Ataxias. Jorge Luis Palacios Espichán MIR 3 Análisis Clínicos. XX JORNADA de FORMACIÓN INTERHOSPITALARIA del LABORATORIO CLÍNICO

Transcripción

1 XX JORNADA de FORMACIÓN INTERHOSPITALARIA del LABORATORIO CLÍNICO LABORATORIO CLÍNICO EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS Ataxias Jorge Luis Palacios Espichán MIR 3 Análisis Clínicos

2 Ataxia La ataxia (del griego a- que significa "negativo" o "sin" y taxiā que significa "orden") Síntoma o enfermedad que se caracteriza por provocar la descoordinación en el movimiento de las partes del cuerpo. Esta descoordinación puede afectar a los dedos y manos, a los brazos y piernas, al cuerpo, al habla, a los movimientos oculares, al mecanismo de deglución, etc.

3 Ataxia Por lo tanto ataxia puede utilizarse indistintamente para: Síntoma, coordinación defectuosa del movimiento muscular. Enfermedad degenerativa concreta del SN de las que cursan con tal síntoma. Ejem: SCA 1 Ataxia de Friedreich, etc

4 Ataxia Se cree que esta enfermedad la padecía el 16º presidente de los Estados Unidos, Abraham Lincoln. Spectrin mutations cause spinocerebellar ataxia type 5 Nature Genetics 38, (2006) Historical Neurology: Abraham Lincoln did not have type 5 spinocerebellar ataxia Neurology October 20, :

5 Síntomas Los síntomas y signos de la ataxia son alteración de la marcha habla poco clara (disartria silabeante) visión borrosa secundaria a nistagmo incoordinación manual y temblor que aparece con el movimiento.

6 Estos síntomas se deben a la afección del cerebelo y de sus vías aferentes y eferentes, incluidas las espinocerebelosas, y de las vías frontopontocerebelosa s que se originan en la parte anterior del lóbulo frontal.

7 Causas

8 Ataxias Hereditarias Hasta la primera mitad de este siglo, los ensayos de clasificar las ataxias hereditarias no fueron exitosos y se basaban en descripciones clínicas y en los esfuerzos de Greenfield y su enfoque neuropatológico. Entre 1951 y 1963, Schut y col trataron de racionalizar esta clasificación y estos intentos culminaron con la monumental serie de trabajos de Harding y su clásica monografía "The hereditary ataxias and related disorders". Actualmente, los enfoques clínico y neuropatológico fueron complementados con el vertiginoso avance en los conocimientos de genética y biología molecular y en los últimos cuatro años se han podido establecer las bases moleculares y genéticas de 35 cuadros en los cuales ataxia es un rasgo preponderante además de permitirnos conocer la marcada superposición de fenotipos clínicos entre diferentes genotipos, a veces con marcada variabilidad intrafamiliar.

9 Ataxias Hereditarias Tradicionalmente se han dividido en: Ataxias causadas por deficiencias catalíticas Ataxias degenerativas progresivas: Autosómicas dominantes Autosómicas recesivas Ligadas a X Mitocondrial

10 Ataxias Autosomico Dominantes Ataxias Espinocerebelosas (spinocerebellar ataxias, SCA) SCA de tipo 1 SCA 31 Atrofia dentatorrubro-palidoluisiana (DRPLA) Ataxia episódica

11 Ataxias Autosomico Dominantes 1-3 / europeos padece una ataxia autosomica dominante. Las SCAs (spinocerebellar ataxias) por expansión de poliglutaminas son mas frecuentes que otras formas de SCA

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16 SCAs por expansión de poliglutaminas Enfermedades con disfunción neurológica difusa. Edad de inicio de síntomas: 3era y 4ta decada de la vida. Para ser patológico: Umbral mínimo de repeticiones CAG La edad de inicio y cantidad de repeticiones CAG, inversamente proporcionales.

17 Alteración de la marcha; es el síntoma inicial en 2/3 de los pacientes con SCA. Visión doble, disartria, alteraciones de la escritura y vertigo episódico Anteceden a la ataxia en 4% de los pacientes

18 El cuadro clínico de las SCAs dependen de la extensión de las repeticiones CAG

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20 Anticipación genética: Existencia de una edad de comienzo cada vez mas temprana y de una enfermedad cada vez mas agresiva. Se debe a una posterior expansión de la repetición del triplete CAG y una mayor cantidad de poliglutamina en la ataxina mutante.

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22 Cuándo analizar genes para SCAs? Si el paciente tiene historia familiar. Expansiones SCA1, 2, 3 causan entre el 40-80% ataxias autosomicas dominantes Casos esporadicos si se desconoce la historia familiar (ejem. Adoptados) Si existe un inicio tardío (>50 años)

23 Ataxias Hereditarias Tradicionalmente se han dividido en: Ataxias causadas por deficiencias catalíticas Ataxias degenerativas progresivas: Autosómicas dominantes Autosómicas recesivas Ligadas a X Mitocondrial

24 Ataxia autosómica recesiva Ataxia de Friedreich Es la mas frecuente de las ataxias hereditarias y representa la mitad de todas ellas. Frecuencia de 1 en

25 Ataxia Friedreich Causado por mutaciones con perdida de función en el gen frataxina (FXN) en el cromosoma 9q13 Mayoría de pacientes son homozigotos para la expansión del trinucleotido (GAA) Las repeticiones varian entre 66 a 1700

26 Ataxia de Friedreich 5% 5% son heterocigotos para expansión de tripletes Homocigoto Heterocigoto Cómo desarrollan la enfermedad? 95% Por tener una mutación muntual en el alelo no expandido

27 La repetición del triplete ocasiona una transcripción reducida del gen y disminución de la expresión del producto del gen: Frataxina

28 Ataxia de Friedreich La Frataxina es una proteína mitocondrial. Se expresa en cerebro, corazón, pancreas, etc. Rol en antioxidación? Hipotesis: acumulación de hierro.

29 Heterogeneidad genética: Ha sido descrita pero es infrecuente. 1990, dos hermanos con características típicas de Ataxia de Friedreich, ninguno tenía mutación en el gen de la Frataxina. 2001, en una familia en Turquía con el clásico fenotipo de ataxia de Friedreich, se halló un segundo locus 9p23-9p11 (FRDA2) Kostrzewa, M, Klockgether, T, Damian, MS, Müller, U. Locus heterogeneity in Friedreich ataxia. Neurogenetics 1997; 1:43. Christodoulou, K, Deymeer, F, Serdaroglu, P, et al. Mapping of the second Friedreich's ataxia (FRDA2) locus to chromosome 9p23-p11: evidence for further locus heterogeneity. Neurogenetics 2001; 3:127.

30 El diagnóstico de la ataxia de Friedreich se basa en hallazgos clínicos que pueden ser confirmados por pruebas genéticas.

31 GRACIAS