Procedimientos diagnósticos en la fibrosis pulmonar idiopática. Aspectos anatomopatológicos

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1 Procedimientos diagnósticos en la fibrosis pulmonar idiopática. Aspectos anatomopatológicos Autor José Ramírez Anatomía Patológica. Hospital Clínic. Barcelona, España Correspondencia José Ramírez Anatomía Patológica. Hospital Clínic Villarroel, Barcelona, España Tel.: RESUMEN La fibrosis pulmonar intersticial (FPI) es una entidad clínico-patológica cuya base morfológica es la neumonía intersticial usual (NIU). Desde el Consenso de 2002 se han ido definiendo nuevas ideas en 2011 y Los cambios más destacables de la última clasificación se refieren a la comprensión de la evolución de la enfermedad así como a la consideración del tabaco como un factor causal. Las alteraciones morfológicas pulmonares son la distorsión arquitectural asociada a desarrollo de apanalamiento y focos fibroblásticos. Todo este proceso se asocia a inflamación crónica intersticial junto a fibrosis. Debido a la dificultad de obtener todas las características de la NIU, en las guías de 2011 se describen criterios de probabilidad diagnóstica, con parámetros tanto para radiólogos como para patólogos. Para obtener tejido pulmonar para diagnóstico, las técnicas utilizadas son biopsias transbronquiales, sea la clásica o la criobiopsia, y la biopsia quirúrgica. INTRODUCCIÓN La anatomía patológica (AP) es la que define la base estructural de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Es por ello por lo que conocer los aspectos anatomopatológicos de esta enfermedad permite no solo poder realizar el diagnóstico, sino también comprender la evolución de la misma. El diagnóstico anatomopatológico, también llamado histopatológico en la FPI, consiste en clasificar descriptivamente el cuadro morfológico como una neumonía intersticial (NI). Es a partir de este diagnóstico de grupo cuando subclasificamos el proceso como un tipo de neumonía intersticial usual (NIU), cuyo diagnóstico clínico, tras descartar diversas etiologías y asociaciones clínicas, corresponde a la FPI o a cualquiera de los otros tipos específicos de neumonías intersticiales idiopáticas (NII). La clasificación global de las NII se halla bien establecida desde el final de los años setenta; sin embargo, ha tenido una interesante evolución en los últimos años, siempre con el objetivo de comprender la evolución de la enfermedad y plantear opciones terapéuticas o de control del proceso. La clasificación inicial se basaba en la biopsia pulmonar quirúrgica, tema este de gran debate clínico, por la morbilidad del procedimiento y las escasas opciones terapéuticas posteriores al diagnóstico. Teniendo en cuenta la dificultad de obtener muestras de parénquima pulmonar para efectuar el diagnóstico definitivo, en el año 2002 se desarrolló un consenso entre las principales sociedades científicas con la finalidad de pactar unos procedimientos diagnósticos comunes 1. En los últimos doce años se han abierto opciones de cambio en la clasificación, atribuyendo al tabaco un factor etiológico significativo en algunas entidades consideradas idiopáticas. Durante estos años se han ido publicando modificaciones y adaptaciones del citado consenso de 2002 que afectan a todos los aspectos del diagnóstico de la FPI. Una de las discusiones habituales es sobre el desarrollo de nuevas técnicas para la obtención de parénquima pulmonar en pacientes con patología intersticial, siendo la criobiopsia la técnica novedosa que se está imponiendo en el momento actual. CLASIFICACIÓN DE LAS NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS (NII) La clasificación actual 2 se basa en el consenso del año , con leves modificaciones terminológicas pero de importante significado biológico. Es muy destacable el hecho de que la clasificación final se realiza de forma multidisciplinar, incorporando todos los criterios clínicos, siendo el patrón de lesión observado en los estudios de imagen radiológica y de 17

