11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 5 : A61K 9/18, A61K 31/07

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. : A61K 9/18, A61K 31/07 A61K 31/, A61K 47/32 A61K 47/48, A61K 7/48 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud:.0.92 k 4 Título: Gelacuosoabasedeácido retinoico y de hidroxipropil-β-ciclodextrina. k Prioridad: LU k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 73 Titular/es: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma -CirdGalderma 63, route des Lucioles, Sophia Antipolis F-066 Valbonne, FR k 72 Inventor/es: Rolland, Alain y Shroot, Braham k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION La presente invención tiene por objeto un gel acuoso que contiene, en estado solubilizado, ácido retinoico all-trans o 13-cis y su utilización en medicina humana y en cosmética El nuevo gel según la invención encuentra muy particularmente aplicación en el tratamiento de las diferentes formas de acné, de la psoriasis y otras afecciones dermatológicas ligadas a un desorden de la que la queratinización (diferenciación-proliferación) y ciertas afecciones con componentes inflamatorios y/o inmunoalérgicos y en ciertas enfermedades de degenerescencia del tejido conjuntivo. Este nuevo gel puede también ser utilizado para luchar contra el envejecimiento cutáneo actinico, para atenuar o suprimir las manchas pigmentarias cutáneas y para favorecer la cicatrización. Puede encontrar también aplicación en el campo oftalmológico, en particular para el tratamiento de las corneopatías y presenta también una actividad antitumoral. El ácido retinoico o tretinoina (DCI) es un agente terapéutico preconizado en el tratamiento local de las diferentes formas de acné así como en el tratamiento de ciertos trastornos de la queratinización. Se ha propuesto diversas formas galénicas, en particular unos geles, tampones, cremas así como unas soluciones con unas concentraciones de ácido retinoico que varían de 0,02% a 0,3%, y cuyo excipiente está esencialmente constituido por alcohol etilico de 9, en vista a obtener una buena solubilización. Existen también medicamentos destinados a la administración oral que contienen unos retinoides tales como el ácido retinoico 13-cis o el etretinato para el tratamiento de los acnés graves, de la psoriasis y otros trastornos serios de la queratinización. El mayor inconveniente del ácido retinoico es, por vía general, su toxicidad sistémica (teratogenicidad y efectos indeseables debidos a la hipervitaminosis A) y, por vía local, su acción irritante que puede necesitar en ciertos casos el paro del tratamiento. Las soluciones alcohólicas con 0,2 y 0,3%, muy fuertemente dosificadas de ácido retinoico, están por otra parte totalmente contraindicadas en el tratamiento del acné y reservadas únicamente al tratamiento de los trastornos de la queratinización. Se ha constatado por otra parte que la forma gel dérmico dosificada a 0,02% podía también presentar un efecto irritante, esto en particular debido a la naturaleza del excipiente que contiene un fuerte porcentaje de alcohol etilico de 9. Hasta el presente, no ha sido posible realizar unas formas galénicas completamente acuosas que contengan, en estado solubilizado, el ácido retinoico all-trans ó 13-cis y que presenten un ph esencialmente neutro y una buena estabilidad en el tiempo y que no provoque irritación cutánea. El ácido retinoico posee en efecto una solubilidad muy baja en medio acuoso en razón de su fuerte lipofilia y una mala estabilidad en razón de su sensibilidad a la oxidación y a la luz. En la patente US n , se ha propuesto aumentar la solubilidad del ácido retinoico en medio acuoso por formación de complejos con la ayuda de ciclodextrinas o sus derivados. Sin embargo, la utilización de la β-ciclodextrina al 1,7% en solución tamponada ph 7, como agente complejante, necesita unos tiempos de complejado de varios días y no permite, por otra parte, solubilizar cantidades importantes de ácido retinoico. Los estudios que se han realizado en función de las enseñanzas de esta patente han puesto en efecto en evidencia que las cantidades solubilizadas estaban limitadas a 0,02%. Por otra parte, según las proporciones de ácido retinoico a solubilizar, la estabilidad física del complejo es difícil de controlar y el complejo tiene tendencia a reprecipitar en el tiempo en forma microcristalina. En la patente US n , se ha propuesto aumentar la solubilidad del ácido retinoico en medio acuoso por formación de complejos con la ayuda de derivados de ciclodextrina, en particular la hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβC). Sin embargo, en esta patente la concentración preferida de HPβC es de a % en peso de la composición. Los estudios que se han realizado en función de las composiciones descritas en esta patente ponen en evidencia que unos geles que contienen dicha concentración elevada de HPβC son irritantes a nivel de la piel. Por otra parte, la realización de un gel a base de polímero del ácido acrílico es difícilmente previsible a esta concentración de HPβC. La presente invención se propone proporcionar una nueva forma de administración del ácido retinoico 2

3 ES T3 en forma de un gel acuoso en el cual el ácido retinoico es más soluble y estable. Este gel es por otra parte agradable de utilizar y presenta una buena tolerancia por aplicación local sobre la piel La utilización de una composición de uso terapéutico o cosmético en forma de un gel presenta la ventaja de ser mejor aceptada por los usuarios que la forma líquida en razón de una mayor facilidad de aplicación sobre las partes de la piel a tratar. Se ha constatado ahora de manera totalmente inesperada que disminuyendo la concentración de HPβC con respecto al porcentaje preferente del documento US , hasta suprimir todo efecto irritante, tenía una relación inversa entre la concentración de HPβC y el ph necesario para la solubilización de una concentración deseada de ácido retinoico en unas condiciones estables y con unos tiempos de agitación transponibles industrialmente (normalmente inferiores a 24 h). Los estudios han probado que las gamas óptimas de concentración de HPβC y de ph son muy estrechas. La presente invención tiene por tanto por objeto, a título de producto industrial nuevo, un gel acuoso a base de ácido retinoico all-trans o 13-cis, para su utilización en el campo farmacéutico, en particular dermatológico, y en el campo cosmético, en el cual el ácido retinoico está presente en estado soluble y estable en una proporción de 0,02 a 0,0% en peso, en presencia de 6 a 1% en peso, y preferentemente de 8 a 12% de hidroxipropil-β-ciclodextrina y de trietanolamina en una proporción tal que el ph de dicho gel esté comprendido entre 6,8 y 7,4, preferentemente entre aproximadamente 6,9 y 7,2 y de un agente gelificante. Por la expresión gel acuoso tal como se utiliza según la invención debe generalmente entenderse un gel que tiene un porcentaje de agua superior o igual a 8% en peso con respecto al peso total del gel. Según la invención, el aumento de la solubilidad y la mejor estabilidad del ácido retinoico se obtienen por la presencia simultánea de la hidroxipropil-β-ciclodextrina y de la trietanolamina que permite, entre otros, asegurar la salificación del ácido retinoico, pero que, utilizada sin la presencia de HPβC, daría unas soluciones muy inestables. Se ha destacado que la elección de la base utilizada influencia la calidad del complejado y la estabilidad del gel. La trietanolamina (TEA) permite obtener una concentración de HPβC y un ph mínimo. Otras bases tales como la sosa o la monoetanolamina (MEA) conducen por ejemplo, en las mismas condiciones, a una precipitación del gel en el tiempo. De manera preferente, la relación en peso del ácido retinoico con la hidroxipropil-β-ciclodextrina debe estar comprendida entre 0,001 y 0,0080. El agente gelificante que permite obtener la viscosidad deseada se elige preferentemente en la familia de los polímeros derivados del ácido acrílico por ejemplo el Carbopol R 9 vendido por la Sociedad GOODRICH. Preferentemente la concentración de agente gelificante está comprendida entre 0,1 y % en peso con respecto al peso total de la composición. La concentración se elige tal que el gel tenga una viscosidad comprendida preferentemente entre aproximadamente 1 Pa.s y Pa.s. Según una forma de realización preferida de la invención, el gel acuoso contiene además por lo menos un agente antioxidante, que permite aumentar