Momento de administración de la inhalación de dornasa alfa para la fibrosis quística Ruth Dentice, Mark Elkins

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1 Momento de administración de la inhalación de dornasa alfa para la fibrosis quística Ruth Dentice, Mark Elkins Cómo citar la revisión: Dentice R, Elkins M. Momento de administración de la inhalación de dornasa alfa para la fibrosis quística (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 5. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes La inhalación de la enzima dornasa alfa reduce la viscosidad del esputo y mejora los resultados clínicos de los pacientes con fibrosis quística. Objetivos Determinar el efecto del momento de administración de la inhalación de dornasa alfa sobre las medidas de eficacia clínica en los pacientes con fibrosis quística (relacionado con las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias y el momento del día). Estrategia de búsqueda Se identificaron ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios relevantes del Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística (Cochrane Cystic Fibrosis), la Physiotherapy Evidence Database (PEDro) y las actas de congresos internacionales de FQ. Fecha de la búsqueda: 6 octubre Criterios de selección Cualquier ensayo de dornasa alfa en pacientes con fibrosis quística donde el momento de administración de la inhalación fue el elemento aleatorio en el estudio con: inhalación antes de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias en comparación con inhalación posterior; o inhalación matutina comparada con inhalación vespertina. Obtención y análisis de los datos Ambos autores seleccionaron los ensayos de forma independiente, evaluaron el riesgo de sesgo y extrajeron los datos, resolviendo los desacuerdos mediante discusión. Se extrajeron los datos relevantes y de ser posible se realizó un metanálisis. Resultados principales Se identificaron 92 informes de ensayos que representaban 47 estudios, de los cuales cinco estudios (que proporcionaron datos de 122 participantes) cumplieron los criterios de inclusión. Los cinco estudios utilizaron un diseño cruzado (crossover). Los períodos de intervención variaron entre dos y ocho semanas. Cuatro ensayos compararon la inhalación de dornasa alfa antes versus después de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias. La inhalación posterior en lugar de la inhalación antes de la desobstrucción de las vías respiratorias no cambió significativamente el VEF1. De manera similar no se afectaron significativamente la CVF ni la calidad de vida; el FEF25 fue significativamente peor con la inhalación de dornasa alfa después de la desobstrucción de las vías respiratorias, DM -0,17 litros (IC del 95%: -0,28 a -0,05), según los datos agrupados de dos estudios pequeños realizados en niños (de siete a 19 años) con función pulmonar bien preservada. Los otros resultados secundarios no fueron estadísticamente significativos En un ensayo, al comparar la inhalación matutina versus la inhalación vespertina no hubo repercusión sobre la función pulmonar ni los síntomas. Conclusiones de los autores Las pruebas actuales derivadas de un escaso número de participantes no indican que la inhalación de dornasa alfa después de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias sea más o menos eficaz, para la mayoría de los resultados, que la recomendación tradicional de inhalar la dornasa alfa nebulizada 30 minutos antes de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias. Para los niños con una función pulmonar bien preservada, la inhalación antes de la desobstrucción de las vías respiratorias puede ser más beneficiosa para la función de las vías respiratorias pequeñas que la inhalación posterior. Sin embargo, este resultado dependió de una medida con gran variabilidad y de estudios con un seguimiento variable. Además, el momento de administración de la inhalación de dornasa alfa puede estar relacionado en gran medida con motivos pragmáticos o con la preferencia individual con respecto al momento de la desobstrucción de las vías respiratorias y el momento del día. Se justifica la realización de estudios de investigación adicionales. Resumen en términos sencillos Momento de administración de la inhalación de dornasa alfa en pacientes con fibrosis quística La inhalación de la enzima dornasa alfa reduce la viscosidad del