2 biopsia de importancia similar, habiéndose abandonado el considerar la biopsia como el punto indiscutible y definitivo. Teniendo en cuenta que son bien conocidos los aspectos de la clasificación del 2002, se indican a continuación los cambios más relevantes de los nuevos conceptos indicados en la actualización auspiciada por las sociedades americana (ATS) y europea (ERS). Es preciso destacar los cambios que se refieran no solo a nuevas entidades infrecuentes, sino también a conceptos interesantes sobre la evolución clínica de las diversas entidades del grupo de NII. a) Cambios en la clasificación Se define el grupo principal de NII, que incluye a las reconocidas en la clasificación previa, eliminando la NI linfoide, que pasa al grupo de NII raras, junto a la nueva entidad, la fibroelastosis pleuropulmonar. Queda también un tercer grupo de inclasificables, aceptando que algunas NII, a pesar de tener un estudio completo en entorno experto, no se pueden encuadrar en ninguno de los grupos descritos. b) Consideraciones evolutivas Este es un concepto de gran interés, ya que se relaciona a alguna de las NII con el tabaco, lo cual es aceptado, a pesar de estar en un grupo supuestamente idiopático. De este modo, se distinguen las NI de evolución crónica (NI usual y NI no específica), las subagudas (N organizativa criptogenética y NI aguda) y las relacionadas con el tabaco (NI descamativa y NI tipo bronquiolitis respiratoria). c) Clasificación según el comportamiento clínico La complejidad de los nuevos grupos derivados de su comportamiento clínico aconseja su expresión mediante una tabla que intenta resumir la idea global de la propuesta (Tabla 1). Esta agrupación de entidades supone un giro importante en la forma de interpretar las diferentes situaciones, con consejos sobre el seguimiento que cada una precisa. Esta tabla indica que el hecho más relevante no es en sí mismo el subtipo indicado, sino el comportamiento evolutivo de cada proceso; es por ello por lo que no se equipara cada evolución a un subtipo. Así mismo, hay que destacar que se va definiendo cada vez más el concepto de que la NINE tiene dos formas, que pueden ser diferentes desde el punto de vista morfológico y clínico: la celular, más aguda, y la fibrótica, muy similar a la NIU. Tabla 1 Clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas según su evolución y respuesta al tratamiento Modificado de AJCCM, 2013;188:733 Comportamiento Tipo habitual Objetivo del tratamiento Estrategia de seguimiento Reversible. Autolimitada NItBR Retirar la causa Confirmar la mejora en pocos meses (< 6) Reversible. Riesgo de progresión NINE, NID, C Intentar respuesta antes de pasar a largo plazo Seguimiento a corto plazo. Si no mejora, seguimiento a largo plazo Estable con enfermedad residual NINE Observación Seguimiento a largo plazo Progresiva, irreversible, potencial estabilización NINE Comprobar estabilización Control a largo plazo Progresiva e irreversible independientemente del tratamiento NIU, NINE Intentar ralentizar la progresión Control para indicación de trasplante o tratamiento paliativo NINE: NI no específica; NIU: NI usual; C: N organizativa criptogenética; NItBR: NI tipo bronquiolitis respiratoria 18

3 CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS DE LA NEUMONÍA INTERSTICIAL USUAL (NIU) El patrón morfológico de la NIU corresponde a la base estructural de la entidad clínica fibrosis pulmonar idiopática, siempre que se hayan descartado enfermedades sistémicas y otras como la neumonía por hipersensibilidad. Las lesiones histológicas de la NIU son amplias y su definición es muy útil para utilizarlas como base comparativa cuando se realiza el diagnóstico diferencial con otras neumonías intersticiales. El primer elemento a tener en cuenta es la simultaneidad de lesiones inflamatorias y la aparición de fibrosis establecida, sin opciones de regresión. La mezcla de ambos componentes genera la imagen más característica del patrón de NIU, que es la heterogeneidad de la distribución de las lesiones, así como la simultaneidad de todos los cambios estructurales microscópicos que se describen posteriormente. La inflamación es el elemento habitualmente minoritario y objeto de gran interés en los últimos años; consiste en células mononucleadas, principalmente linfocitos, células plasmáticas e histiocitos. Estas células se disponen, de forma aislada o en grupos, en el espacio intersticial septal, siendo su densidad muy variable y siempre minoritaria. El componente de fibrosis consiste en la aparición de fibroblastos intersticiales con gran producción de fibras de colágeno, que dan cronicidad así como irreversibilidad a todo el proceso. El grado de colagenización es muy variado, con zonas cicatriciales y zonas activas, hecho éste semejante al descrito con el infiltrado inflamatorio, que también es diverso. El resultado final de todo este proceso es el desarrollo de una imagen de desestructuración parenquimatosa terminal, irreversible, que denominamos pulmón en panal. En estas áreas, de localización preferentemente subpleural, la destrucción de los septos alveolares se asocia a rigidez, por fibrosis en el intersticio. El revestimiento alveolar es sustituido progresivamente por células columnares de origen bronquiolar, asociadas a un componente minoritario de células mucosecretoras. El resultado de estas lesiones son espacios irregulares, grandes, revestidos por un grueso epitelio que segrega material mucoide, el cual se acumula en los espacios aéreos residuales. El tamaño de los espacios aéreos en la panalización es muy variado, hablándose de micropanal cuando se identifican de forma inicial en el estudio radiológico. Hay un hecho morfológico cuya importancia ha aumentado en los últimos años: los llamados focos fibroblásticos (FF). Éstos consisten en pequeñas áreas microscópicas en el intersticio formadas por fibroblastos rodeados por abundante matriz amorfa, sin componente fibrilar de colágeno. El resultado son áreas de morfología diferenciada que son indicativas de actividad proliferativa y de progresión de la enfermedad. Podemos considerar que los FF indican actividad que se encuentra en el otro extremo de lo que suponen las áreas de apanalamiento pulmonar. Estos FF han sido objeto de debate, ya que se consideró la posibilidad de que tuvieran implicaciones pronósticas 3. A pesar de ello, en ninguno de los consensos y revisiones posteriores se dio importancia pronóstica a su presencia. Los cambios morfológicos descritos son los que componen el patrón totalmente característico de la NIU, pero hay otros cambios morfológicos habituales, si bien no específicos, que son útiles para generar un contexto morfológico adecuado. El primero de estos cambios es la presencia de fenómenos descamativos intraalveolares. La presencia de estas células abre opciones diagnósticas diversas, por lo que obligan a una búsqueda sistemática de los otros cambios de mayor relevancia. El último de los cambios de interés se localiza a nivel vascular. En las zonas pulmonares con morfología de NIU, las ramas periféricas de las arterias pulmonares son habitualmente gruesas, con hipertrofia de la capa media, muscular, dando lugar a imágenes semejantes a las correspondientes a hipertensión arterial pulmonar. Este fenómeno es focal y se considera como un cambio reactivo local. CRITERIOS DE PROBABILIDAD DIAGNÓSTICA En el año 2011, las principales sociedades científicas relacionadas con la FPI generaron unas guías basadas en la evidencia publicada, dando lugar a un algoritmo diagnóstico 4. El primer aspecto del algoritmo es que si un paciente cumple los criterios clínicos y tiene el patrón característico en los estudios de imagen de TAC de alta resolución de NIU, se diagnostica de FPI, sin necesidad de estudio histológico. Por el contrario, si el patrón radiológico no es completo y se clasifica como probable, posible o inconsistente, sí que se requiere estudio histopatológico para el diagnóstico final. Es interesante comprobar que la citada guía se refiere exclusivamente a biopsia pulmonar quirúrgica, sea o no videoasistida, descartando técnicas broncoscópicas como la biopsia transbronquial o la criobiopsia. En los casos en los que se aconseja biopsia, el patólogo ha de aplicar los criterios de probabilidad, que se resumen en la Tabla 2. 19

