11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 7/48. k 72 Inventor/es: Simon, Pascal y. k 74 Agente: Ungría López, Javier

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 7/48 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Composición para luchar contra las manchas y/o el envejecimiento de la piel, sus utilizaciones. kprioridad:.07.9 FR k Titular/es: L Oreal 14, rue Royale 7008 Paris, FR k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Simon, Pascal y Gagnebien, Didier k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 2 3 DESCRIPCION La invención se refiere a una composición que contiene derivados del ácido ascórbico y de la rutina, utilizable más especialmente en los ámbitos cosmético, dermatológico o farmacéutico con miras particularmente a despigmentar, prevenir y/o luchar contra las manchas y/o el envejecimiento cutáneos. Esta composición puede aplicarse a la cara, el cuerpo, el cuello, las manos y/o las piernas de seres humanos. La invención se refiere también a una utilización de esta composición para el tratamiento cosmético de la piel, a la utilización de esta composición para la preparación de una crema destinada para el tratamiento dermatológico de la piel y a un procedimiento de tratamiento cosmético. Con el transcurso del tiempo, aparecen diferentes signos sobre la piel, muy característicos del envejecimiento, que se traducen particularmente por una modificación de la estructura y de las funciones cutáneas. Este envejecimiento es de naturaleza fisiológica pero igualmente fotoinducido, es decir debido a una exposición repetida de la piel a la luz solar, particularmente ultravioleta. La acción de esta luz sobre los constituyentes de la piel y sobre el sebo secretado por la piel produce en particular la formación de radicales libres oxigenados. Ahora bien, estos radicales provocan daños importantes, particularmente en las membranas celulares (permeabilidad de las membranas), los núcleos de las células (mutación por la acción sobre el ARN o ADN), y los tejidos (necrosis, degeneración); resulta pues necesario proteger la piel contra estos radicales libres. Los principales signos clínicos del envejecimiento cutáneo son particularmente la aparición de pequeñas arrugas y de arrugas profundas, en aumento con la edad, así como una desorganización del grano de la piel; dicho de otro modo, el micro-relieve cutáneo es menos regular y presenta un carácter anisotropo. Por otro lado, el color de la piel se modifica generalmente y aparece más amarillo; esto parece deberse esencialmente a una desorganización de la microcirculación (menos hemoglobina a nivel de la dermis papilar). Además, numerosas manchas más oscuras aparecen en la superficie de la piel, y particularmente en las manos, confiriendo a la piel una heterogeneidad. En general, estas manchas se deben a una producción importante de melanina en la epidermis y/o la dermis de la piel. En algunos casos de exposición intensa a los rayos solares, estas manchas pueden volverse cancerosas. Por otro lado, pueden existir en algunas zonas de la piel irritaciones difusas y a veces telangiectasis. Otro signo clínico del envejecimiento es el aspecto seco y áspero de la piel que se debe esencialmente a una descamación más importante; estas escamas, al difractar los rayos luminosos, participan también en el aspecto un poco gris del color. Se observa pues que los signos clínicos del envejecimiento cutáneo resultan esencialmente de un disfuncionamiento de los principales mecanismos biológicos que intervienen a nivel de la piel. 4 0 Por otro lado, algunos pueblos de piel de color buscan reducir su color utilizando agentes despigmentantes y/o antipigmentantes. También, la composición según la invención es una composición apta para prevenir y/o luchar contra la aparición del envejecimiento y los signos de envejecimiento existentes más especialmente fotoinducidos, como las arrugas, las pequeñas arrugas, despigmentar la piel, prevenir y/o luchar contra las manchas de pigmentación de la piel, sea cual fuere su origen, así como para proteger la piel particularmente por supresión de la formación de radicales libres oxigenados. Uno de los medios eficaces conocido para luchar contra el envejecimiento prematuro de la piel consiste en aportar a la piel moléculas capaces de ayudar a las células a defenderse contra el exceso de radicales libres foto-inducidos y más especialmente moléculas que presentan un potente poder reductor hidrófilo permitiendo particularmente reaccionar con los radicales libres como los radicales peróxido, superóxido e hidroxilo. Una de estas moléculas, capaz de luchar eficazmente contra estos radicales libres y por consiguiente reforzar las defensas del tejido cutáneo contra las agresiones exteriores (radiaciones ultravioletas, contaminación) es el ácido ascórbico o vitamina C debido a sus propiedades anti-oxidantes. Este compuesto permite, además, compensar la deficiencia en vitamina E, estimular la síntesis del tejido conjuntivo y particularmente del colágeno de la piel así como despigmentar la piel. Desafortunadamente, en razón de su estructura química y de sus propiedades reductoras, el ácido ascórbico es muy sensible a ciertos parámetros del medio ambiente como la luz, el oxígeno, el agua (por 2