esputo y mejora los resultados clínicos en los pacientes con fibrosis quística. Hay incertidumbre con respecto a si es mejor inhalar la dornasa alfa antes o después de la desobstrucción de las vías respiratorias con técnicas físicas. Tampoco está claro si es mejor la inhalación matutina o la inhalación vespertina. Se incluyeron cinco ensayos con un total de 122 participantes. En estos ensayos la duración del tratamiento varió de dos a ocho semanas. Cuatro de los ensayos compararon la inhalación antes versus después de que las vías respiratorias se habían desobstruido y en general no encontraron diferencias en los resultados clínicos. Sin embargo, en los niños con función pulmonar bien preservada, la inhalación de dornasa alfa después de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias fue mejor para la función de las vías respiratorias pequeñas. No obstante, lo anterior no afectó la calidad de vida ni otros resultados. En el ensayo restante, al comparar la inhalación matutina versus la inhalación vespertina no hubo repercusión sobre la función pulmonar ni los síntomas. Por lo tanto, para muchos pacientes con FQ el momento de administración de la inhalación de dornasa alfa (antes o después de la desobstrucción de las vías respiratorias o el momento del día) puede basarse en motivos prácticos o en la preferencia individual. Antecedentes Descripción de la condición La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva limitante para la vida más frecuente en personas de origen caucásico (Cutting 2002). La enfermedad pulmonar relacionada con la fibrosis quística es la causa principal de morbilidad y mortalidad (Buzzetti 2009). Descripción de la intervención La enzima desoxirribonucleasa humana recombinante (dornasa alfa) ha mostrado que reduce la viscosidad del esputo obtenido de pacientes con FQ al degradar el ácido desoxirribonucleico (ADN) liberado por los neutrófilos (Lieberman 1968). El nombre patentado de la dornasa alfa es Pulmozyme (producido por Genentech Inc). El tratamiento con dornasa alfa durante períodos de uno, seis o 12 meses se asocia con una mejoría en la función pulmonar en la FQ (Jones 2010). Una dosis diaria única de 2,5 mg de dornasa alfa no es menos eficaz que regímenes de dosis mayores (Ramsey 1993; Fuchs 1994). 2

3 De qué manera podría funcionar la intervención Tradicionalmente, a los pacientes con FQ se les ha recomendado una nebulización de dornasa alfa 30 minutos antes de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias. Esta recomendación se basa en las pruebas de que Pulmozyme fluidifica el esputo de la FQ en 30 minutos (Shak 1990). Alternativamente, también se ha formulado la hipótesis de que el depósito de dornasa alfa en las vías respiratorias periféricas puede mejorar después que las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias han desobstruido las vías respiratorias centrales más grandes. También se han propuesto argumentos teóricos para apoyar la inhalación matutina de la dornasa alfa. Debido a que la depuración mucociliar espontánea es más rápida durante las horas de vigilia que durante el sueño (Bateman 1978), la inhalación matutina de la dornasa alfa puede aprovechar la depuración mucociliar diurna más rápida y los efectos de desobstrucción de las actividades diurnas como el ejercicio (Wolff 1977). Algunos pacientes con FQ encuentran la inhalación vespertina más conveniente o informan que mejora la facilidad de la expectoración la mañana siguiente. Debido a que la depuración mucociliar y la tos se suprimen durante la noche, la inhalación vespertina de la dornasa alfa puede aumentar su tiempo de permanencia en las vías respiratorias, lo que posiblemente aumenta su eficacia clínica. Sin embargo, teóricamente la inhalación vespertina podría inducir la tos y deterioraría la calidad del sueño. Por qué es importante realizar esta revisión La fibrosis quística se asocia con una alta carga del tratamiento con respecto al tiempo y al dinero para los pacientes y para los profesionales sanitarios. Debido a los costos elevados asociados específicamente con el tratamiento con dornasa alfa, son importantes los esfuerzos realizados para optimizar el momento de administración de la inhalación para lograr una eficacia clínica óptima. Objetivos Determinar si el momento de administración de la inhalación de dornasa alfa (relacionado con las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias o con la inhalación matutina versus la inhalación vespertina) tiene repercusión sobre las medidas objetivas y subjetivas de eficacia clínica en los pacientes con FQ. Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Controlled clinical trials (published and unpublished). Se incluyeron ensayos con asignación aleatoria y asignación cuasialeatoria (p.ej. cuando la asignación a los grupos fue por alternancia). Tipos de participantes Pacientes de cualquier edad y sexo con FQ diagnosticada por pruebas genéticas o pruebas de cloruro en el sudor o de diferencia de potencial nasal, incluidos todos los grados de gravedad de la enfermedad. Tipos de intervenciones Cualquier ensayo de dornasa alfa en pacientes con FQ donde el momento de administración de la inhalación fue el elemento aleatorio en el protocolo de estudio: inhalación hasta seis horas antes de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias en comparación con la inhalación hasta seis horas después de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias; inhalación matutina comparada con inhalación vespertina con cualquier definición proporcionada por el autor. Si no se definió, se aceptó desde la medianoche hasta el mediodía como inhalación matutina y desde el mediodía hasta la medianoche como vespertina. El tratamiento con dornasa alfa se proporcionó como un mínimo de una dosis única de al menos 2,5 mg. Tipos de medida de resultado Medidas de resultado principales Función pulmonar (cambio absoluto y cambio en el porcentaje previsto) volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) capacidad vital forzada (CVF) Medidas de calidad de vida y puntuaciones de los síntomas (incluida la tos o la facilidad subjetiva de depuración) Medidas de resultado secundarias Medidas de depuración del esputo, incluidas las medidas de depuración mucociliar y las medidas objetivas de volumen de esputo Medidas de capacidad de ejercicio Mortalidad Otros parámetros pulmonares flujo espiratorio forzado entre el 25% y el 75% de la capacidad vital (FEF25-75) flujo forzado instantáneo máximo cuando resta por exhalar el 25% de la capacidad vital forzada (FEF25) capacidad pulmonar total (CPT) volumen residual (VR) capacidad funcional residual (CFR) Frecuencia de las exacerbaciones de infección respiratoria donde se describa una definición clara que demuestre un aumento de los síntomas o una disminución de la función pulmonar tasas de ingreso al hospital (definidas como el número de ingresos hospitalarios o días de hospitalización) ciclos de antibióticos intravenosos (recibidos en el hospital o en el domicilio) tratamientos ambulatorios (consultas en el hospital, visitas no programadas al médico) Cumplimiento con el tratamiento junto con otros tratamientos mientras se sigue el protocolo para el momento de administración de la inhalación Efectos adversos como broncoespasmos, tos y disminución aguda de la función pulmonar. Resultados y Discusión Resumen de los resultados principales Las búsquedas identificaron 92 informes de ensayos, de los cuales cinco ensayos (que proporcionaron datos de 122 participantes) cumplieron los criterios de inclusión. Los cinco estudios utilizaron un diseño cruzado (crossover). Los períodos de intervención variaron entre dos y ocho semanas. 3

4 Cuatro ensayos examinaron la inhalación de dornasa alfa antes versus después de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias. A pesar de los argumentos teóricos de que un régimen temporal puede ser mejor que otro, el metanálisis de todos los datos disponibles mostró que la inhalación posterior en lugar de antes de la desobstrucción de las vías respiratorias no cambió el VEF1, DM -0,03 litros (IC del 95%: -0,08 a 0,03). De manera similar no se afectaron la CVF ni la calidad de vida. En su mayoría los resultados secundarios tampoco fueron estadísticamente significativos. Sin embargo, el FEF25 fue significativamente mejor con la inhalación de dornasa alfa antes de la desobstrucción de las vías respiratorias, según los datos agrupados de dos estudios pequeños (Anderson 2009; van der Giessen 2007a). Estas pruebas de un beneficio en la función de las vías respiratorias pequeñas se reforzaron por un resultado similar en el FEF25-75 (van der Giessen 2007a), aunque éste no alcanzó significación estadística. Sin embargo, es difícil evaluar la importancia de este hallazgo por varios motivos. A diferencia del valor pronóstico bien establecido del VEF1, se desconocen las pruebas del valor pronóstico del FEF25. Por lo tanto, es difícil interpretar si la magnitud del efecto sobre el FEF25 es clínicamente importante, aunque no dio lugar a mejorías en las puntuaciones de los síntomas ni en la calidad de vida. Además, una disminución en el flujo a volúmenes pulmonares bajos no es necesariamente específica de la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas y la interpretación es riesgosa si el VEF1 o la CVF son anormales o han variado, o si su cociente es anormal (Pellegrino 2005). Además, el FEF25 es una medida muy variable en adultos sanos (Pellegrino 2005) y tiene una repetibilidad deficiente en los niños y adolescentes con FQ (Cooper 1990). Esta variabilidad alta y la falta de efectos significativos sobre todos los otros resultados hacen que sea incierto cuán relevantes son los efectos beneficiosos observados en la función de las vías respiratorias pequeñas para el bienestar clínico de los pacientes con FQ, especialmente en la adultez. En un ensayo, la comparación de la inhalación matutina versus la inhalación vespertina no tuvo repercusión sobre la función pulmonar ni los síntomas (van der Giessen 2007b). La inhalación a la hora de acostarse se había considerado anteriormente una contraindicación relativa debido al riesgo hipotético de una reducción en el efecto terapéutico al no tener la oportunidad de expectorar. También se habían planteado inquietudes con respecto a los efectos secundarios de la tos nocturna y al deterioro de la calidad del sueño. Debido a la posibilidad de mejorar la carga de tiempo y la aceptabilidad del tratamiento con la posibilidad de la inhalación vespertina, lo anterior puede tener implicaciones significativas para el cumplimiento del paciente con el tratamiento. Como sólo un estudio ha examinado esta comparación, ensayos adicionales mejorarían la precisión de estos cálculos. Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia Los estudios identificados tuvieron una duración relativamente corta y la duración de la intervención varió de dos o tres semanas a un máximo de ocho semanas en un estudio con un número muy escaso de participantes (Anderson 2009). Además, ninguno de los estudios informó cuál fue el régimen temporal elegido por los participantes después de la finalización del ensayo, lo que puede reflejar la aceptabilidad relativa de los regímenes en general. Los ensayos incluidos en esta revisión incluyeron una población diversa de pacientes con FQ con respecto a la edad y a la gravedad de la enfermedad, como se reflejó en el VEF1; sin embargo, sólo uno de los estudios incluidos se realizó en adultos (Middleton 2001). Las observaciones acerca de los participantes con colonización crónica con Pseudomonas aeruginosa en el análisis post hoc del ensayo Fitzgerald se debe interpretar con precaución (Fitzgerald 2005). Dos de los ensayos incluyeron solamente participantes que nunca habían recibido dornasa alfa (Fitzgerald 2005; Middleton 2001). Es bien reconocido que algunos individuos tienen una respuesta marcada al comenzar el tratamiento con dornasa alfa mientras que otros no la tienen (Ramsey 1993). La gran respuesta de estos participantes durante el primer brazo del estudio aumentará la variabilidad en ambos grupos. Lo anterior reducirá la capacidad del estudio de identificar un efecto del tratamiento debido al momento de administración de la inhalación de dornasa alfa. Además, no hay datos para confirmar si los participantes con una gran respuesta a la dornasa alfa se distribuyeron por igual entre los grupos en estos estudios. Por lo tanto, existe la posibilidad de que este efecto introdujera sesgo adicional. Un estudio cruzado (crossover) adicional con períodos de intervención de dos semanas no cumplió con el criterio del tipo de intervención especificado en el protocolo de esta revisión (Wilson 2007). Veinte participantes se asignaron al azar a inhalación matutina o vespertina de dornasa alfa para crear un tiempo de permanencia pulmonar de larga o corta duración, ya que las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias se aplicaron en la mañana. Los datos se analizaron para evaluar el efecto de un tiempo de permanencia largo versus corto. Permitir que la dornasa alfa permaneciera más tiempo en los pulmones (media 11 horas) antes de la desobstrucción de las vías respiratorias mejoró el FEF25-75 y la calidad de vida significativamente más que un tiempo de permanencia corto (0,2 horas). Se considera que lo anterior difiere de forma importante de los estudios de antes versus después de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias, porque el tiempo de permanencia largo es más de seis horas después de la sesión previa de aplicación de las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias. Por lo tanto, la dornasa alfa no estaría influenciada por varios factores que aparecen inmediatamente después de la desobstrucción de las vías respiratorias. El primero es que es presumible que las vías respiratorias (particularmente las vías respiratorias centrales grandes) están más desobstruidas. El segundo es que las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias pueden provocar broncoconstricción transitoria. Finalmente, las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias pueden provocar un aumento transitorio de la depuración mucociliar después que las técnicas se han completado. La combinación de estos efectos puede afectar el patrón de depósito de la dornasa alfa y la rapidez con la que se elimina. Es probable que un tiempo de permanencia largo como el utilizado en el estudio Wilson tenga un mecanismo de efecto terapéutico diferente al del régimen temporal examinado en los estudios que compararon la inhalación de dornasa alfa antes versus después de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias. Los estudios in vivo demuestran actividad enzimática continua a las seis horas y los estudios en animales a las 11 horas (Roche 2005). Por lo tanto, es probable que un tiempo de permanencia más largo maximice el efecto mucolítico. Aún es incierto si lo anterior es óptimo cuando la desobstrucción de las vías respiratorias está demasiado distante de la administración del fármaco y el moco licuado no se elimina. Se planifica incluir este tipo de intervención en la siguiente actualización de esta revisión. Calidad de la evidencia 4

5 Aparte de un estudio publicado sólo como resumen (Anderson 2009), la calidad de los estudios incluidos fue moderada. Sesgos potenciales en el proceso de revisión No se identificaron sesgos potenciales en el proceso de revisión. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones Una revisión Cochrane actual considera las pruebas de la dornasa alfa en los pacientes con FQ, pero no considera el momento de administración de la inhalación (Jones 2010). Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica En los niños con función pulmonar bien preservada, los datos derivados de un escaso número de participantes indican que la inhalación de dornasa alfa antes de aplicar las técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias puede ser más beneficiosa para la función de las vías respiratorias pequeñas, pero no afecta otros resultados. Además, el momento de administración de la inhalación de dornasa alfa puede estar relacionado en gran medida con motivos pragmáticos o con la preferencia individual con respecto al momento de la desobstrucción de las vías respiratorias y el momento del día. Implicaciones para la investigación El resultado primario examinado en esta revisión (VEF1) no se afectó según el momento de administración de la inhalación de dornasa alfa con respecto a la desobstrucción de las vías respiratorias o el momento del día. Para los otros resultados de esta revisión hubo algunos hallazgos significativos en los estudios individuales, pero se necesitan pruebas adicionales de estudios bien diseñados con una duración más larga. Para investigar mejor el efecto sobre la función de las vías respiratorias pequeñas se podría utilizar una medida más sensible como el lavado con nitrógeno. Esta revisión ha identificado pocos ECA que consideran el momento de administración de la inhalación de dornasa alfa. Debido al gasto en tiempo y dinero para los pacientes y los profesionales sanitarios, se justifica la realización de estudios de investigación adicionales para intentar definir el régimen óptimo para el tratamiento con dornasa alfa. Es interesante señalar que en los ensayos actuales no se incluyó información de seguimiento con respecto a qué participantes eligieron continuar cuando el ensayo finalizó, lo que podría haber proporcionado una introspección valiosa sobre la eficacia subjetiva del tratamiento. 5