliprodil y R-eliprodil NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva.