k 11 N. de publicación: ES k 51 Int. Cl. 5 : A61K 31/565

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 1 Int. Cl. : A61K 31/6 A61K 9/ A61K 47/28 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Procedimiento para preparar una formulación de crema a base de esteroides. k Prioridad: US 1278 k 73 Titular/es: E.R. Squibb & Sons, Inc. Lawrenceville-Princeton Road Princeton, N.J , US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: O Laughlin, Richard L.; Panaggio, Andrea y Varia, Sailesh Amilal k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Fernando Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION La presente invención se refiere a una formulación de una crema a base de esteroides que tiene estabilidad física y química mejorada y contiene (11β, 17α)-17-(etiltio)-9α-flúor-11β-hidroxi(17) -(metiltio)- androsta-1,4-dien-3-ona (tipredano) como compuesto activo. La Patente de EE.UU. N de Varma describe 17,17-bis(tio sustituidos) androstenos antiinflamatorios de fórmula: en donde R 1 yr 2 son los mismos o diferentes y cada uno es un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo; R 3 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquitio, ariltio, O alquil-c-o- o halógeno; R 4 es hidrógeno, metilo, hidroxi, O alquil-c-o- o halógeno; R es hidrógeno o halógeno; y R 6 es carbonilo o β-hidroximetileno. Una línea discontinua en las posiciones 1,2-, 6,7- y 1,16- de una fórmula estructural indica la presencia opcional de una insaturación etilénica. 4 0 Incluido entre los compuestos cubiertos por la patente de Varma se encuentra el tipredano que se ha encontrado ser un agente anti-inflamatorio altamente eficaz. El tipredano es prácticamente insoluble en agua (menos de 0,0002 mg/ml a 2 C); mezclas hidroalcohólicas de tipredano son inestables en condiciones ácidas. Además, el tipredano en si mismo es susceptible de oxidación. Se conoce el uso de monoglicéridos tales como el monoestearato de glicerilo como un agente espesante en las formulaciones de cremas a base de esteroides. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. N de DiFazio y otros describe una formulación de crema que contiene propilenglicol, agua y un esteroide, a saber, la 21-cloro-9α-flúor- 4 -pregnen-11β,16α,17α-triol-3,-diona-16,17-acetónido (halcinónido) y como un espesante oleaginoso monoglicéridos, tales como el monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo y ricinoleato de glicerilo. Cuando se ha intentado emplear monoestearato de glicerilo disponible comercialmente generalmente en una formulación de crema del tipo de aceite en agua a base de tipredano, se ha encontrado que se produce la sinéresis de la fase acuosa. 2

