Biopsia del ganglio centinela en el cáncer de mama

Transcripción

1 editorial Biopsia del ganglio centinela en el cáncer de mama Sentinel lymph node biopsy in breast cancer J.M. GUBERN a, M. FRAILE b a Cirugía General. Hospital de Mataró. b Medicina Nuclear. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. El hito que marca la era moderna en la cirugía del cáncer de mama fue la publicación en 1895 de los resultados de WS Halsted, quien consiguió disminuir la recidiva local desde el % al 31 %, utilizando lo que se denominó resección completa del tumor; es decir, glándula mamaria, músculos pectorales y en algunas ocasiones vaciamientos ganglionares radicales del cuello y del mediastino superior 1. Así se desarrolló el concepto y la técnica de la extirpación en bloc, que ha resultado paradigmática, no sólo para el propio cáncer de mama, sino para la cirugía de los tumores sólidos en general. Con esta nueva técnica se pretendía curar o, al menos, controlar la enfermedad bajo la asunción de una progresión loco-regional de la enfermedad (teoría de la diseminación centrífuga del cáncer). En los años sesenta y setenta, los trabajos de B Fisher en Estados Unidos y U Veronesi, en Europa, entre otros, provocaron un giro de ciento ochenta grados en esta visión de las neoplasias sólidas y establecieron el paradigma sistémico, de acuerdo con el cual el cáncer de mama disemina por vía hematógena en fases muy precoces de su desarrollo 2. Es la progresión tumoral a distancia la que realmente marca el pronóstico quod vitam de las pacientes, mientras que una mayor agresividad en el tratamiento loco-regional no va a cambiar significativamente esta tendencia. De aquí el desarrollo posterior del tratamiento multimodal del cáncer de mama, basado, no sólo en la cirugía inicial, que va evolucionando hacia estrategias cada vez más conservadoras, sino también en el tratamiento adyuvante radioterápico y, especialmente, con quimioterapia y hormonoterapia. En esta coordenada histórica debemos situar la eclosión de la biopsia del ganglio centinela (BGC). Asumido el concepto de cáncer de mama como enfermedad potencialmente sistémica ya en el momento del diagnóstico, parece que nuestros esfuerzos, deberían dirigirse, por un lado a reforzar tratamientos conservadores que permitan el control loco-regional efectivo de la enfermedad y, por otro a diagnosticar precozmente la diseminación hematógena, con el fin de aplicar estrategias optimizadas de terapia sistémica. En este sentido, el diseño de un tratamiento quirúrgico primario menos agresivo, como la BGC es, sin duda, plenamente coherente con la corriente histórica que hemos esbozado. Krag en 1993 y Giuliano en 1994 publicaron las primeras series clínicas de BGC en cáncer de mama 3,4. Desde entonces, la aparición de trabajos en la literatura internacional sobre esta nueva técnica ha sido incesante y resulta tarea casi imposible sintetizar en el espacio de una Editorial tal alud de información 5. Muchas de estas publicaciones demuestran, en series clínicas y meta-análisis, la efectividad de la BGC como alternativa a la linfadenectomía axilar completa. Esta demostración parece suficiente, ya que en las pacientes con cáncer de mama inicial, la linfadenectomía se realiza con finalidad de estadificación de la enfermedad (factor N) y no con intencionalidad realmente curativa. Por 13 Rev Esp Med Nucl, 2004;23(3):

2 otro lado, se han producido reuniones de consenso de ámbito internacional Philadelphia 2001 de ámbito español Salamanca y Valencia 2001 que sientan las indicaciones y los principios de la práctica de la BGC en el cáncer de mama 6,7. La BGC está indicada en pacientes con cáncer de mama en estadíos iniciales (EI-EIIA), es decir con tumores de tamaño reducido (< 3 cm) y sin evidencia de afectación ganglionar regional ni de metástasis a distancia. Existen muchas variantes en la práctica de la BGC, lo cual indica que probablemente no existe una técnica perfecta. Ello ha dado pie a interminables controversias en reuniones científicas y en la literatura. En definitiva, la metodología concreta de identificación del GC va a depender de las experiencias del grupo de trabajo en cada centro asistencial. Si bien algunos defendían inicialmente la utilización de colorantes quirúrgicos de forma aislada, mayoritariamente se acepta el papel esencial de las técnicas de Medicina Nuclear para tal identificación, incluyendo tanto el mapeo (linfogammagráfico) pre-quirúrgico, como el rastreo intraoperatorio mediante la utilización de sondas gamma portátiles, independientemente de si la administración de radiocoloides de tecnecio se combina o no con colorantes. De todas formas, se aprecia una tendencia general a ir abandonando los colorantes a medida que un grupo concreto adquiere experiencia y solidez asistencial. En realidad, lo que realmente importa es la plasmación de dicha práctica asistencial en parámetros básicos que reflejan la bondad de la BGC, en tanto que prueba diagnóstica (estadificación): sensibilidad y valor predictivo negativo. A ello debe sumarse la eficacia técnica; fracción de pacientes en las que se consigue una localización y biopsia efectiva del GC. Colorantes a parte, las principales controversias que persisten aún hoy día se refieren a la técnica de administración del radiocoloide: peritumoral 3, subareolar 8, intratumoral 9 y sub-intradérmica 10. Esta no es una cuestión baladí. Las vías superficiales (dérmico-areolares), muy populares por su sencillez, se basan en el desarrollo embrionario de la mama como un órgano cutáneo anejo y proponen un flujo linfático desde la profundidad del parénquima hacia la superficie (anastomosis con el plexo subareolar y subdérmico) y desde aquí hasta un primer ganglio receptor en la axila. De manera que aunque inyectemos el coloide a distancia del tumor, esta especie de embudo linfático nos va a marcar siempre el mismo GC. Estas vías superficiales muestran, no obstante, dos puntos débiles significativos; por un lado son prácticamente ciegas a los drenajes linfáticos profundos, que desde el parénquima se dirigen a la fascia pectoral y, a través de vasos perforantes, alcanzan territorios linfáticos ajenos a la propia axila, especialmente, la cadena mamaria interna. Por otro lado, el embudo linfático no parece ser una ley inmutable 11 y, además, no se tiene en cuenta que un tumor puede asentar sobre dos o más áreas frontera (watershade) linfáticas, de forma que total o parcialmente estaríamos marcando falsos ganglios centinela. Sólo las vías profundas, y singularmente la intralesional, garantizan el verdadero drenaje linfático hacia el GC. Desde un punto de vista propiamente quirúrgico, la técnica biópsica de los ganglios centinela consiste en su localización intraoperatoria mediante sonda gamma y en la exéresis de todas las imágenes hipercaptantes identificadas en la linfogammagrafía preoperatoria atribuibles a GC. En un porcentaje superior al 95 % el ganglio centinela se localiza en la axila; pero también importan las localizaciones extra-axilares: cadena mamaria interna (20 %), intramamarios (5 %), supra-infraclaviculares (0,5-3 %) e interpectorales (2 %) que deben ser biopsiados, siempre que ello sea técnicamente posible 12. La detección de los ganglios extra-axilares sólo ha sido posible a partir de su identificación con radiocoloides y su detección puede proveer información pronóstica adicional que sirva para planificar la administración de tratamientos adyuvantes sistémicos. La afectación de la cadena mamaria interna puede ser indicación de radioterapia dirigida a esta zona. En definitiva, la 148 Rev Esp Med Nucl, 2004;23(3):

3 localización y exéresis de los ganglios centinelas extra-axilares mejora el estadiaje de los pacientes con cáncer de mama y permite individualizar el tratamiento complementario y ello ha quedado reflejado en la actual clasificación TNM 13. Otro valor quirúrgico añadido de la técnica de la BGC es la valoración de los márgenes quirúrgicos y la localización mediante sonda gamma de las lesiones no palpables, técnica ROLL (Radioguided Occult Lesion Localisation), cosa que es posible si se utiliza la inyección intratumoral 14. En nuestra particular visión de la BGC, la contribución del médico nuclear experto en cirugía radiodirigida es primordial. Su papel no debe limitarse a la administración del coloide y obtener un linfogammagrafía, sino que debe implicarse completamente en la técnica, incluyendo la asistencia intraoperatoria y la valoración y seguimiento de los resultados. La colaboración estrecha con el cirujano de mama se convierte así en una práctica diaria reconfortante desde el punto de vista profesional y, sin duda, contribuye a optimizar los resultados de la BGC. Además, se produce un fenómeno de retro-alimentación de conocimientos que probablemente se perdería de no mediar esta continuidad en el proceso. Podemos decir que este modelo de colaboración completa entre especialistas se va imponiendo en nuestro entorno, quizás a diferencia de lo que ocurre, por ejemplo, en muchos centros de Estados Unidos, donde, dicho sea de paso, las cifras publicadas de eficacia técnica y de sensibilidad no son siempre las óptimas. Las consideraciones previas nos llevan al espinoso tema de la validación de la BGC. El proceso de validación pretende establecer unos valores aceptables de sensibilidad y de valor predictivo negativo, así como de eficacia técnica, para un grupo asistencial concreto, con unos ciertos márgenes de solidez estadística. El período de validación implica superar una primera fase de aprendizaje y una segunda fase de consolidación. En nuestro caso, la validación se alcanzó en Noviembre de 1999, tras una serie de dos años y de 132 pacientes en las que la BGC fue comparada vis-a-vis con la linfadenectomía axilar completa 15. En realidad no existe un procedimiento normalizado de validación, ni tampoco una organismo o agencia de la Administración que ampare dicho procedimiento. Las reuniones de consenso aconsejan un proceso de validación de entre 30 y 50 casos, aunque no queda perfectamente definido si esta cifra se refiere a centro asistencial o a cada cirujano individualmente. Actualmente se está creando una situación paradójica, ya que la BGC se ha popularizado, e incluso ha llegado a conocimiento de algunas de las pacientes, que la demandan. Sin embargo, existen equipos quirúrgicos que no han tenido la oportunidad de llevar a cabo un programa de validación, por diversas razones, especialmente por no disponer de un servicio de Medicina Nuclear en el propio centro. Es más, algunos de esto centros, o incluso prácticas privadas, son de bajo volumen, menos de 20 casos/año. En estas circunstancias la validación parece tarea inasequible y, además, quizás la técnica ya está disponible en otros centros cercanos competitivos. En este contexto es legítimo plantear otra alternativa, que ya ha sido oficialmente aceptada en las Oncoguías en Cataluña (Guías Clínicas del Institut Català d Oncologia ). En la Oncoguía de mama, se propone que equipos itinerantes, ya validados, puedan dar cobertura a otros centros clínicos. Estos equipos validados y entrenados básicamente pertenecen a la esfera de la Medicina Nuclear. La capacidad de localizar y biopsiar el verdadero GC depende, sobre todo, de una buena técnica de administración, linfogammagrafía y rastreo operatorio. Para un cirujano o un patólogo, la biopsia del GC y su valoración histológica, respectivamente, no dejan de ser procedimientos rutinarios, que no requieren entrenamiento específico. Así pues, nosotros proponemos que un equipo experto de médicos nucleares pueda ser el verdadero portador de una técnica ya validada a otros centros, con los que puede colaborar aún cuando medie una cierta distancia. En nuestro caso, el grupo de medicina nuclear aporta, desde hace ya dos años, dicha validación en forma de red cooperativa, a cinco hospitales en la propia área sanitaria. 15 Rev Esp Med Nucl, 2004;23(3):

4 A pesar de que la BGC se ha ido consolidando de forma rápida, persisten, hoy en día, algunos puntos de controversia y debate en relación a su aplicación en pacientes con cáncer de mama. El primer punto de controversia es el papel de las micrometástasis en el GC. El estudio histológico del ganglio centinela se realiza de forma diferida mediante la sección seriada del ganglio y técnicas de inmunohistoquímica. Ello permite el diagnóstico de micrometástasis (0,2 mm-2 mm) en una fracción significativa de pacientes, quizás cercana al 10 %. No obstante, estas micrometástasis tienen un significado clínico incierto. Aunque algunos autores han demostrado que el período libre de enfermedad y la supervivencia se afectaba en las pacientes con micrometástasis 16, en general no se han podido reproducir estos resultados en estudios prospectivos. Otro de los puntos de interés, es la conducta a partir del diagnóstico de micrometástasis en el ganglio centinela. Debe efectuarse una linfadenectomía completa? La vigente clasificación TNM incluye a estas pacientes en el grupo N1, lo cual indica, en general, la necesidad de quimioterapia adyuvante. La afectación metastásica de más ganglios axilares es altamente improbable, aunque no imposible. Sin embargo, teniendo en cuenta el escaso o nulo margen terapéutico de la linfadenectomía axilar y la necesidad de un tratamiento adyuvante, probablemente se podría prescindir de un gesto quirúrgico de morbilidad suficientemente conocida. Hay ensayos clínicos aleatorizados en marcha actualmente que pretenden dar respuesta a esta disyuntiva. Uno de ellos, de ámbito español, está promovido por nuestro grupo. Otro punto de discusión es la aplicación de la BGC en pacientes sometidas a quimioterapia neoadyuvante. En la reunión de consenso que tuvo lugar en Philadelphia, se acordó que no se debe indicar la técnica en este tipo de pacientes si no es en el marco de un ensayo clínico 6. Se acepta que hasta un tercio de las pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante pueden evolucionar favorablemente por lo que respecta a la afectación axilar. Hasta el momento hay diversas experiencias publicadas que demuestran, en serie reducidas y en estadios clínicos muy heterogéneos, que las pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante sometidas a BGC seguida de linfadenectomía axilar, presentan una tasa de eficacia técnica superior al 90 % y una afectación metastásica del ganglio centinela que oscila entre el 40 y el 60 %. Sin embargo, la mayoría de estudios encuentran una tasa de falsos negativos superior al que sería aceptable en las pacientes sin tratamiento neoadyuvante. Otra dificultad añadida en estas pacientes, es que los ganglios centinelas pueden presentar degeneraciones y necrosis secundarias al tratamiento adyuvante dificultando así el diagnóstico cito-histológico. De lo expuesto se deduce, que es necesario un estudio prospectivo de validación de la técnica con un número suficiente de casos, antes de su implementación como técnica estándar en este grupo de pacientes. En las pacientes sometidas a cirugía previa del tumor primario la inyección peritumoral del radiocoloide puede ser dificultosa y las vías linfáticas de drenaje encontrarse distorsionadas. Recientemente, se ha publicado un estudio prospectivo en el que se valora la eficacia de la inyección periareolar en estas pacientes, con unos resultados inmediatos óptimos. Parece haber un cierto consenso en la literatura en cuanto a la utilidad de la punción periareolar para la detección del ganglio centinela en pacientes con cirugía previa 17. De todas formas, es recomendable insistir en obtener el diagnóstico preoperatorio de malignidad, para de esta forma evitar las posibles modificaciones en el flujo linfático derivado de la cirugía previa. Se ha puesto en duda la utilidad del ganglio centinela en los tumores multifocales o multicéntricos alegando que estos pueden drenar a ganglios o grupos linfáticos diferentes. Hay estudios de validación en pacientes con neoplasias multicéntricas con sensibilidades cercanas al 100 % y falsos negativos del 0 % 18. No obstante, este es un grupo de pacientes 150 Rev Esp Med Nucl, 2004;23(3):

5 en el que no hay un consenso pleno ni respecto a la indicación de la técnica ni de los métodos de inyección del radiocoloide. La indicación de la BGC en pacientes con un carcinoma de mama intraductal (in situ) constituye otro punto de controversia significativo. Algunos autores y reuniones de consenso recomiendan el uso selectivo de la técnica (presencia de comedonecrosis, tumores grandes etc.), en contra de la opinión de otros, que defienden su utilización sistemática en las pacientes con diagnóstico preoperatorio de carcinoma intraductal. En la mayoría de Unidades de Patología Mamaria, el carcinoma intraductal supone el 20 % de casos de cáncer de mama con un porcentaje de micro/macroinvasión del 5-10 %. La afectación axilar en los casos de microinvasión puede alcanzar el 20 %. El empleo de la técnica en pacientes con carcinoma intraductal puede aportar información complementaria para un adecuado estadiaje y tratamiento en una patología en que la no siempre se corresponde la valoración clínico-patológica antes y después de la cirugía. En definitiva y a modo de resumen, podemos concluir que la técnica del ganglio centinela representa un nuevo hito histórico en el tratamiento quirúrgico del cáncer de mama. Disponemos ya de un estudio aleatorizado (evidencia grado máximo) 19, que confirma los resultados de series clínicas previas, en el sentido de que la BGC puede aplicarse con seguridad, cosa que permite ahorrar la linfadenectomía axilar a un % de pacientes. AGRADECIMIENTOS A las doctoras Virginia Vallejos y Montserrat Solá, del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona, por la revisión del manuscrito. BIBLIOGRAFÍA 1. Halsted WS. The results of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital. Johns Hopkins Hosp Bull 1894;4: Fisher B. Laboratory and clinical research in breast cancer-a personal adventure. The David Karvnosky Memorial Lecture. Cancer Res 1980;40: Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank JT. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993;2: Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994;220: Fraile M, Solá M, Vidal S, Solsona J, Martin-Comín J. Revisión sistemática de la literatura científica sobre la técnica de la biopsia del ganglio centinela en el cáncer de mama. Rev Senología y Patol Mam 2003;16: Schwartz GF, Giuliano AE, Veronesi U et al. Proceedings of the consensus on the role of sentinel lymph node biopsy in carcinoma of the breast. April 19.22, Breast J 2002;8: Cáncer de mama y ganglio centinela. Rev Esp Med Nucl 2002;21: Kern KA, Rosenberg RJ. Preoperative lymphoscintigraphy during lymphatic mapping for breast cancer: improved sentinel node imaging using subareolar injection of technetium 99m sulfur colloid. J Am Coll Surg 2000;191: Valdes-Olmos RA, Jansen L, Hoefnagel CA, Nieweg OE, Muller SH, Rutgers et al. Evaluation of mammary lymphoscintigraphy by a single intratumoral injection for sentinel node identification. J Nucl Med 2000;41: McMasters KM, Wong SL, Martin RC 2nd, Chao C, Tuttle TM, Noyes RD et al. Dermal injection of radioactive colloid is superior to peritumoral injection for breast cancer sentinel lymph node biopsy: results of a multiinstitutional study. Ann Surg 2001;233: Canavese G, Gipponi M, Catturich A, Di Somma C, Vecchio C, Rosato F et al. Pattern of lymphatic drainage to the sentinel lymph node in breast cancer patients. J Surg Oncol 2000;74: Estourgie SH, Nieweg OM, Valdes RA, Rutgers EJ, Kroon BB. Lymphatic drainage patterns of the breast. Ann Surg 2004;239: UICC: TNM Classification of malignant tumours. Sixth Edition John Wiley and sons. 17 Rev Esp Med Nucl, 2004;23(3):

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