Localización del ganglio centinela en el carcinoma de mama. Influencia del tamaño tumoral y edad de la paciente

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1 originales Localización del ganglio centinela en el carcinoma de mama. Influencia del tamaño tumoral y edad de la paciente M. CORTÉS ROMERA, M.T. BAJEN; A. FERNÁNDEZ LEÓN, E. BENITO, D. AZPEITIA, L. PRIETO, A. MORENO, Y. RICART, A. ESCOBEDO, J. MARTÍN-COMÍN Servicio de Medicina Nuclear y Unidad Funcional de Mama. Hospital Universitario de Bellvitge. L Hospitalet de Llobregat. Barcelona. Resumen. Objetivo: El objetivo de este estudio es analizar la influencia del tamaño del tumor y la edad de la paciente en la detección del GC en neoplasias de mama. Material y métodos: Se estudiaron 190 pacientes afectas de neoplasia de mama. Edad media de 57 años (rango comprendido entre 28 y 87 años). Según la edad distinguieron: menores de 40 años, 23 pacientes; entre 40 y 60 años, 102 pacientes y mayores de 60 años, 65 pacientes. Las lesiones se clasificaron en función del tamaño (en mm) en: menor de 10 en 27 pacientes, entre 10 y 20 en 61 pacientes, entre 20 y 30 en 64 pacientes, y superior a 30 en 38 pacientes. En todos los casos se practicó una gammagrafía a las 2 h post-inyección de 3 mci de 99m Tc-nanocoloide, en el área peritumoral. Tras la detección linfogammagráfica del GC se realizó un marcaje cutáneo, y mediante una sonda gammadetectora se detectó quirúrgicamente. En todas las pacientes se realizó linfadenectomia completa.la histopatología se realizó con técnicas de hematoxilina-eosina e inmunohistoquimia, y se comparó el estado del GC con el resto de ganglios de la linfadenectomía. Resultados: El GC se localizó en 169 de los 190 casos (89%). En 164 casos se localizó en axila. El mayor porcentaje de no detecciones se observó en tumores mayores de 30 mm (32 %) y pacientes mayores de 60 años (30 %). No se observaron falsos negativos en tumores de menos de 10 mm ni en pacientes menores de 40 años, pero la tasa de falsos negativos aumenta con la edad de la paciente y el tamaño del tumor. Conclusiones: La edad de las pacientes y el tamaño del tumor parece influir en las tasas de detección del GC. Las tasas de FN parecen ser superiores en las pacientes mayores a 60 años. Las pacientes menores de 40 años y con tumores de menos de 10 mm son las que más se benefician de esta técnica. PALABRAS CLAVE: Cáncer de mama. Ganglio centinela. 99m Tc-nanocoloide. Edad. Tamaño tumoral. Falsos negativos. Detección. SENTINEL LYMPH NODE (SN) DETECTION IN PATIENTS WITH BREAST CANCER. INFLUENCE OF TUMOR SIZE AND AGE OF THE PATIENT Summary. Objective: The objective of this study is to analyze the influence of tumor size and age of the patient in the detection of the SN in breast neoplasms. Material and methods: A total of 190 patients affected of breast cancer with a mean age of 57 years (range from 28 to 87 years) were studied. According to age, the following were distinguished: under 40 years, 23 patients; between 40 and 60 years, 102 patients and over 60 years, 65 patients. The lesions were classified based on size (in mm) into: less than 10 in 27 patients, between 10 and 20 in 61 patients, between 20 and 30 in 64 patients, and greater than 30 in 38 patients. In all the cases, a scintigraphy was performed at 2 hr. post-injection of 3 mci of 99m Tc-nanocoloide, in the peritumoral area. After lymphoscintigraphy detection of the SN, cutaneous labeling was performed and it was detected surgically by a gamma detector probe. A complete lymphadenectomy was performed in all the patients. The histopathology was performed with hematoxylin-eosin and immunohistochemistry techniques and the state of the SN was compared with the remaining lymph nodes of the lymphadenectomy. Results: The SN was located in 169 of the 190 cases (89 %). In 164 cases, it was found in the axilla. The greatest percentage of those not detected was observed in tumors over 30 mm (32 %) and patients older than 60 years (30 %). No false negative were observed in tumors under 10 mm or in patients under 40 years, but the false negative rate increased with the patient s age and the tumor size. Conclusions: The patient s age and tumor size seem to influence SN detection rates. The FN rates seem to be superior in patients over 60 years. Patients under 40 years with tumors less than 10 mm are those who benefit most from this technique KEY WORDS: Breast cancer. Sentinel node. Age. Tumor size. False negative. Detection. Recibido: Aceptado: Correspondencia: J. MARTÍN-COMIN Servicio de Medicina Nuclear Hospital Universitario de Bellvitge Feixa Llarga, s/n L Hospitalet de Llobregat Barcelona jmartincomin@csub.scs.es INTRODUCCIÓN El factor pronóstico más importante en el cáncer de mama es la afectación de los ganglios axilares. La biopsia del ganglio centinela (GC) se ha establecido como una alternativa terapéutica a la rutinaria y 19 Rev Esp Med Nucl, 2004;23(1):3-8 3