3 Otro problema asociado con la formulación de cremas del tipo de aceite en agua a base de tipredano es la obtención de la consistencia adecuada sin sacrificar la estabilidad química y física del tipredano De acuerdo con la presente invención, se proporciona una formulación de crema a base de esteroides aceite en agua de uso tópico que contiene el esteroide tipredano como ingrediente activo y tiene excelente estabilidadfísica y química y no experimenta sinéresis aunque ella contiene monoestearato de glicerilo. La formulación de crema del tipo aceite en agua según la presente invención contiene además del tipredano, un vehículo transportador que está formado de uno o más solubilizantes para el tipredano, agua, uno o más emulsionantes incluyendo el monoestearato de glicerilo (que tiene un índice de acidez superior a 4), uno o más tampones para impartir un ph neutro o ligeramente alcalino, y preferiblemente dentro del intervalo de a 9, opcionalmente uno o más emolientes, opcionalmente uno o más agentes de quelación, opcionalmente uno o más acondicionadores para la piel, opcionalmente uno o más preservantes, y opcionalmente uno o más lubricantes a base de silicona o agentes antiespumantes. Además, para obtener consistencia y estabilidad química aceptable, la formulación de crema de la invención incluirá una cera de éster de ácido graso de cadena larga no ácida para impartir la consistencia deseada a la crema, de tal manera que la crema permanezca en forma sólida a temperaturas tan elevadas como C, tal como Syncrowax ERLC (marca comercial de Croda) que es una cera de éster de etilenglicol de un ácido graso de cadena larga (C 18 -C 36 ). Se ha encontrado que tal cera no ácida impartirá la consistencia deseada a la crema pero no interferirá en la estabilidad del tipredano. El esteroide tipredano se empleará en la forma de un polvo micronizado que tiene un tamaño medio de partículas de menos de aproximadamente 7 µm y estará presente en una cantidad dentro del intervalo de 0,00 a 0,% en peso y preferiblemente desde 0,0 a 0,3% en peso basado sobre el peso total de la formulación de crema a base de tipredano para suministrar desde 0, a 3 mg/g de actividad. Como se indicó, el vehículo transportador contendrá uno o más solubilizantes para el tipredano tal como propilenglicol (que sirve también como un conservante, lubricante, humectante y emoliente), polisorbato R, alcohol bencílico o sus mezclas. El propilenglicol y/o otros solubilizantes estará presente en una cantidad dentro del intervalo de a % en peso y preferiblemente desde a % en peso de la formulación de la crema. El agua que sirve como un vehículoparalaformulación de crema y un solubilizante para sales presentes en la formulación, estará presente en una cantidad dentro del intervalo de a 70% y preferiblemente desde a 6% del peso total de la formulación de la crema. Una característica importante de la formulación de la crema de la invención es su excelente estabilidad química y estabilidad física. No se produce sinéresis si se emplea monoestearato de glicerilo que tenga un índice de acidez no superior a 4. Sin embargo, si se usa monoestearato de glicerilo de bajo índice de acidez, la crema mostrará sinéresis inicialmente, pero si la crema a granel se almacena durante un periodo de 1 a 3 semanas, se consolida su consistencia y la sinéresis ya no se produce. Además, puede usarse monoestearato de glicerilo de bajo índice de acidez, por ejemplo, índice de acidez de 0, a 4, en cuyo caso se emplea ácido esteárico u otro ácido junto con él para llevar su índice de acidez a un valor superior a 4. Se incluye un tampónparaimpartiralacremaunphdentrodelintervalodea9ypreferiblemente desde 6, a 8,, de manera tal que se asegure la estabilidad química del tipredano. Ejemplos de tampones adecuados para su uso en el presente invento incluyen citrato de sodio, citrato de potasio en la forma de un monohidrato, o un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidroxido de potasio o hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio. Se prefiere usar una mezcla de tampones, tales como citratodesodioehidróxido de aluminio (2:1 a 0,:1). La formulación de la crema incluirá un espesante que es una cera grasa de cadena larga no ácida (como se describió anteriormente) en una cantidad dentro del intervalo de 0, a % en peso y preferiblemente desde 1 a 3% en peso basado sobre el peso total de la formulación de crema a base de tipredano. Ejemplos de ceras grasas de cadena larga no ácidas adecuadas para su uso en el presente invento incluyen, pero no se limitan al Syncrowax R ERLC (descrita anteriormente), cera blanca, cera de carnauba, cera de parafina o cera de ceresina. El emulsificante estará presente en una cantidad dentro del intervalo de 2 a 8% en peso y preferiblemente desde 3 a 7% en peso basado sobre el peso total de la formulación de la crema a base de tipredano. 3