4 Tabla 2 Criterios de probabilidad histopatológica de patrón de NIU Modificado de AJCCM, 2011;183:788 Patrón de NIU Probable NIU Posible NIU No patrón de NIU Fibrosis, distorsión arquitectural y apanalamiento Fibrosis, distorsión arquitectural y apanalamiento Afectación difusa o parcheada por fibrosis Presencia de membranas hialinas o granulomas o neumonía organizativa Afectación fibrótica heterogénea Ausencia de heterogeneidad o de FF Ausencia de otros criterios de NIU Inflamación importante sin panal Presencia de focos fibroblásticos (FF) Presencia de apanalamiento como única alteración Ausencia de características propias de otro diagnóstico diferente a NIU Lesiones centradas en la vía aérea Ausencia de características propias de otro diagnóstico diferente a NIU Ausencia de características propias de otro diagnóstico diferente a NIU Otras alteraciones que sugieran otro diagnóstico La conclusión diagnóstica final se alcanza tras aplicar los criterios del trabajo multidisciplinar, de forma que hay que incorporar todos los conceptos clínicos, junto a los de probabilidad radiológica e histopatológica. El esquema comparativo de ambos grados de probabilidad se resume en la Tabla 3. Desde el punto de vista clínico práctico, los casos con discrepancias entre estos conceptos se resuelven mediante intensificación e incluso repetición de valoraciones clínicas, siendo relevante la detección de elementos etiológicos no detectados inicialmente. Tabla 3 Relación de probabilidad radiológica e histopatológica para el diagnóstico de NIU Modificado de AJCCM, 2011;183:788 TAC de alta resolución Biopsia Diagnóstico de FPI NIU NIU, Probable NIU, Posible NIU, Fibrosis no clasificable No NIU SÍ NIU, Probable NIU SÍ Posible NIU Posible NIU, Fibrosis no clasificable Probable No NIU NIU Probable Inconsistente Probable NIU, Posible NIU Fibrosis no clasificable, No NIU 20

5 Antes de concluir este apartado cabe recordar que hay estudios que demuestran las notables diferencias entre radiólogos con dedicación específica a patología pulmonar y los que no tienen esta especialización, por lo que las guías publicadas se refieren siempre a contextos clínicos especializados 5. Las discrepancias existentes en las biopsias pulmonares son bien conocidas, si bien en estos casos hay una tendencia a ser atribuidas al tipo de biopsia y a la localización de la misma. TÉCNICAS ACTUALES PARA LA OBTENCIÓN DE PARÉNQUIMA PULMONAR EN FPI El diagnóstico final de FPI se ha basado en la anatomía patológica, ya que la clasificación es de tipo estructural y celular. La mejora tecnológica y de la correlación de las imágenes radiológicas en alta resolución ha significado el cambio de los algoritmos diagnósticos ya mencionado en este capítulo. La morbilidad de las técnicas quirúrgicas tradicionales para obtener una biopsia pulmonar se ha ido reduciendo gracias a las técnicas videoasistidas. A pesar de estas indiscutibles mejoras, se continúan buscando procedimientos poco agresivos para el paciente que permitan el estudio del parénquima pulmonar. Actualmente existen tres procedimientos, de complejidad progresiva, para la obtención de parénquima pulmonar, que se comentan a continuación. No se menciona el lavado broncoalveolar, ya que su función en la FPI es de soporte al diagnóstico diferencial y de seguimiento. Biopsia quirúrgica (BQ) La BQ es el procedimiento de elección según las guías actuales, que dejan a cada centro la definición de la técnica quirúrgica aplicable. En la mayoría de las ocasiones se realiza la BQ por técnicas videoasistidas, cuya efectividad es muy alta, con menor morbilidad que las técnicas de toracotomía convencional 9. En los últimos años se ha ido restringiendo el uso de este tipo de biopsias, dada la progresiva implicación de la radiología y la irrupción de la criobiopsia como técnica de diagnóstico. Todos los aspectos metodológicos de los tres tipos de biopsias se hallan recogidos y discutidos ampliamente en el manual de procedimientos de SEPAR y la consiguiente normativa 10,11. Figura 1 Imagen microscópica que muestra distorsión arquitectural pulmonar con afectación intersticial de distribución e intensidad variable en biopsia, con diagnóstico final de patrón de