11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 7/48. k 72 Inventor/es: Arraudeau, Jean-Pierre y. k 74 Agente: Ungría López, Javier

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 6 : A61K 7/48 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Utilización de derivados de ácido benzoico para estimular el proceso de renovación epidérmica y tratar la piel. Prioridad: FR Titular/es: L Oreal 14, Rue Royale 7008 Paris, FR 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Arraudeau, Jean-Pierre y Aubert, Lucien 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION La invención se refiere a la utilización de ácido dihidroxibenzoico en o para la fabricación de una composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica sobre la piel de la cara y/o del cuerpo, para estimular los procesos de renovación epidérmica y/o luchar contra las arrugas y/o arrugas pequeñas y/o las manchas de la piel. Se refiere también a un procedimiento de tratamiento no terapéutico de la piel destinado al tratamiento de las arrugas y/o arrugas pequeñas y/o las manchas de la piel. Se conoce utilizar en las composiciones cosméticas ácido 2,-dihidroxi benzóicooácido gentísico, principalmente como agente de blanqueo de la piel (ver el documento JP-A ), como agente para combatir los radicales libres (ver el documento C. Montesinos y col., Planta Med., 7, Suplemento edición 2, 1991 página A4) y como anti-oxidante (ver los documentos JP-A y JP ). Se conoce igualmente utilizar un ácido dihidroxibenzoico para eliminar las capas endurecidas o espesas de la queratina, que constituyen los callos o callosidades (US-A ). Ahora bien, la Firma solicitante ha encontrado de manera inesperada que la aplicación tópica de un ácido dihidroxibenzoico, y principalmente del ácido gentísico permitía estimular el proceso de renovación celular epidérmica y el proceso de reparación epidérmica. Se conoce que las substancias que estimulan el proceso de renovación celular epidérmica tienen efectos benéficos equivalentes a los obtenidos por un peeling epidérmico y son utilizados para luchar contra los principales signos clínicos del envejecimiento cutáneo, principalmente contra la formación de arrugas o de arrugas pequeñas y contra la aparición de manchas actínicas. La estimulación de la renovación celular epidérmica de la piel está asociadaaunamejoraclínica de la calidad de la piel que se vuelve más resplandeciente, menos arrugada y de una manera general más joven. Permite igualmente una mejora del estado acnéico de la piel. Se pueden citar como ejemplos de tales substancias los alfa-hidroxi-ácidos, los beta-hidroxi-ácidos tales como el ácido salicílico, los retinoides tópicos, etc... Se busca diversificar el tipo de producto de estimulación de la mejora celular epidérmica utilizado y subsiste por lo tanto la necesidad de otras substancias que tienen propiedades de estimulación de la renovación celular epidérmica. También, la presente invención tiene por objeto la utilización de al menos un ácido dihidroxibenzoico en o para la fabricación de una composición cosmética o dermatológica para estimular el proceso de renovación epidérmica. La utilización de ácido dihidroxibenzoico permite tratar de manera general cualquier imperfección de la piel, principalmente las manchas, las discromias cutáneas, las dermitas, los lentigos actínicos, las cicatrices y pigmentaciones cicatriciales, las ictiosis. Con relación a los productos de estimulación de la renovación epidérmica conocidos anteriormente, los ácidos dihidroxibenzoicos tienen la ventaja de presentar además otras propiedades interesantes, principalmente propiedades anti-inflamatorias, lo que hace de ellos compuestos menos irritantes y por lo tanto mejor tolerados. También, la invención tiene adicionalmente por objeto la utilización de al menos un ácido dihidroxibenzoico en o para la fabricación de una composición cosmética o dermatológica para luchar contra las arrugas y/o las arrugas