3 1 su ph y la presencia de trazas de metales). Se produce por consiguiente una degradación rápida del ácido ascórbico formulado en presencia de estos parámetros así como una pérdida de sus propiedades, lo cual va en contra de la eficacia buscada. Esta degradación se traduce por la aparición de un color amarillo/pardo de la composición que contiene este ácido. Para disminuir y/o retrasar la degradación del ácido ascórbico, se ha considerado bloquear el emplazamiento reactivo del ácido ascórbico, a saber el emplazamiento hidroxilo, por esterificación con una osa. Así, se conoce el 2-ascorbil glucósido descrito en el documento EP-A Este compuesto presenta la ventaja, con relación a la vitamina C, de ser más bien estable. Presenta, además, una buena solubilidad en el agua y es bioconvertible en vitamina C sobre la piel, gracias a ciertos enzimas de la piel, permitiendo así encontrar todas las propiedades de la vitamina C. Debido a su buena solubilidad en agua, este compuesto puede ser incorporado a un gran número de excipientes. Sin embargo, la firma solicitante se ha dado cuenta de que su estabilidad en un medio acuoso y en particular en una emulsión de aceite-en-agua no era buena (superior a 1 días) si el ph no era superior a 6. Ahora bien, la duración de estabilidad de las composiciones cosméticas, a temperatura ambiente, debe ser superior a varios meses particularmente porque no se indica ninguna fecha de caducidad de los productos en el envase, a la inversa de los medicamentos. La tabla dada a continuación muestra la estabilidad con el transcurso del tiempo y en función del ph del 2-ascorbil glucósido. TABLA 2 3 Conservación 0días 1 días 1 días días días Estabilidad sin luz con luz con luz con luz ph de la solución acuosa 2,2 2,18 2,27 2,1 2,48 %de2-ascorbilglucósido residual 12,3% 11,8% 11,6%,4% 9,3% Estabilidad (% residual/% inicial) 0% 9,9% 94,3% 84,% 7,6% ph de la solución acuosa 2,7 2,7 2,8 2,9 2,9 %de2-ascorbilglucósido residual 0,8% 0,7% 0,7% 0,1% 0,47% Estabilidad (% residual/% inicial) 0% 98,3% 98,3% 87,9% 81% ph (tampón citrato/fosfato) 4 3,98 3,78 3,74 3,86 4 %de2-ascorbilglucósido residual 0,6% 0,6% 0,8% 0,4% 0,49% Estabilidad (% residual/% inicial) 0% 0% 96,7% 90% 81,7 0 ph (tampón citrato/fosfato) 6 6,04,96,91 6,21 %de2-ascorbilglucósido residual 0,9% 0,61% 0,6% 0,61% 0,9% Estabilidad (% residual/% inicial) 0% 3,4% 1,7% 3,4% 0% ph (tampón borato) 8 7,9 7,3 7,4 7,79 %de2-ascorbilglucósido residual 0,61% 0,62% 0,62% 0,61% 0,9% Estabilidad (% residual/% inicial) 0% 1,6% 1,6% 0% 96,7% 3

4 Por esta tabla, se observa que la estabilidad del 2-ascorbil glucósido se mejora para un ph superior a 6. Esta estabilidad a un ph >6 estambién valedera para otros esteres de osa de ácido ascórbico Como otras moléculas de propiedades anti-oxidantes, se conocen los flavonoides. Estos compuestos presentan, además, la ventaja de ser anti-inflamatorios así como anti-anión superóxido. Más generalmente, son eficaces en la desactivación de las especies radicalares del oxígeno. Estas propiedades se describen en los documentos EP-A-2700, EP-A , EP-A-2671, JP-A-24, JP-A y en los artículos Flavonoids as antioxydants evaluated by in vitro and in situ liver chemiluminescence de C.G. Fraga y otros, Biochemical Pharmacology, vol. 36, n, 1987, páginas 717-7; Flavonoids as anti-inflammatory agents de M.J. Alcaraz y M.J. Jimenez, Fitoterapia, vol. LIX, n 1, 1988, páginas 2-38 y Flavonoids are scavengers of syperoxyde anions de J. Robak y R.J. Gryglewski, Biochemical Pharmacology, vol. 37, n, 1988, páginas Desafortunadamente, la mayor parte de estos flavonoides son compuestos sensibilizantes capaces de provocar alergias de contacto cuando se aplican sobre la piel. Sin embargo, la rutina es un flavonoide que tiene un marcador nulo en el método FCA (ensayo maximalizado con el adyuvante de Freud como se ha descrito en el artículo Aspects of the relationships between chemical structure and sensitizing potency of flavonoids and related compounds de H.W. Schmalle y col., Prog. Clin. Biol. Res., vol. 213, 1986, páginas ). Sin embargo, la rutina es muy poco soluble en agua (aproximadamente 0,01%), lo cual limita su utilización a la inversa de los esteres de osa de la rutina tal como el alfa-glicosil rutina. Esta última es, además, bioconvertible en contacto con enzimas de la piel y presenta un mejor estabilidad a la luz con relación a la rutina. Con miras a obtener una protección eficaz contra los radicales libres así como contra los rayos solares, la firma solicitante ha considerado asociar un ester de osa del ácido ascórbico tal como el 2-ascorbil glucósido y un ester de osa de la rutina tal como el alfa-glucosil rutina en una misma composición, confiriendo a esta última una buena estabilidad. Sin embargo, el alfa-glicosil rutina proporciona en agua una solución amarilla y la intensidad de la coloración depende del ph. Si el ph es inferior o igual a, el color amarillo es de poca intensidad, de casi incoloro a amarillo pálido y estable con el tiempo. Si el ph es superior a, el color se hace cada vez más intenso y varía del amarillo oscuro a castaño según el porcentaje en alfa-glicosil rutina. En este caso, la composición se vuelve inaceptable desde un punto de vista cosmético no solamente del punto de vista de su color sino también porque este evoluciona con el tiempo. Dicho de otro modo, el 2-ascorbil glucósido y más generalmente los esteres de osa del ácido ascórbico son inestables para ph inferiores a mientras que el alfa glicosil rutina y más generalmente los esteres de osa de la rutina colorean de manera redhibitoria los excipientes que los contienen para ph superiores a. Ahora bien, la Firma solicitante ha encontrado que era posible obtener una composición en la cual estos dos tipos de moléculas eran estables eligiendo un ph que oscile entre 4 y 6. Resulta completamente sorprendente que el 2-ascorbil glucósido particularmente permanezca estable a este ph y que el color de la composición no evolucione con el tiempo. En particular, el 2-ascorbil glucósido no siempre se degrada después de 12 meses a temperatura ambiente (2 C aproximadamente) y la alfa-glicosil rutina permanece muy estable en este medio pues el color, amarillo pálido, de la composición no evoluciona. La invención tiene pues por objeto una composición estable particularmente para aplicación tópica, que presenta un fuerte poder protector contra los radicales foto-inducidos que permiten en particular prevenir y/o luchar eficazmente contra el envejecimiento de la piel y/o las manchas cutáneas, extrínsecas eintrínsecas. Según una característica esencial de la invención, esta composición contiene una fase acuosa que tiene un ph que oscila entre 4 y 6, al menos un ester de osa del ácido ascórbico y al menos un ester de osa de la rutina. Así, de modo sorprendente, la firma solicitante ha descubierto que los derivados de osa del ácido ascórbico eran perfectamente compatibles con los esteres de osa de la rutina y que podían ser formulados en cualquier tipo de excipiente que contenga agua a un ph de 4-6. Estos derivados presentan particularmente la ventaja de ser muy solubles en agua y de no modificar las propiedades físicas y químicas de estos esteres de osa de la rutina. 4

5 De forma ventajosa, la composición incluye un medio cosmética y/o dermatológicamente aceptable, es decir un medio compatible con la piel comprendido el cuero cabelludo, los cabellos y las uñas La composición de la invención puede ventajosamente presentarse en todas las formas galénicas normalmente utilizadas para una aplicación tópica, que contienen agua, tales como las soluciones, los geles acuosos o hidroalcohólicos, las emulsiones de aceite-en-agua o de agua-en-aceite, y más particularmente las gotitas de aceite dispersadas por esférulas en una fase acuosa. Estas esférulas pueden ser nanopartículas poliméricas tales como las nanoesferas y las nanocápsulas o mejor vesículas lipídicas de lípidos iónicos o no iónicos. Así, la composición de la invención puede presentarse en forma de una crema, de una pomada, de una loción o de un suero. La composición permite en particular atenuar eficazmente las arrugas y las pequeñas arrugas, modificar el color de la piel que aparece más rosado, suprimir las manchas de pigmentación, suprimir las escamas y proporcionar una consistencia más elástica a la piel. Permite una protección eficaz de la piel contra los rayos solares así comounblanqueodelapiel. Los esteres de osa del ácido ascórbico utilizables en la invención son particularmente los derivados glicosilado, manosilado, fructosilado, fucosilado, galactosilado N-acetilglucosaminado, N-acetilmuramico del ácido