NIU. H&E 200x Biopsia transbronquial (BTB) Éste es el procedimiento tradicional que forma parte del estudio broncoscópico de pacientes con sospecha de enfermedades intersticiales. Las diferentes revisiones sobre la utilidad de la BTB indican que es una buena técnica que permite, a modo de filtro, detectar un gran número de enfermedades que entran en el diagnóstico diferencial con la FPI. Es por ello por lo que, aunque no sea técnica de elección para confirmar el diagnóstico de patrón de NIU, sigue siendo una técnica necesaria en la evaluación de estos pacientes 6. Criobiopsia transbronquial (CB) Esta técnica broncoscópica se está implantando de forma muy rápida por su baja morbilidad y su excelente resultado en cuanto al volumen tisular que permite examinar al patólogo. Hay diversos estudios nacionales 7 e internacionales que demuestran la efectividad de esta técnica para el diagnóstico de FPI. En un estudio reciente 8 se evidencia la gran utilidad para diagnósticos específicos dentro del grupo de las enfermedades intersticiales. Es destacable el hecho de que el patrón de NIU es el de mayor dificultad diagnóstica con esta técnica, por lo que el debate sobre su eficiencia sigue abierto. El patólogo obtiene varias muestras de tamaño hasta diez veces mayor que en la BTB, por lo que los criterios de distribución de lesiones y el estudio de todos los compartimentos arquitecturales pueden ser muy completos. La experiencia personal en la práctica clínica, así como en las diversas reuniones científicas de patología de la FPI, demuestran un incremento exponencial en el número de servicios de neumología que realizan actualmente la CB como parte de su actividad asistencial habitual. Figura 2 Desestructuración parenquimatosa pulmonar con apanalamiento inicial formando espacios considerados como de micropanal en biopsia, con diagnóstico final de probable NIU. H&E 250x 21

6 Figura 3 Imagen microscópica de apanalamiento pulmonar completo de localización subpleural en biopsia, con diagnóstico final de patrón de NIU. H&E 100x Bibliografía 1. American Thoracic Society / European Respiratory Society. International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165: Travis WD, Costabel U, Hansell DM, King TE Jr, Lynch DA, Nicholson AG, et al. An Official American Thoracic Society / European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188: Flaherty KR, Colby TV, Travis WD, Toews GB, Mumford J, Murray S, et al. Fibroblastic Foci in Usual Interstitial Pneumonia. Idiopathic versus Collagen Vascular Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167: Figura 4 Presencia de un foco fibroblástico en el intersticio del parénquima pulmonar en biopsia, con diagnóstico final de probable NIU. H&E 400x 4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183: Raghu G, Lynch D, Godwin JD, Webb R, Colby TV, Leslie KO, et al. Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis with high-resolution CT in patients with little or no radiological evidence of honeycombing: secondary analysis of a randomised, controlled trial. Lancet Respir Med. 2014;2: Katzenstein AL. Smoking-related interstitial fibrosis (SRIF), pathogenesis and treatment of usual interstitial pneumonia (UIP), and transbronchial biopsy in UIP. Mod Pathol. 2012;25:S68 S Pajares V, Torrego A, Puzo C, Lerma E, Gil MÀ, Franquet T. Utilización de criosondas para la realización de la biopsia pulmonar transbronquial. Arch Bronconeumol. 2010;46: Casoni GL, Tomassetti S, Cavazza A, Colby TV, Dubini A, Ryu JH, et al. Transbronchial Lung Cryobiopsy in the Diagnosis of Fibrotic Interstitial Lung Diseases. PLoS ONE. 2014;9:e Sonobe M, Handa T, Tanizawa K, Sato M, Sato T, Chen F, et al. Videothoracoscopy-assisted surgical lung biopsy for interstitial lung diseases. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2014;62: Molina-Molina M, Bachs A. Manual de procedimientos de biopsia pulmonar para el diagnóstico de la EPID. SEPAR Xaubet A, Ancochea J, Bollo E, Fernández-Fabrellas E, Franquet T, Molina-Molina M, et al. Normativa sobre el diagnóstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. Arch Bronconeumol. 2013;49: