Sindromes Antifosfolipidicos del Embarazo

Transcripción

1 MUJER CON LUNA Mario Natalini Sindromes Antifosfolipidicos del Embarazo Semana Hematológica Hospital Maciel Dra. Ana María a Otero

2 Diagnóstico de SAFE Mecanismos etiopatogénico Tratamiento Evolución del embarazo Complicaciones del tratamiento Fetos de madre con SAFE

3 Harris,, Se denomina SAF la presencia de anticuerpos antifosfolipídico y/o anticoagulante lúpico,asociados a: 1. trombosis arteriales o venosas 2. pérdida recurrente de embarazo 3. plaquetopenia PRIMARIOS O SECUNDARIOS

4 Criterios del Meeting Sapporo Intentional consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Artritis Reum 1999;42: Se denomina SAF la presencia de anticuerpos antifosfolipídico y/o anticoagulante lúpico,asociados a: 1. trombosis arteriales o venosas 2. Complicaciones obstétricas tricas 1. PRE 2. Obito fetal 3. RCIU 4.Plaquetopenia

5 Criterios ISTH (Boston 2002) Scientific Standardisation Subcommitee Lupus Anticoagulant/Phospholipid dependent antibodies. International Society of Thrombosis and Hemostasis. Boston, July 2002 SAF la asociación de trombosis arteriales o venosas, complicaciones obstétricas asociado a: Positivos para AL y anti beta 2GPI Positivos para AL Positivos para anti beta 2 GPI Positivos para anticardiolipinas (ACA) y otros fosfolípidos(apa)

6 SAFE Criterios de diagnóstico Conducta *Harris 1982 *Meeting Sapporo 1999 * Boston, ISTH 2002

7 SAFE Criterios de diagnóstico Conducta *Consenso Uruguayo 2002 *ACCP 2004 *SCC ISTH 2005

8 Consenso Uruguayo SAFE 2002 (16 años a de trabajo) Se considera SAFE la presencia de apl asociado a: Pérdida de embarazo (1 o más) m a cualquier edad gestacional (incluyendo óbito fetal) Decolamiento trofoblástico o desprendimiento placentario (ecogr( ecográfico o clínico) RCIU (o elementos patológicos en el Doppler) Pre-eclampsia/ eclampsia/eclampsia Síndrome HELLP Prematurez

9 Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolitic Therapy:Evidence-Based Guidelines.(2004) Se cosidera SAFE la presencia de APLs asociado a: dos o mas perdidas precoces de embarazo perdida de uno o mas embarazos de mas de 10 semanas Preclampsia RCFIU DPP

10 Criterios ISTH 2005, Sidney Australia CRITERIOS CLINICOS SAFE Pérdida de 2 o más m s embarazos menores de 10 sem. sin observación n de latidos cardíacos. acos. 1 Obito fetal menor de 10 semanas sin malformaciones. Pérdida de 1 embarazo de mas de 10 semanas Signos de sufrimiento vascular placentario. (Pre( Pre- eclampsia-eclampsia Eclampsia) RCIU Prematuréz

11 Criterios Biológicos (2005) El debate continúa a sobre la confiabilidad de los diferentes métodosm inmunológicos. Esto ha llevado a promover la realización n de más s de una técnica t cuando se trata de identificar anticuerpos antifosfolipidicos en mujeres con pérdida p recurrente de embarazo. SSC ISTH 2005 Hadj Slama F. Et al. Annales de Biologie Clinique 2004; 62(2): Carp, Howard JA Lippincott Williams & Wilkins, 2004 Inc.Volume 16(2): Harris EN, Pierangeli SS. Lupus 2002; 11:

12 Criterios Clínicos (2005) Menos de 10 semanas Más de 10 semanas ACCP 2004 ISTH 2005 CUSAFE ó mas 1 C/latidos 1 1 S/latidos 2 1 1