ascórbico y sus mezclas y más especialmente el 2-ascorbil glucósido o 2-O-α-D glucopiranosilo del ácido L ascórbico o también el 6-O-β-D galactopiranosilo del ácido L ascórbico. Estos últimos compuestos así como sus fabricaciones se describen en particular en los documentos EP-A-4874, EP-A-466 y J Según la invención, la cantidad de derivados de osa del ácido ascórbico es por ejemplo elegida entre el 0,01% y el % en peso con relación al peso total de la composición y de preferencia entre el 0,1% y el %, y mejor entre el 0,% y el %. Además, la composición puede contener uno o varios derivados de osa. Los esteres de osa de la rutina utilizables en la invención son particularmente los derivados glicosilado, manosilado, fructosilado, fucosilado de la rutina y sus mezclas y más especialmente el alfa-glicosil rutina. Según la invención, la cantidad de ester de osa de la rutina utilizable es la generalmente utilizada en los ámbitos en cuestión. En la práctica, se utiliza de un 0,001% a un % en peso con relación al peso total de la composición y de preferencia de un 0,01% a un 1% y mejor de un 0,01% a un 0,%. Además, la composición puede contener uno o varios esteres de osas de la rutina. Con miras a mejorar la protección contra los radicales libres, es posible añadir otras moléculas antioxidantes y/o antiradicalares seleccionadas entre los queladores de hierro, los agentes antilipo-peróxido, los compuestos regeneradores de vitamina E oxidada, los agentes antiradical hidroxilo, los agentes antioxígeno singulete y los agentes antiradical anión superóxido y sus asociaciones así como filtros UVA y/o UVB. Los aceites utilizables en la invención son los generalmente utilizados en los ámbitos en cuestión. Los mismos pueden ser vegetales, minerales o sintéticos, eventualmente siliconados y/o fluorados. La invención puede igualmente contener adyuvantes hidrófilos o lipófilos como gelificantes, conservantes, opacificantes, emulsionantes, coemulsionantes, perfumes y sus solubilizantes o peptizantes, colorantes, pigmentos, cargas, así como agentes activos lipófilos o hidrófilos distintos que los esteres de osa del ácido ascórbico y de la rutina. Las cantidades de aceite y de agua son generalmente las utilizadas en los ámbitos considerados y son función de la forma galénica de la composición. Para una emulsión de aceite-en-agua o una dispersión de aceite en agua mediante esférulas lipídicas, el aceite puede representar de un 2% a un % en peso con relación al peso total de la composición. De igual modo los adyuvantes se utilizan en cantidad habitual y pueden representar en total, de un 0,1% a un % en peso. Su cantidad va en función de su naturaleza. La composición de la invención puede aplicarse por vía tópica por todas las partes del cuerpo y de la cara, comprendido el cuero cabelludo, las piernas y las manos. La invención tiene también por objeto la utilización de la composición definida anteriormente para el

6 tratamiento cosmético de los signos de envejecimiento cutáneo y particularmente de las arrugas y/o de las pequeñas arrugas de la piel. La invención tiene también por objeto una utilización de la composición definida anteriormente para despigmentar la piel, prevenir y/o luchar contra las manchas cutáneas particularmente debidas al envejecimiento, así como para la preparación de una crema destinada para el tratamiento de las manchas de la piel de origen patológico. La invención tiene también por objeto un procedimiento de tratamiento cosmético y/o dermatológico de la piel, consistente en aplicar la composición definida anteriormente sobre la piel. La invención se refiere también a la utilización de la composición indicada anteriormente para proteger la piel contra los radicales libres. 1 Otras características y ventajas de la invención se desprenderán mejor de la descripción que sigue, dada a título ilustrativo. En los ejemplos dados a continuación de composiciones cosméticas y/o dermatológicas conformes a la invención, las cantidades se facilitan en % ponderal. Ejemplo 1 Crema de aceite-en-agua para prevenir la pigmentación de la piel Composición 2 3 A1 - Acido esteárico... 0,4% - Estearato de polietilenglicol (.OE) (emulsionante)... 3,% - Alcohol cetílico (co-emulsionante)... 3,2% - Mono, di, tri-palmitoestearato de glicerilo (emulsionante)... 3,0% - Miristato de miristilo (aceite)... 2,0% - Palmitato de isopropilo (aceite)... 7,0% - Isoparafina (6-8 moles de isobutileno) hidrogenada (aceite)... 6,% A2 - Ciclopentadimetilsiloxano (aceite)...,0% B - Agua desmineralizada... csp 0 % - Glicerol (hidratante)... 3,0% -2-ascorbilglucósido vendido por Hayashibara... 2,0% - Alfa-glicosil rutina... 0,2% - Conservante... 0,2% Preparación de la fase A1 + A2 4 Los constituyentes de A1 se solubilizan a 80 C. Cuando la mezcla es limpida, la temperatura se baja a6 Cyseañade A2. La mezcla debe ser limpida y homogénea. Se mantiene la temperatura de 6 C. Fabricación 0 En un recipiente de fabricación, los constituyentes de B se solubilizaron a 8 C-90 C. Después de la comprobación de la limpidez, la temperatura se llevó a6 C. Se realizó la emulsión, bajo agitación, vertiendo (A1+A2) en B. Se continuó el enfriamiento bajo agitación hasta la temperatura ambiente. Se obtuvo una crema blanca de tratamiento para proteger diariamente la piel de los perjuicios de la radiación UV e impedir la formación de las arrugas y arrugas pequeñas fotoinducidas. Ejemplo 2 Gel protector contra los rayos solares. 6

7 Composición 1 2 A - Agua desmineralizada... csp 0% - Glicerina... 3,0% - Para-hidroxibenzoato de metilo... 0,2% -2-ascorbilglucósido... 1,0% - alfa-glicosil rutina... 0,0% - Goma de Xantano (espesante)... 0,2% B - Parsol MCX (filtro UVB)... 4,0% - Alquil benzoato (Finsolv TN, Sociedad Witco)... 4,0% -Polímero carboxivinílico alquilado (Pemulen TR 2, Sociedad Goodrich)... 0,4% - Trietanolamina... 0,4% Fabricación Se preparó la fase A espolvoreando, bajo agitación el gelificante en agua que contiene los ingredientes disueltos. Se emulsiona incorporando la fase B a la fase A, bajo fuerte agitación. Se alisa y se deja enfriar bajo agitación con palas a velocidad lenta hasta la temperatura ambiente. La fabricación del gel ha concluido. Ejemplo 3 Loción tinte claro Composición 3 A - Triglicéridos ricinoléicos hidrogenados oxietilenados ( OE) (peptizante)... 0,09% -Perfume... 0,03% B - Agua desmineralizada... csp 0 % -2-ascorbilglucósido... 1,0% - Alfa-glicosil rutina... 0,0% - Conservante... 0,3% Fabricación 4 Se mezclaron los constituyentes de A a C. Cuando se encuentran perfectamente solubilizados, se añaden sucesivamente los constituyentes de B a temperatura ambiente. Se mantiene la agitación y se comprueba la buena solubilización de los constituyentes; la mezcla debe ser limpida. La fabricación ha concluido. Se obtuvo una loción límpida para impedir y disminuir la pigmentación de la piel. 0 7

8 REIVINDICACIONES 1. Composición que contiene una fase acuosa, caracterizada porque contiene, además, al menos un ester de osa de la rutina y al menos un ester de osa del ácido ascórbico y porque la fase acuosa tiene un ph que oscila entre 4 y Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el ester de osa de la rutina es el alfa-glicosil rutina Composiciónsegún la reivindicación1ó 2,caracterizada porque el ester de osa del ácido ascórbico es el 2-ascorbil glucósido. 4. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la misma se presenta en forma de una emulsión de aceite-en-agua o en forma de una dispersión de esférulas lipídicas.. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ester de osa del ácido ascórbico representa de 0,01% a % en peso con relación al peso total de la composición. 6. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ester de osa de la rutina representa del 0,001% al % en peso con relación al peso total de la composición. 7. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la misma contiene, además, adyuvantes hidrófilos o lipófilos Composición según la reivindicación anterior, caracterizada porque los adyuvantes son elegidos entre los gelificantes, los conservantes, los perfumes, las cargas, las materias colorantes, los agentes activos distintos del ester de osa del ácido ascórbico y el ester de osa de la rutina. 9. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene un medio cosmética y/o dermatológicamente aceptable.. Utilización de la composición según una de las reivindicaciones anteriores para proteger la piel contra los radicales libres Utilización de la composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, para prevenir y/o luchar contra los signos del envejecimiento cutáneo. 12. Utilización de la composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, para despigmentar la piel, prevenir y/o luchar contra las manchas cutáneas, las arrugas y/o las pequeñas arrugas de la piel. 13. Utilización de la composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, para preparar una crema destinada para el tratamiento de las enfermedades de la piel que confieren a esta última manchas cutáneas. 14. Procedimiento de tratamiento cosmético de la piel, caracterizado porque consiste en aplicar sobre la piel una composición según una de las reivindicaciones 1 a 9. 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 8