aún la estabilidad en el tiempo a temperatura ambiente (superior a un año) o a unas temperaturas elevadas (superiores o iguales a 4 C). Entre estos agentes antioxidantes, generalmente presentes en el gel en una proporción en peso de 0,001 a 0,3%, se puede en particular mencionar el butilhidroxianisol (BHA), el sulfito de sodio, el ácido ascórbico o el ascorbato de sodio eventualmente asociado a un agente complejante de los metales tales como el ácido etilendiaminotetracético (EDTA). El gel según la invención puede también contener por lo menos un agente conservante tal como por ejemplo el parahidroxibenzoato de metilo o su sal sódica en una proporción en peso comprendida entre 0,001 y 0,3%. 3

4 ES T3 Conviene desde luego que el agente antioxidante y/o el agente conservante sea elegido entre los que presentan una buena estabilidad al ph del gel acuoso. 1 Los geles según la invención se obtienen preferentemente preparando en principio una solución concentrada de ácido retinoico en una mezcla acuosa de HPβC y de TEA elegida en las proporciones requeridas, ydespués preparando separadamente a un ph comprendido entre 6, y 7,0, un gel madre acuoso que contiene el agente gelificante y eventualmente el o los agente(s) conservante(s) y el o los antioxidante(s). Se procede a continuación a la mezcla, bajo agitación, de las cantidades adecuadas de gel madre y de la solución concentrada de ácido retinoico para obtener un gel final que tiene un porcentaje deseado de ácido retinoico. Este modo preparatorio que consiste en realizar la gelificación separadamente permite asegurar la formación del complejo deseado sin someterla a una variación de ph debida a la introducción de un agente gelificante en forma ácida y su neutralización ulterior. El gel acuoso según la invención está destinado: 2 3 1) al tratamiento de las afecciones dermatológicas ligadas a un desorden de la queratinización que conducen a la diferenciación y a la proliferación, en particular para tratar los acnés vulgares, comedónianos, o polimorfos, los acnés nódulo quisticos, conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso, profesional; 2) al tratamiento de otros tipos de trastornos de la queratinización, en particular las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darier, las queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucopliformes, el liquen; 3) al tratamiento de otras afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y, en particular, todas las formas de psoriasis ya sea cutánea, mucosa o ungular; estas composiciones pueden también ser utilizadas en ciertas afecciones inflamatorias que no presenten trastorno de la queratinización; 4) al tratamiento de todas las proliferaciones dérmicas o epidermicas ya sean benignas o malignas, ya sean de origen viral tales como verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermolisplase verruciforme, pudiendo también las proliferaciones ser inducidas por los ultravioletas y en particular en el marco de los epitelioma baso y espino celulares; ) al tratamiento de otros desordenes dermatológicos tales como las dermatosis con ampollas y las enfermedades del colágeno; 6) al tratamiento de ciertos trastornos oftalmológicos, en particular las corneopatias; 4 7) para luchar contra el envejecimiento actinico de la piel o para reducir las pigmentaciones o queratosis actinicas; 8) para prevenir o curar los estigmas de la atrofia epidérmica y/o dérmica inducida por los corticosteroides locales o sistémicos, o cualquier otra forma de atrofia cutanea; 0 9) para favorecer la cicatrización. La posología es variable en la medida en que depende de las afecciones a tratar y de la concentración, de ácido retinoico, del gel acuoso. El tratamiento consiste en aplicar por lo menos una vez por día, preferentemente por la noche, la cantidad prescrita sobre las lesiones a tratar. La duración del tratamiento de ataque está generalmente comprendida entre dos y quince semanas, y debe ser proseguida por un tratamiento de mantenimiento por ejemplo por unas aplicaciones dos o tres veces por semana. El gel acuoso según la invención puede también ser utilizado en el campo cosmético, en particular en la higiene corporal y capilar. 4

5 ES T3 Se darán ahora a título de ilustración varios ejemplos de geles acuosos según la invención. Ejemplos de geles Ejemplo 1 Se obtiene un gel según la invención procediendo separadamente a la preparación de un gel madre y de una solución acuosa de ácido retinoico: Gel madre Polímero del ácido acrílico vendido por la sociedad Goodrich con la denominación de Carbopol R ,000 g Trietanolamina al % en qsp...ph= 6, BHA... 0,00 g Parahidroxibenzoato de metilo... 0,0 g Agua qsp... 0,000 g 2.- Solución acuosa de ácido retinoico 2 Acido retinoico all-trans o 13-cis... HPβC... Trietanolamina... Agua qsp... 0,00 g,000 g 0,126 g 0,000 g Se procede a continuación a la mezcla del gel y de la solución acuosa en una relación 0/0 y se obtiene un gel que tiene un ph de 7,00 y una viscosidad de Pa.s Ejemplo 2 3 Se obtiene un gel según la invención procediendo separadamente a la preparación de un gel madre y de una solución acuosa de ácido retinoico: 1.- Gel madre 4 Polímero del ácido acrílico vendido por la sociedad Goodrich con la denominación de Carbopol R ,000 g Trietanolamina al % en qsp...ph= 6,7 BHA... 0,00 g Parahidroxibenzoato de metilo... 0,0 g Agua qsp... 0,000 g Solución acuosa de ácido retinoico Acido retinoico all-trans o 13-cis... HPβC... Trietanolamina... Agua qsp... 0,080 g 24,000 g 0,0 g 0,000 g Se procede a continuación a la mezcla del gel y de la solución acuosa en una relación 0/0 y se obtiene un gel que tiene un ph de 7,1 y una viscosidad de Pa.s Ejemplo 3 Se obtiene un gel según la invención procediendo separadamente a la preparación de un gel madre y de una solución acuosa de ácido retinoico:

6 ES T3 1.- Gel madre Polímero del ácido acrílico vendido por la sociedad Goodrich con la denominación de Carbopol R ,000 g Trietanolamina al % en agua qsp...ph= 6,6 BHA... 0,00 g Parahidroxibenzoato de metilo... 0,0 g Agua qsp... 0,000 g Solución acuosa de ácido retinoico Acido retinoico all-trans o 13-cis... HPβC... Trietanolamina... Agua qsp... 0,0 g 16,000 g 0,0 g 0,000 g Se procede a continuación a la mezcla del gel y de la solución acuosa en una relación 0/0 y se obtiene un gel que tiene un ph de 7,00 y una viscosidad de Pa.s

7 ES T3 REIVINDICACIONES Gel acuoso cosmético a base de ácido retinoico all-trans o 13-cis, caracterizado porque el ácido retinoico está presente, en estado soluble y estable, en una proporción de 0,02 a 0,0% en peso, en presencia de 6 a 1% en peso de hidroxipropil-β-ciclodextrina y de trietanolamina en una proporción tal que el ph de dicho gel esté comprendido entre aproximadamente 6,8 y 7,4, y de un agente gelificante. 2. Gel según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene un porcentaje de agua superior o igual a 8% en peso con respecto al peso total del gel. 3. Gel según una de la reivindicaciones 1 ó 2,caracterizado porque la hidroxipropil-β-ciclodextrina está preferentemente presente en una proporción comprendida entre 8 y 12% en peso con respecto al peso total del gel. 4. Gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación en peso del ácido retinoico con la hidroxipropil-β-ciclodextrina está comprendida entre 0,001 y 0, Gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque su ph está comprendido entre 6,9 y 7,2. 6.Gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a, caracterizado porque el gel tiene una viscosidad comprendida entre aproximadamente 1 Pa.s y Pa.s. 7. Gel según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente gelificante es un polímero derivado del ácido acrílico y está presente en una proporción comprendida entre 0,1 y % en peso. 8. Gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque contiene además un agente antioxidante en una proporción en peso de 0,001 a 0,3%. 9. Gel según la reivindicación 8, caracterizado porque el agente antioxidante es el butilhidroxianisol, el sulfito de sodio, el ácido ascórbico o el ascorbato de sodio eventualmente asociado a un agente complejante de los metales.. Gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque contiene además una agente conservante en una proporción en peso de 0,001 a 0,3%. 11. Gel según la reivindicación, caracterizado porque el agente conservante es el parahidroxibenzoato de metilo o su sal sódica. 4 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 7