4 Ejemplos de emulsificantes adecuados para su uso en el presente invento incluyen pero no se limitan a monoestearato de poli(óxido de etileno)--sorbitán (polysorbate R ), polysorbate R, polysorbate R 6, polysorbate R 80, o Promurgen R D (alcohol cetearílico y ceteareth- R (3:1)). La formulación de la crema de la invención incluirá también un estabilizador de emulsión, tal como monoestearato de glicerilo, alcohol cetílico o alcohol estearílico en una cantidad dentro del intervalo de desde a 2% en peso, y preferiblemente desde 7 a 22% en peso. Se prefiere emplear una mezcla de dichos estabilizadores de emulsión tales como, monoestearato de glicerilo en una cantidad dentro del intervalo de a 1% en peso y preferiblemente de 7 a aproximadamente 13% en peso y alcohol cetílico en una cantidad dentro del intervalo de 2 a 8% en peso y preferiblemente desde 3 a 7% en peso. Todos los % anteriores están basados sobre el peso total de la formulación de crema a base de tipredano Los emolientes pueden estar presentes en una cantidad dentro del intervalo de 1 a 6% y preferiblemente desde 2 a 4% en peso basado sobre el total de la formulación de crema a base de tipredano. Ejemplos de emolientes adecuados para su uso aquí incluyen pero no se limitan a aceite mineral, alcohol de lanolina, una mezcla de aceite mineral y alcohol de lanolina (9:1) vendida bajo la marca comercial Amerchol L-1 (Amerchol Corp, una filial de CPC International). Ejemplos de otros emolientes adecuados para su uso aquí incluyen, pero no se limitan a alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo o estearato de octilo y dodecilo. La formulación de crema puede incluir opcionalmente uno o más acondicionadores o humectantes de la piel en una cantidad de dentro del intervalo de 0, a 4% y preferiblemente desde 1 a 3% en peso basado sobre el total de la formulación de crema a base de tipredano, tal como un derivado de metilglucosa alcoxilada, por ejemplo, polipropilenglicol-- -metil-glucosa-éter (Glucam P-, marca comercial de Amerchol Corp, CPC Int), polipropilenglicol() -metil-glucosa-éter (Glucam P-, marca comercial de Amerchol Corp, CPC Int) y polietilenglicol-éter de metil-glucosa (Glucan E- ó E-). Otros acondicionadores de la piel que pueden emplearse incluyen la alantoína, d- o dl-pantenol, y sodio-2-pirrolidona ácido carboxílico. Además, la formulación de crema incluirá un lubricante o antiespumante en una cantidad dentro del intervalo de 0,1 a 3% en peso y preferiblemente de 0, a 2% en peso basado sobre el total de la formulación de crema a base de tipredano. Ejemplos de tales lubricantes adecuados para su uso en el presente invento incluyen, pero no se limitan a siliconas tales como la dimeticona (Silicona DC 0 Fluid R (3,0 cm 2 /s), polifenilmetilsiloxano o polidimetilsiloxano. La formulación de crema de la invención incluirá un antioxidante, tal como metabisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado o ascorbato de sodio en una cantidad dentro del intervalo de 0,01 a 1% en peso y preferiblemente desde 0,02 a 0,% en peso de la formulación de crema a base de tipredano. Como agente de quelación opcional se prefiere dihidrato etilendiamintetraacetato disódico o dipotásico. Otros ejemplos de agentes de quelación de metal que pueden emplearse incluyen ácido cítrico, ácido fumárico o ácido málico. El agente de quelación del metal se empleará en una cantidad dentro del intervalo de 0,001 a 0,% en peso y preferiblemente desde 0,002 a 0,1% en peso de la formulación de crema a base de tipredano. A continuación se presentan formulaciones preferidas de crema del tipo aceite en agua de acuerdo con la presente invención. 4

5 Ingredientes Intervalo Porcentaje p/p Tipredano (en forma de polvo 0,0 a 0,3 micronizado (<7 µm) Monoestearato de glicerilo 7a13 (estabilizador en emulsión) Propilenglicol (solubilizante- a -conservante) Citrato de sodio (tampón) 0,3 a 0,7 Metabisulfito de sodio 0,02 a 0, (antioxidante) Dihidrato de EDTA disódico 0,002 a 0,1 (agente de quelación) Gel húmedo de hidróxido de aluminio concentrado (tampón) 0, a 0, Syncrowax R ERLC (espesante de cera de ácido graso de cadena larga no ácida) 1a3 Alcohol cetílico (estabilizante de emulsión) 3a7 Combinación aceite mineral-alcohol de lanolina (9:1) (emoliente) 2a4 Metilgluceth R - (acondicionador de la piel) 1a3 Polysorbate R (emulsificante) 3a7 Fluido de silicona (lubricante o antiespumante) 0,a2 Agua a 6 4 La formulación de crema a base de tipredano de la invención puede prepararse como se describe en el Ejemplo de trabajo simplemente formando una fase acuosa (que contiene metilgluceth- R, polysorbate- R, propilenglicol, citrato de sodio, EDTA y metabisulfito de sodio, hidróxido de aluminio y fluido de silicona) y una fase aceitosa (que contiene monoestearato de glicerilo, alcohol cetílico, aceite mineralalcohol de lanolina, Syncrowax R ) y mezclando las dos fases hasta que se obtiene una crema emoliente homogénea del tipo aceite en agua. El Ejemplo siguiente representa una realización preferida de la presente invención. A menos que se indique de otro modo, todas las temperaturas se expresan en grados Centígrados. Ejemplo 0 Se preparó una formulación del tipo aceite en agua a base de tipredano 0,1% en p/p que tenía la composición siguiente como se describe a continuación.

6 Ingredientes Crema a base de tipredano 0,1 en p/p Cantidad (mg) Polvo micronizado de tipredano ( µm) (para suministrar 1,0 mg/g de actividad) 1 Monoestearato de glicerilo (estabilizador de emulsión) 1 Alcohol cetílico NT (estabilizador de emulsión) Syncrowax R ERLC (Croda) (cera para consistencia apropiada) 1 Amerchol R L-1 (aceite mineral y alcohol de lanolina (9:1)) (emoliente) Glucam R E- (metilgluceth R - ) (acondicionador de la piel) Tween (polysorbate R ) (emulsificante) Propilenglicol USP (solubilizante- -conservante) Fluido Silicone R DC0 (3,0 cm 2 /s) (lubricante-antiespumante) Citrato de sodio USP (tampón) Dihidrato de edetato disódico USP (agentedequelación) 0,0 Metabisulfito de sodio (antioxidante) 0,2 Gel húmedo de hidróxido de aluminio concentrado (tampón) 4 Agua purificada USP (equivalente) aproximadamente 7 Cantidad suficiente para preparar 1g 4 0 Una mezcla de monoestearato de glicerilo y alcohol cetílico se calentó aa6 para fundirla. Se añadió Syncrowax R ERLC con agitación y la mezcla se calentó a80a8 C. Se añadió el aceite mineralalcohol de lanolina (Amerchol R L-1) con agitación y la fase aceite así formada se mantuvo a 80 a 8 C hasta que estaba lista para añadir la misma a la fase acuosa. La fase acuosa se preparó por mezcla de metilgluceth R -, polysorbate R 0, propilenglicol (80% del propilenglicol total), citrato de sodio, dihidrato de edetato disódico y metabisulfito de sodio con agua purificada agitada y calentamiento a 80 a 8 C. Se añadió gel húmedo concentrado de hidróxido de aluminio a una parte de agua purificada; la suspensión resultante se hizo pasar a través de un molino coloidal para formar una dispersión suave que se añadió a la solución acuosa anterior a 80 a 8 C. La fase aceite se calentó a 90-9 Cyseañadió a la fase acuosa a 90-9 C con homogeneización para formar una emulsión del tipo aceite en agua. La tanda se enfrió a 70-7 C con homogeneización continua. Se añadió fluido de silicona y se enfrió la tanda. El peso de la tanda se ajustó con agua purificada caliente (4-6 C) mientras se mantiene homogeneización continua para impedir la separación de las fases. La tanda se enfrió a aproximadamente 0 Ca2 C o hasta el comienzo de la coagulación. La homogeneización se paró y la tanda se enfrió a 2- C usando un mezclador tipo planetario. Se usó velocidad lenta de enfriamiento (no superior a 1 C en 1 minutos) durante la fase de coagulación desde 49 Ca44 C. La tanda se dejó enfriarpordebajode44 C mediante reposo durante la noche sin mezclar hasta que se enfrió a 2- C. Se dispersó tipredano en el resto del propilenglicol usando un homogeneizador de molino coloidal y se añadió a la tanda a 2- C. El peso final de la tanda se ajustó con agua purificada. 6

7 La mezcla se mezcló durante un periodo adicional de minutos hasta su homogeneización. La formulación de crema a base de tipredano se encontró quetenía excelente estabilidad química y física y no experimentó sinéresis incluso después de periodos prolongados de almacenamiento a temperaturas de C, 2 Cy C

8 REIVINDICACIONES 1. El uso de los componentes siguientes en los porcentajes en peso siguientes: 1 2 %enp/p Polvo micronizado de tipredano 0,% Propilenglicol 1% Citrato de sodio 0,% Dihidrato de EDTA disódico 0,00% Metabisulfito de sodio 0,02% Monoestearato de glicerilo que tiene un índice de acidez superior a 4 11% Alcohol cetílico 4% Cera de éster de etilenglicol de un ácido graso de cadena larga (C 18 -C 36 ) 1,% Aceite mineral-alcohol de lanolina (9:1) 3% Metilgluceth- R 2% Polysorbate R 4% Fluido de silicona 1% Gel húmedo concentrado de hidróxido de aluminio 0,4% Agua purificada 7,% para preparar una formulación de crema a base de tipredano para el tratamiento tópico de la dermatitis. (Reserva del art CPE). 3 Las reivindicaciones con la mención del art del Convenio Europeo de Patentes no producirán efectos en España en la medida en que confieran protección a productos químicos o farmacéuticos, conforme a la disposición transitoria del RD 2424/1986, de de Octubre relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea (CPE)