13 Seronegative antiphospholipid syndrome. Sintomatología a muy sugestiva de SAF sin la confirmación n biológica. Ej. Jóven+trombosis+livedo reticularis+migraña PRE + VDRL falso positivo PRE sin causa conocida (RCFIU, Obitos..)con infartos placentarios Hughes, G R V; Khamashta,, M A. Ann Rheum Dis,, Volume 62(12).December

14 apl Familia de anticuerpos dirigidos contra un complejo molecular constituido por un fosfolípido aniónico nico unido a una proteína. Fosfolípido puede ser : Cardiolipina Fosfatidilcolina, Fosfatidiletanolamida, Fosfatidilinositol Proteínas pueden ser antibeta2gpi Protrombina,, Factor tisular, Proteina C, Anexina V

15 Por qué se formas apl? Reposo PS Distribucion inhomogenea de los fosfolipidos CL SRE Activada o Apoptosis PS CL

16 Por qué se formas apl? Reposo PS Distribucion inhomogenea de los fosfolipidos CL SRE Activada o Apoptosis PS CL Exposición n de fosfolípidos y proteínas actividad antigénica nica Activan la Coagulación

17 ctivada o Apoptosis La unión n de algunos fosfolípidos a proteínas como la beta2 GPI CAMBIO CONFORMACION MOLECULAR apl TrofoB Intensa actividad Apoptosis ++++

18 ANEXINA A VECES MÁS AFIN A LOS FOSFOLÍPIDOS FT-VII TROFOBLASTO FIX-FVIII FVIII FX-FV FV RICO EN FOSFATIDILSERINA

19 DESORDEN INMUNOLÓGICO ANTIGENO (fosfolípido+proteína) L.T. ANTICUERPO Apl/P PROTEINAS UNIDAS A FOSFOLÍPIDOS PROTEINAS: ANTIBETA2GPI PROTROMBINA PROTEINA C FACTOR TISULAR ANEXINA V FOSFOLÍPIDOS: ANTICARDIOLIPINAS OTROS FOSFOLIPIDOS

20 Anti-beta2GPI Inhibe la activación del sistema de contacto. Inhibe la activación plaquetaria inducida por ADP. Inhibe la actividad protrombinasa de las plaquetas en reposo y activadas. Inhibe la unión de la proteína S con la fracción C4b-binding protein regulando por este medio el sistema de la proteína C. Pierangeli SS, Harris EN, Davis SA, DeLorenzo G: b22-glycoprotein I (B2-GPI) enhances cardiolipin binding activity but is not the antigen for antiphospholipid antibodies. Br J Haematol 1992; 82:

21 ANEXINA V Potente acción anticoagulante protectora de la membrana celular. 319 aminoácidos Plasma : 0.5ug/mL Placenta : 250 mg/10k Vena umbilical : 4000 ug/mg pt

22 apl Estado trombofílico Activación plaquetaria Activación n del Factor Tisular Inhibición n del sistema de la proteína C Disminución n de secreción n del FEDE Tendencia a la trombosis D-Dímeros ++

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24 ANEXINA A VECES MÁS AFIN A LOS FOSFOLÍPIDOS FT-VIIa TROFOBLASTO FIXa-FVIIIa FVIIIa T FXa-FVa FVa ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPÍDICOS Anti beta 2GPI Anexina V

25 ANEXINA V Desafío hemostático

26 OBITO d.p PRECLAMPSIA

27 PREMATURO BAJO PESO

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29 Criterios Biológicos de Diagnóstico Debate abierto sobre la confiabilidad de los diferentes métodosm inmunológicos. Se recomienda la realización n de más m s de un método m de diagnóstico inmunológico cuando se trata de identificar anticuerpos antifosfolipidicos en mujeres con pérdida p recurrente de embarazo o fuerte sospecha clínica de SAFE. SSC ISTH 2005 Hadj Slama F. Et al. Annales de Biologie Clinique 2004; 62(2): Carp, Howard JA Lippincott Williams & Wilkins, 2004 Inc.Volume 16(2): Harris EN, Pierangeli SS. Lupus 2002; 11:

30 Criterios Biológicos de los SAFE 603 Muestras/102positivos POSITIVO NEGATIVO ACA 74.5% 25.5% APA 29.4% 70.4% ACA+APA 18% AL 8.8% Otero A.M.. Y col., Rev. Med del Uruguay 2005 (en prensa)

31 PREVALENCIA DE LOS apl HISTORIA OBSTÉTRCA TRCA NORMAL INTER/ NACIONAL 5.3% URUGUAY 7% PERDIDA RECURRENTE DE EMBARAZOS 34% 40% Obstet Gynecol 1997;89: BMJ 1997;314: Fertil Sterril 1997; 68: Hum Reprod 1997;12: Rev Med Uruguay 2004; 20:

32 Conducta Terapéutica SAFE

33 Consenso Uruguayo SAFE 2002 Tratamiento Paciente con SAFE: Aspirina 100 mg/d /día HBPM 40 mg de Enoxaparina o 0,4 cc de Nadroparina s/c día d a a ajustar Vigilancia estricta del embarazo Suspender la Aspirina semana 34 Continuar con HBPM días d del puerperio Suspender HBPM 24 hs antes de epi o raquídea

34 Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolitic Therapy:Evidence-Based Guidelines (Chest 2004). En mujeres con APLs y antecedentes de dos o mas perdidas precoces de embarazo o perdida de uno o mas embarazos de mas de 10 semanas, preclampsia,, RCFIU, DP: Aspirin a bajas dosis + HBPM (Grado 2B)

35 ISTH 2005 Conducta SAFE Mujeres con SAFE deben tratarse con: Aspirina a bajas dosis HBPM Todo el embarazo y hasta semanas del parto Vigilancia Clínica y Paraclínica

36 Probabilidad de culminar la gestación n en abortadoras habituales con SAF (%) Con tratamiento (95) Log-rank test p < 0.01 Sin tratamiento (37) SEMANAS DE GESTACION Otero AM, Novoa JE, Pou R, Giampietro C, Pons E, Cotic G, Zucci A, Attarian,, Linares R. Gran Premio Nacional de Medicina 1996.

37 SAFE: 76 p. Con 3 o más PRE % C/HBPM S/HBPM 20 0 NV 3.8% Otero AM, Pons E, Pou R,y col.. Arch. Med Int. Del Uruguay,2005

38 CONSENSO URUGUAYO 2002 EL SEGUIMIENTO DE LOS SAFE REQUIERE: Control clínico mensual (Obstétrico trico y Hematológico) Ecografía-Doppler D-Dímeros ELISA Manejo de la dosis de HBPM de acuerdo a los datos clínicos, ecográficos y biológicos

39 D-DÍMEROS ELISA EN EL EMBARAZO Dimer Test Gold EIA Enzygnost-D-Dímeros 200,0 350,0 300,0 250,0 200,0 150,0 Medi ana P10 p90 180,0 160,0 140,0 120,0 100,0 80,0 Mediana P10 P90 100,0 50,0 60,0 40,0 20,0 0,0 12 sem sem 27 sem 0,0 12 sem sem 27 sem Asserachrom D-Dim 113 pacientes Safe Media de cada trimestre 1600,0 1400,0 1200,0 1000,0 800,0 600,0 Medi ana P10 P90 400,0 200,0 0,0 12 sem sem 27 sem Dres.. Ana María a Otero (1) Daniela Lens (2), Enrique Pons(3) Ricardo Pou Ferrari 4) Lic. Datevig Attarian (5) Lic. Nora Motta N (6) Rev Médica del Uruguay

40 100,0 90,0 80,0 Porcentaje (%) 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 12 sem sem 27 sem Figura 2: Porcentaje de casos con valores de D-Dímeros por encima del valor de referencia según el reactivo utilizado. Enzygnost D-Dímeros (Dade-Behring). Dímer Test Gold EIA (Agen ) <Asserachrom D-Dim (Diagnostica Stago)

41 1.- Los D-Dímeros ELISA suben progresivamente durante todo el embarazo en estas pacientes similar a lo reportada en el embarazo normal. 2.- La duplicación del valor del D-Dímeros de un mes a otro es sospechosa de una dosis insuficiente y debe realizarse el análisis conjunto con el obstetra. Si todo está bien se repetirán los D-Dímeros en 15 días. 3.- La triplicación del valor de D-Dímeros en 30 días es una indicación de aumentar la dosis de HBPM, realizar control de crecimiento fetal y circulación feto placentaria en conjunto con el obstetra.

42 D-DÍMEROS ELISA COMO PREDICTOR DE COMPLICACIONES CASO ANTEC. SEM 10 SEM 14 SEM 18 SEM 22 SEM 26 SEM 30 SEM 34 SEM d/p 1 SAFE PRE RCFIU * SAFE PRE RCIU+ HAU * SAFE PRE RCIU * SAFE PRE DP * Dres.. Ana María a Otero (1) Daniela Lens (2), Enrique Pons(3) Ricardo Pou Ferrari 4) Lic. Datevig Attarian (5) Lic. Nora Motta N (6) Rev Médica del Uruguay

43 D-DIMEROS DIMEROS ELISA ELISA ER MES 2DO MES 3ER MES 4TO MES 5TO MES 6TO MES 7MO MES 8VO MES 9NO MES HBPM HBPM Dosis+ Dosis+ DOPPLER DOPPLER Patol Patológico gico VN 4 VN HBPM NORMAL EJEMPLO

44 ECODOPPLER

45 Eco Doppler Umbilical Flujo Reverso en Diástole Embarazo 22 semanas

46 RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO FETAL

47 CONSENSO URUGUAYO SAFE 2002 CE Mujeres embarzadas con APLs,, sin antecedente de ETEV ni antecedentes de complicaciones obstétricas tricas 3 Posibles opciones Tratar con AAS (100 mgs/d) Seguimiento cercano de todo el embarazo por la clínica y la paraclínica De ser necesario HBPM

48 Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolitic Therapy:Evidence-Based Guidelines (Chest 2004). Mujeres embarzadas con APLs,, sin antecedente de ETEV ni antecedentes de complicaciones obstétricas tricas 3 posibles opciones: Seguimiento cercano HBPM profiláctica o mini dosis de HNF Bajas dosis de aspirina sla o asociada a HBPM (all( Grade 2C). CE

49 Existe un uso exagerado...(?) RECOMENDACIONES Diferenciar SAFE de Trombofilia Genética. No dar HBPM frente a MOV al SAFE sin demostración n de apl o fuerte sospecha clinica de SAFE. Caso especial la RCFIU Si, ante la sospecha clínica se inicia el tratamiento, el mismo no debería a continuarse si no se confirma el diagnóstico biológico, salvo situaciones especiales.

50 Existe un uso exagerado...(?) RECOMENDACIONES Los Criterios clínicos no deben d en llevar a un exceso de diagnóstico pero tampoco descartar estos síndromes s rápidamente r porque los test son negativos cuando la clínica sea muy sugestiva.

51 TROMBOFILIA GENÉTICA Y EMBARAZO Diagnóstico de laboratorio sin antecedentes obstétrico trico y de trombosis Con antecedentes obstétricos tricos Con antecedentes de ETEV Con una o mas causa de trombofilia genética Con antecedentes familiares cargados de trombosis Según n el tipo de trombofilia

52 Riesgos con HBPM HIT es extremadamente rara en mujeres con HBPM por problemas gestacionales. Seventh ACCP Conferencia of Osteopenia solo en pacientes de riesgo de osteoporosis. CUSAFE 2002 Sangrados mayores con HBPM en prevención NO Sangrados mayores en tratamiento con HBPM, SI pero muy raro

53 LA HEPARINA TIENE INDICACIONES PRECISAS ES SEGURA Y ÚTIL EN LOS SAFE EVITAR INDICACIONES FUERA DE CONTEXTO NO SOMETERSE A PRESIONES DE LA PACIENTE O LA FAMILIA

54 Al fin de cuentas, valió la pena..