pequeñas y/o las manchas actínicas y/o las discromias cutáneas y/o la ictiosis y/o el acné. Los ácidos dihidroxibenzoicos según la invención son los compuestos que tienen la fórmula siguiente: Los grupos alquilo y alcoxi comprenden preferentemente de 1 a 23 átomos de carbono y pueden estar además saturados o insaturados. Se pueden citar principalmente como ácido dihidroxibenzoico de fórmula el ácido gentísico yelácido 2,3-dihidroxi benzóico. Estos ácidos pueden utilizarse tal cuales o en forma de extractos naturales que los contienen. Como extracto natural, se puede citar por ejemplo la gentiana. En las composiciones según la invención, el ácido dihidroxibenzoico (o una mezcla de ácidos dihidroxibenzoicos) se utiliza en una cantidad que va de 0,1 a % en peso con relación al peso total de la composición y en particular en una cantidad que va de 0,2 a % en peso con relación al peso total de la composición. Además, la Firma solicitante ha observado que estos compuestos pueden estar asociados a otros activos conocidos por su propiedad de estimulación de la renovación epidérmica, por ejemplo los hidroxi-ácidos, los α- oβ ceto-ácidos o los retinoides. Tal asociación permite disminuir la concentración activa de estos productos debido a la adición de sus efectos. Se puede así obtener una composición menos irritante y más eficaz. También, la invención tiene adicionalmente por objeto una composición cosmética y/o dermatológica, caracterizada porque contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un ácido dihidroxibenzoico y al menos un activo elegido entre los α-hidroxiácidos, los β-hidroxiácidos, los α-ceto-ácidos, los β-ceto-ácidos, los retinoides. Los hidroxiácidos pueden ser por ejemplo α- hidroxiácidos o β-hidroxiácidos, que puede ser lineales, ramificados o cíclicos, saturados o insaturados. Los átomos de hidrógeno de la cadena car-

3 3 ES T3 4 bonada pueden, además, estar substituidos por halógenos, radicales halogenados, alquilados, acilados, aciloxilados, alcoxi carbonilados o alcoxilados que tienen de 2 a 18 átomos de carbono. Los hidroxiácidos que pueden utilizarse son principalmente los ácidos glicólico, láctico, málico, tártrico, cítrico y de manera general los ácidos de frutas, los ácidos 2-hidroxi alcanóico, mandélico, salicílico, así como sus derivados alquilados como el ácido n-octanoil--salicílico, el ácido n- dodecanoil--salicílico, el ácido n-decanoil--salicílico, el n-octil--salicílico, el ácido n-heptiloxi- o -4-salicílico, el ácido 2-hidroxi-3-metil-benzoico o incluso sus derivados alcoxilados como el ácido 2-hidroxi-3-metoxibenzoico. Los retinoides pueden ser principalmente el ácido retinoico (all-trans o 13-cis) y sus derivados, el retinol (vitamina A) y sus ésteres tales como el palmitato de retinol, el acetato de retinol y el propionato de retinol así como sus sales. Atítulo de ejemplo, los hidroxiácidos, los cetoácidos y los retinoides pueden utilizarse en las composiciones según la invención en una cantidad que representa de 0,1 a % en peso del peso total de la composición y mejor de 0, a 3%. Un ensayo in vitro de eficacia de estimulación de la renovación celular epidérmica para los compuestos según la invención se ha realizado sobre stratum corneum utilizando el ácido salicílico como compuesto de referencia. El principio del ensayo se basa en el hecho de que la estimulación de la renovación celular epidérmica induce la liberación de corneocitos. El poder de estimulación de la renovación celular epidérmica del producto ensayado será tanto mayor cuanto más importante sea el número de corneocitos liberados y por lo tanto contados. El protocolo del ensayo ha sido el siguiente: Cada producto en la concentración de 3,8 milimoles en un disolvente formado de PEG-0, etanol y agua (0//) es sometido a ensayo sobre tres muestras de stratum corneum reconstituido, constando cada muestra de una pastilla de 8 mm de diámetro. El producto se deja en contacto con el stratum corneum durante 4 horas. Antes del recuento de los corneocitos separados, se agita fuertemente el tubo que contiene el stratum corneum, después se efectúa el recuento de los corneocitos separados en células de Mallasez en tiempos de 4 horas y 24 horas. Se calcula el número medio de los corneocitos separados a partir de tres resultados obtenidos por cada producto. Se realiza la misma medida para un testigo sin activo que no contiene disolvente puesto que la experiencia produce inevitablemente la liberación de corneocitos, igual en ausencia de activo. Los resultados están representados en la tabla siguiente: Activo Número medio Número medio de corneocitos de corneocitos a T 4 horas at24horas Disolvente 2,67,00 Acido Salicílico 13,33 9,33 Acido gentísico 8,00 13,00 Acido dihidroxi- 2,3-benzoico 14,64 18, Estos resultados muestran que el ácido gentísico y sobre todo el ácido dihidroxi-2,3-benzoico tienen a largo plazo mejores propiedades de estimulación del proceso de renovación celular epidérmica que el ácido salicílico, en particular a T de 24 horas. La invención tiene todavía por objeto un procedimiento de tratamiento cosmético y/o dermatológico de las arrugas y/o arrugas pequeñas y/o manchas de la piel que consiste en aplicar sobre las arrugas y/o arrugas pequeñas y/o manchas una composición que contiene una cantidad eficazdealmenosunácido dihidroxibenzoico. La composición de la invención contiene un medio fisiológicamente aceptable, y por lo tanto cosmética o dermatológicamente aceptable, es decir, un medio compatible con la piel, las uñas, las mucosas, los tejidos y los cabellos. La composición que contiene el ácido hidroxibenzoico puede aplicarse por vía tópica sobre la cara, el cuello, los cabellos, las mucosas y las uñas o sobre cualquier otra zona cutánea del cuerpo. Las composiciones según la invención pueden presentarse en cualquier forma apropiada para una aplicación tópica, principalmente en forma de soluciones acuosas, hidroalcohólicas o aceitosas, de dispersiones del tipo loción o suero, de geles acuosos, anhidros o aceitosos, de emulsiones de consistencia líquida o semi-líquida del tipo de leche, obtenidas por dispersión de una fase grasa en una fase acuosa (H/E aceite en agua) o a la inversa (E/H agua en aceite), de suspensiones o emulsiones de consistencia blanda, semisólida o sólida del tipo de crema, gel, de microemulsiones, o incluso de microcápsulas, de micropartículas, o de dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico. Estas composiciones están preparadas de acuerdo con los métodos usuales. Pueden utilizarse igualmente para los cabellos en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o hidroalcohólicas, o en forma de cremas, de geles, de emulsiones, de espumas o incluso en forma de composiciones para aerosol que contienen igualmente un agente propulsor a presión. Las cantidades de los diferentes constituyentes de las composiciones según la invención son las utilizadas convencionalmente en los campos considerados. Estas composiciones constituyen principalmente cremas de protección, de tratamiento, o de cuidado para la cara, para las manos o para el cuerpo, leches corporales de protección o de cuidado, lociones, geles o espumas para el cuidado de la piel y de las mucosas o para la limpieza de la piel. Las composiciones pueden consistir igualmente en preparaciones sólidas que constituyen jabones o pastillas de limpieza. Cuando la composición de la invención es una emulsión, la proporción de la fase grasa puede ir de a 80% en peso, y preferentemente de a 0% en peso con relación al peso total de la composición. Los aceites, los emulsionantes y los coemulsionantes utilizados en la composición en forma de emulsión están elegidos entre los utilizados convencionalmente en el campo cosmético o dermatológico. El emulsionante y eventualmente el coemulsionante están presentes, en la compo- 3

4 ES T3 6 sición, en una proporción que va de 0,3 a % en peso, y preferentemente de 0, a % en peso con relación al peso total de la composición. El emulsionante puede, además, contener vesículas lipídicas. Cuando la composición es una solución o un gel aceitoso, la cantidad de aceite puede ir hasta 90% en peso del peso total de la composición. De manera conocida, la composición de la invención puede contener igualmente adyuvantes habituales en los campos cosmético y dermatológico, tales como los gelificantes hidrófilos o lipófilos, los activos hidrófilos o lipófilos, los conservantes, los antioxidantes, los disolventes, los perfumes, las cargas, los filtros, los absorbedores de olor y las materias colorantes. Las cantidades de estos diferentes adyuvantes son las utilizadas convencionalmente en los campos considerados, y por ejemplo de 0,01 a 1% del peso total de la composición. Estos adyuvantes, según su naturaleza, pueden ser introducidos en la fase grasa, en la fase acuosa y/o en las vesículas lipídicas. Como aceites utilizables en la invención, se puede citar los aceites minerales (aceite de vaselina), los aceites vegetales (aceite de aguacate, aceite de soja), los aceites animales, los aceites de síntesis, los aceites siliconados (ciclometicona, dimeticona) y los aceites fluorados (perfluorpoliéteres). Se puede utilizar también como materias grasas alcoholes grasos (alcohol cetílico), ácidos grasos, ceras. Como emulsionantes utilizables en la invención, se pueden citar por ejemplo los ésteres de ácido graso y de poliol, tales como los ésteres grasos de sorbitol, principalmente los Polisorbatos y por ejemplo el Polysorbate, o incluso los ésteres grasos de glicerol tales como el monoestearato de glicerol. Como gelificantes hidrófilos, se pueden citar los polímeros carboxivinílicos (carbómero), los copolímeros acrílicos, tales como los copolímeros de acrilatos/ alquilacrilatos, las poliacrilamidas, los polisacáridos (metilcelulosa), las gomas naturales y las arcillas, y como gelificantes lipófilos, se pueden citar las arcillas modificadas como las bentonas, las sales metálicas de ácidos grasos, la sílice hidrófoba y los polietilenos. Como activos hidrófilos, se pueden utilizar las proteínas o los hidrolizados de proteína, los ácidos aminados, los polioles (glicerina, propilenglicol), la urea, la alantoína, los azúcares y los derivados de azúcar, las vitaminas hidrosolubles, el almidón, los extractos bacterianos o vegetales, principalmente de Aloe Vera, los agentes hidratantes (aceite hialurónico). Como activos lipófilos, se pueden utilizar el tocoferol (vitamina E) y sus derivados, los ácidos grasos esenciales, las ceramidas, los aceites esenciales. El procedimiento de tratamiento de la invención puede emplearse principalmente aplicando las composiciones higiénicas o cosméticas tal como se definen anteriormente, según la técnica de utilización habitual de estas composiciones. Por ejemplo: aplicación de cremas, de geles, de sueros, de lociones, de leches sobre la piel, el cuero cabelludo y/o las mucosas. Los ejemplos siguientes ilustran la invención En estos ejemplos, las proporciones indicadas son porcentajes en peso. Ejemplo 1 Emulsión aceite-en-agua Fase aceitosa: Polysorbate 2 % Monoestearato de glicerol 2 % Alcohol cetílico 1 % Ciclometicona 2 % Dimeticona 1 % Aceite de aguacate 2 % Aceite de soja 3 % Fase acuosa: Acido gentísico 0, % Poliacrilamida 1 % Glicerol 3 % Metilcelulosa 0, % Conservantes 0,3 % Agua desmineralizada csp 0 % Para preparar la emulsión, se mezclaron en caliente (aproximadamente 80 C) los compuestos de la fase aceitosa por una parte y los compuestos de la fase acuosa por otra parte, y se introdujo la fase aceitosa en la fase acuosa bajo agitación durante 1 minutos, después se refrigeró hasta una temperatura ambiente bajo agitación lenta. Se obtuvo una crema de día que provoca la estimulación del proceso de renovación epidérmica y la regeneración de la piel y confiere así alamisma un aspecto más liso y más joven durante el tratamiento. Ejemplo 2 Gel Acido gentísico 1 % Poliacrilamida 1, % Glicerol % Conservante 0,3 % Acido hilaurónico 0,1 % Propilenglicol 2 % Agua de rosa % Agua desmineralizada csp 0 % Se obtuvo un gel que, aplicándolo regularmente dos veces por semana, permite alisar la piel hidratándola sin irritarla. Ejemplo 3 Loción Acido gentísico 0,3 % Acido glicólico 0,3 % Glicerol 1 % Propilenglicol 3 % Agua de hamamelis % Alcohol etílico % Conservante 0,3 % Agua desmineralizada csp 0 % Se obtuvo una loción apta para tratar las pieles grasas para la estimulación del proceso de renovación epidérmica e hidratación. 4

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Utilización cosmética de al menos un ácido dihidroxibenzoico en una composición cosmética para estimular el proceso de renovación epidérmica y/o para luchar contra las arrugas y/o las arrugas pequeñas y/o las manchas actínicas y/o las discromias cutáneas y/o el acné. 2. Utilización de al menos un ácido dihidroxibenzoico para la fabricación de una composición dermatológica para estimular el proceso de renovación epidérmica y/o para luchar contra las arrugas y/o las arrugas pequeñas y/o las manchas actínicas y/o las discromias cutáneas y/o el acné. 3. Utilización según la reivindicación 1 ó2, caracterizada porque el ácido dihidroxibenzoico es un compuesto de fórmula: 1 2 polioles, la urea, los azúcares y los derivados de azúcar, las vitaminas, el almidón, los extractos vegetales, los ácidos grasos esenciales, las ceramidas, los aceites esenciales.. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones la composición es una solución acuosa, aceitosa o hidroalcohólica, una emulsión agua-enaceite, una emulsión aceite-en-agua, una microemulsión, un gel acuoso, un gel anhidro, un suero, una dispersión de vesículas, de microcápsulas o de micropartículas. 11. Procedimiento de tratamiento cosmético de las arrugas y/o arrugas pequeñas y/o manchas de la piel que consiste en aplicar sobre las arrugas y/o arrugas pequeñas y/o manchas, una composición que contiene una cantidad eficaz de al menos un ácido dihidroxibenzoico. 12. Composición cosmética y/o dermatológica, caracterizada porque contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un ácido dihidroxibenzoico y al menos un activo elegido entre los α-hidroxi-ácidos, los β-hidroxi-ácidos, los α- ceto-ácidos, los β-ceto-ácidos, los retinoides. 13. Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque el ácido dihidroxibenzoico es un compuesto de fórmula: 4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones el ácido dihidroxibenzoico está elegido en el grupo que comprende el ácido gentísico y el ácido 2,3-dihidroxi benzóico.. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones el ácido dihidroxibenzoico es utilizado en una cantidad que va de 0,1 a % en peso con relación al peso total de la composición. 6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque la composición comprende, además, al menos un activo elegido entre los α-hidroxi-ácidos, los β-hidroxi-ácidos los α-ceto-ácidos, los β-cetoácidos, los retinoides. 7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones la composición comprende, además, al menos un activo elegido entre los ácidos glicólico, láctico, málico, tártrico, cítrico, 2-hidroxi alcanóico, mandélico, salicílico, el ácido n-octanoil--salicílico. 8. Utilización según la reivindicación 6 ó7, caracterizada porque el activo está presenteen unacantidadquevade0,1a%enpesocon relación al peso total de la composición. 9. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones la composición contiene, además, al menos un adyuvante elegido entre las proteínas o los hidrolisatos de proteína, los ácidos aminados, los Composición según la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque el activo está elegido entre los ácidos glicólico, láctico, málico, tártrico, cítrico, 2-hidroxi alcanóico, mandélico, salicílico, el ácido n-octanoil--salicílico. NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.