2 clásica disección axilar, en pacientes con cáncer de mama y clínica de ganglios axilares negativa. El concepto de ganglio centinela fue introducido por Cabañas en 1977 en pacientes con cáncer de pene 1, observando que si el primer ganglio donde drena el tumor no posee células neoplásicas, es poco probable que el resto de ganglios estén afectados. Posteriormente fue extendido al melanoma maligno por Morton 2, y al cáncer de mama por Krag 3. El estudio anatomopatológico del ganglio centinela permite predecir el estado de la axila en un 97,5 % de los casos, y puede llegar al 100 % en los estadios precoces del cáncer 4,5. La identificación del GC también mejora la detección de las micrometástasis 6. En general, la técnica es utilizada en tumores de pequeño tamaño 6, no aplicándose en tumores> 30 mm, y no existe consenso sobre su aplicación en tumores multifocales, o en pacientes tratadas con quimioterapia primaria 7. Desgraciadamente, no en todos los pacientes es posible localizar el GC 8. Las causas de esta no localización son diversas: la edad, la histología del tumor, el grado tumoral, la localización y el tamaño del tumor. Pero la experiencia publicada en este sentido es escasa. Al parecer, el grado tumoral es la única variable demostrada que influye significativamente en la no visualización del ganglio centinela en el cáncer de mama 8. El objetivo de este trabajo es estudiar la influencia de la edad y el tamaño tumoral en la localización del ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama. MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes En este trabajo se ha realizado el estudio del ganglio centinela a 190 pacientes afectas de neoplasia de mama. El estadiaje de las lesiones fue de T1 en 98 pacientes, T2 en 84, y T3-T4 en 8 p, todas ellas sin evidencia clínica de afectación ganglionar axilar. La edad media de las pacientes fue de 57 años, con un rango comprendido entre 28 y 87 años. Las pacientes se clasificaron según la edad y el tamaño tumoral (mm): 1. Dependiendo de la edad: menores de 40 años: 23 p, entre 40 y 60 años: 102 p, y mayores de 60 años: 65 p. 2. Según el tamaño de la lesión obtenida en la pieza quirúrgica (mm): menos de 10 mm: 27 p, entre 10 y 19 mm: 61 p, entre 20 y 29 mm: 64 p, y mayor de 29 mm: 38 p. Protocolo exploratorio El estudio radioisotópico se llevó a cabo tras la administración peritumoral, en 4 puntos, de 3 mci (111MBq) de nanocoloide de albúmina humana marcado con 99m-tecnecio en un volumen de 1 ml. En las pacientes con lesiones no palpables la administración se realizó bajo control ecográfico en la región peritumoral 9. A las 2 h post-inyección del trazador, con la paciente en decúbito supino, con el brazo homolateral a la lesión en abducción y flexión del codo, se obtuvieron imágenes gammagráficas anterior y lateral de tórax (incluyendo la axila homolateral) de 5 minutos cada una. Se utilizó un maniquí de cobalto-57, para delimitar el contorno de la silueta de la paciente y así facilitar la localización anatómica 10. Tras la identificación gammagráfica del ganglio centinela se marcó su proyección en la piel de la paciente mediante tinta indeleble, para facilitar su localización quirúrgica. La localización intraoperatoria, con la sonda gammadetectora, del ganglio centinela se realizó a las 4 horas de la administración del trazador en los tumores no palpables y a las 18h en los palpables según publicado 9. Tras la exéresis del tumor y la identificación del GC se practicó linfadenectomia axilar total en todos los casos. Estudio histológico El análisis histopatológico del GC se realizó mediante técnicas de hematoxilina-eosina e inmunohistoquimia, y se comparó la afectación del mismo con el resto de ganglios de la disección axilar. Análisis estadístico Se consideró: Verdadero negativo (VN) cuando ni el GC ni ningún otro ganglio axilar estaba invadido. Se diferenció entre la afectación aislada del GC (SGC) y la afectación del GC y de otros ganglios axilares (Verdadero positivo o VP) y falso negativo 4 Rev Esp Med Nucl, 2004;23(1):3-8 20

3 (FN) cuando el GC no estaba invadido pero si lo estaba al menos otro ganglio axilar. Finalmente se analizó mediante la prueba de chi cuadrado las diferencias en la tasa de detección del ganglio centinela entre los distintos grupos de edad y de tamaño. RESULTADOS La detección gammagráfica del ganglio centinela fue posible en 169 de los 190 casos (89 %). El GC se localizó en axila en 164 de los 169 casos (97 %), de los cuales el 10 % también hubo drenaje a MI, y los 5 restantes en cadena mamaria interna. En 151 de los 169 casos (92 %) se identificó intraoperatoriamente. Influencia del tamaño de tumor La tabla 1 muestra la distribución de los pacientes en número y porcentaje (en cursiva) según el resultado y el tamaño anatomopatológico del tumor. El porcentaje de casos en los que no se obtuvo la detección fue en tumores menores de 10 mm del 22 %; en tumores de 10 a 19 mm del 9 %; en tumores de 20 a 29 mm, del 25 %, y en tumores mayores de 29 mm del 32 %. No se encontró falsos negativos en tumores inferiores a 10 mm, mientras que en tumores entre 10 y 19 mm el porcentaje de FN fue del 8 %, entre 20 y 29 mm del 8 % y en los de tamaño superior a 30 mm del 5 %. Finalmente, debe destacarse que entre las pacientes en las que no se detectó el GC, el porcentaje de afectación ganglionar aumentó con el tamaño del tumor, siendo del 17, 50, 32 y 50 % para los tumores de<10 mm, de 10 a 19 mm, de 20 a 29 mm y < 29 mm, respectivamente. Influencia de la edad de la paciente La tabla 2 muestra la distribución de los pacientes en número y porcentaje (en cursiva) según el resultado y la edad de la paciente. El porcentaje de pacientes en la que no se pudo localizar el GC en menores de 40 años fue de 8 %; entre 40 y 60 años fue de 19 %; y en mayores de 60 años fue de 30 %. No se encontraron falsos negativos en pacientes menores de 40 años, y la tasa de falsos negativos en los otros dos grupos, entre 40 y 60 años y mayores de 60 años, fue de 6 y 7 %, respectivamente. El porcentaje de invasión ganglionar en el grupo de pacientes en las que no se localizó el ganglio centinela fue del 50 %, 42 % y 37 % para las pacientes<40 años, entre 40 y 60 años y>60 años respectivamente. Con relación a la tasa de detección únicamente se encontraron diferencias significativas (p < 0.05) entre los tumores mayores y menores de 29 mm. No se observaron diferencias significativas entre los distintos grupos de edad en cuanto a la detección del GC. Tamaño y edad Tabla 1 DISTRIBUCIÓN DE LOS RESULTADOS SEGÚN EL TAMAÑO DEL TUMOR < 10 mm mm mm > 29 mm (n=27) (n=61) (n=64) (n=38) ND 6 (22) 6 (9) 16 (25) 12 (32) VP 0 (0) 6 (10) 9 (14) 9 (24) SGC 3 (11) 15 (25) 7 (11) 15 (39) FN 0 (0) 5 (8) 5 (8) 2 (5) VN 18 (67) 29 (48) 27 (42) 0 (0) ND: no detección; VP: verdadero positivo; SGC: infiltración solo del ganglio centinela; FN: falso negativo; VN: Verdadero negativo. Entre paréntesis el porcentaje. Tabla 2 DISTRIBUCIÓN DE LOS RESULTADOS SEGÚN LA EDAD DE LA PACIENTE < 40 años años > 60 años (n=23) (n=102) (n=65) ND 2 (8) 19 (19) 2 (3) VP 5 (22) 17 (17) 2 (3) SGC 8 (35) 13 (13) 9 (14) FN 0 (0) 7 (6) 5 (7) VN 8 (35) 46 (45) 30 (46) ND: no detección; VP: verdadero positivo; SGC: infiltración solo del ganglio centinela; FN: falso negativo; VN: Verdadero negativo. Entre paréntesis el porcentaje. Combinando los datos de tamaño y edad se clasificaron los pacientes en menores o mayores de 60 años y el tamaño entre mayor o menor de 29 mm. Con el siguiente resultado: 21 Rev Esp Med Nucl, 2004;23(1):3-8 5

4 De los 125 con edad<60 años, 103 presentaron un tamaño tumoral inferior a 29 mm, observándose 16 ND y 6 FN, total 22 pacientes (21%); los otros 22 pacientes presentaron tumores de tamaño superior a 29 mm, observándose 5 ND y 1 FN, total 6 pacientes (27%). De los 65 pacientes con< 60 años, 49 tenían tumores de tamaño inferior a 29 mm, observándose 12 ND y 4 FN, total 16 pacientes (33 %); los otros 16 pacientes presentaron tumores de tamaño superior a 29 mm, observándose 7 ND y 1 FN, total 8 pacientes (50 %). DISCUSIÓN Las variables que parecen influir en la no detección del ganglio centinela en el cáncer de mama son la edad, el tamaño, la localización, y el grado y la histología del tumor. Según Krausz et al 8, la variable con mayor significancia es el grado tumoral, existe una correlación entre el alto grado de malignidad y la infiltración metastásica ganglionar 8, siendo ésta mayor cuanto más elevado es aquél. El tamaño del tumor es un factor importante en la aparición de metástasis axilares 12. En la mayoría de los centros, la técnica del ganglio centinela se lleva a cabo en pacientes con cáncer de mama en estadíos precoces (T1/T2 N0 cuando el tamaño del tumor es inferior a 30mm) debido a que en esta población la prevalencia de invasión axilar es baja. La experiencia común es que los tumores de gran tamaño tienen alta probabilidad de infiltración de vías linfáticas o masiva infiltración de ganglios, lo que puede provocar una detención o una desviación del drenaje linfático hacia una segunda o tercera estación ganglionar 13, causando por tanto una disminución en la tasa de detección y una baja seguridad en la predicción del estado de la axila 14. Existe una correlación inversa entre la tasa de detección y el tamaño tumoral que es inaceptable cuando el tamaño es superior a 50 mm 15. Según Bembeneck 15 el porcentaje de detección del ganglio centinela en función del TNM es del 92 % en pt1, del 82 % en pt2 y del 73 % en pt3/t4 y en función del tamaño tumoral en menores de 10 mm es del 97 %, entre mm es del 91 %, entre mm es del 95 % y en mayores de 50 mm es del 69 %. En este estudio, los porcentajes de detección axilar según el tamaño tumoral fueron: en menores de 10 mm del 78 %, entre mm del 91 %, entre mm del 75 % y en mayores de 29 mm del 68 %. La baja tasa de detección en los tumores de< 10 mm se explica en parte por el reducido numero de pacientes en este grupo y porque 2 de las 6 pacientes presentaron drenaje únicamente a la cadena mamaria interna. La menor detección en tumores de más de 30 mm podría ser debida a la mayor proporción de infiltración axilar observada en este grupo que alcanza el 53 %. Según Haagensen en una revisión publicada en el capítulo de Lymphatics of the breast 11, el porcentaje de afectación ganglionar en función del tamaño, es en tumores menores de 10 mm del 22,7 %, entre mm del 24,4 %, entre mm del 30,5 % y en mayores de 30 mm del 46,7 %. Resultados similares se han obtenido en este estudio; de hecho se encontró valores algo menores a los informados por Haagensen (11) en tumores de menos de 10 mm (11 %), similares entre mm (35 %) y entre mm (25 %) y ligeramente superiores en mayores de 30 mm (58 %). Puede concluirse que los tumores de tamaño mayor de 30 mm presentaron invasión ganglionar con mayor frecuencia que los de menor tamaño y debe destacarse que en tumores<10 mm no se observó ningún caso de invasión ganglionar en otros ganglios además del centinela, lo que evidentemente muestra el enorme interés de aplicar está técnica en este grupo de población y la importancia del diagnóstico precoz. Es importante también destacar que además del hecho de que el aumento del número de casos de infiltración ganglionar crece con el tamaño del tumor, en numerosas ocasiones el GC es el único afectado, como se muestra en las tablas 1 y 2. Asi, la incidencia de la afectación ganglionar en este estudio fue: en tumores menores de 10 mm hubo 3 casos de los 21 detectados (14 %) en los que el único ganglio afectado fue el centinela; entre 10 y 19 mm se observó en 15 casos de los 55 detectado (27 %), entre 20 y 29 mm se observó en 7 (15 %) de los 48 detectados y en< de 29 mm se observó en 15 (58 %) de los 26 detectados. La frecuencia de casos falsos negativos merece un análisis. En función del tamaño del tumor fue el siguiente: en tumores de tamaño inferior a 10 mm no se observó falsos negativos (lo que indica un valor predictivo negativo del 100 %), frecuencia que aumenta al 8 % en los tumores de hasta 30 mm y paradójicamente disminuye al 5 % en los tumores de tamaño mayor. Esta paradoja podría explicarse por la mayor incidencia de casos VP y SGC en estos 6 Rev Esp Med Nucl, 2004;23(1):3-8 22

5 tumores. Esta infiltración ganglionar más frecuente sería también la causa del menor número de casos en los que el GC no se detecta. La edad de las pacientes también parece influir en la precisión de la localización del GC, no obstante parece hacerlo de una forma no significativa. De hecho se observaron diferencias significativas según el tamaño del tumor y no según la edad de la paciente. De igual manera se observaron diferencias no significativas en la tasa de falsos negativos según la edad. Las tasas de detección disminuye en función de la edad de la paciente pasando del 92 % en menores de 40 años al 70 % en pacientes mayores de 60 años. Una posible explicación de este fenómeno podría ser la aparición de esclerosis vascular en estas pacientes, lo que dificultaria el drenaje linfático y provocaría una menor detección, como sugieren Valdes et al 16 que consiguieron incrementar la tasa de detección del GC del 65 % al 90 % en pacientes mayores administrando un mayor volumen y una mayor actividad. Sin embargo, en nuestra experiencia se ha utilizado como sugieren estos autores actividad superior a 65 MBq y un volumen de 1 ml, lo que indicaría que otros factores deben influir en la detección. Con relación a la incidencia de afectación ganglionar se ha observado valores similares a los analizados por Hagensen en las pacientes de menos de 40 años (51 % según Haagensen y 57 % en este estudio), pero inferiores en los otros grupos de edad entre 40 y 60 años (54 y 30 % respectivamente) y<60 años (54 y 17 % respectivamente). Estas diferencias podrían explicarse, en parte, por el número de casos en los que no se detecto el GC y presentaban afectación ganglionar que fueron 8 de 19 y 7 de 19 para los dos últimos grupos de edad respectivamente. Resulta sorprendente el elevado porcentaje de VN observado en pacientes de más de 60 años (46 %), lo que parece indicar que si bien el GC se detecta en un menor porcentaje de pacientes, en los casos que se detecta la prevalencia de invasión axilar es baja y casi la mitad de las pacientes de este grupo se beneficiarían de una cirugía menos invasiva. La incidencia de falsos negativos aumenta con la edad de la paciente, así, no se observó falsos negativos en menores de 40 años, entre 40 y 60 años hubo 7 casos de 102 (6 %), en mayores de 60 años hubo 5 casos de 65 (7 %). Es de interés destacar que si bien el porcentaje de pacientes con tumores mayores de 29 mm fue algo superior en las pacientes de más de 60 años (25 %, 16 de 65) que en las de edad inferior a 60 años (18 %, 22 de 125), al comparar los grupos de edad con respecto al tamaño el porcentaje de pacientes en los que no se detectó el GC o resultaron ser FN fue mayor en las pacientes de mayor edad que en las más jóvenes (88 versus 58 %) y entre ambos grupos de edad (mayores y menores de 60 años) los tumores de mayor tamaño presentaron mayor dificultad que los de tamaño inferior a 29 mm (77 vs 54 %). Lo que sugeriria que ambos factores actúan de forma independiente. En estas pacientes en las que la detección es más dificil es de interes aplicar metodos complementarios que incrementan la tasa de detección, especialmente la administración de una segunda dosis como ha sido descrito por nuestro grupo y otros (18,19). CONCLUSIONES El tamaño tumoral y la edad de las pacientes influyen en la detección del ganglio centinela. A mayor edad y mayor tamaño menor tasa de detección. Las pacientes con tumores pequeños (< 10mm) y de menos de 40 años son las que más pueden beneficiarse de esta técnica. En ninguno de estos grupos se observó resultados falsos negativos. BIBLIOGRAFÍA 1. Cabañas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977;39: Morton DL, Wen DR, Wong JH, Economou JS, Cagle LA, Storm FK, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992 Apr;127: Krag D, Weaver D, Ashikaga T, Moffat F, Klimberg VS, Shriver C, et al. The sentinel node in breast cancer: a multicenter validation study. N Engl J Med 1998 Oct 1;339: De Cicco C, Cremonesi M, Luini A, Bartolomei M, Grana C, Prisco G, et al. Lymphoscintigraphy and radioguided biopsy of sentinel axillary node in breast cancer. J Nucl Med 1998 Dec; 39: Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, Viale G, Zurrida S, Bedoni M, et al. Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 1997 Jun;349: Rev Esp Med Nucl, 2004;23(1):3-8 7

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