INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN FOTEMUSTINA Melanoma maligno diseminado Mayo 2010 Servicio de Farmacia

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1 INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN FOTEMUSTINA Melanoma maligno diseminado Mayo 2010 Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Fotemustina (DCI). Indicación clínica solicitada: Melanoma maligno diseminado (MMD). Autores / Revisores: María Muros, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Tipo de informe: Original Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: XXXX Servicio: Oncología médica. Justificación de la solicitud: Mayor eficacia: mejora significativa en respuesta global en comparación con dacarbazina, incremento de la supervivencia global y aumento en el tiempo preciso para el desarrollo de metástasis cerebrales. Atraviesa la barrera hematoencefálica, a diferencia de dacarbazina. Posología más cómoda que dacarbazina Tiene indicación aprobada en melanoma maligno diseminado (temozolamida no) El coste es menor que el de temozolamida. Fecha recepción de la solicitud: Junio AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Fotemustina. Nombre comercial: Mustoforan. Laboratorio: Italfarmaco, S.A. Grupo terapéutico: L01AD Agentes alquilantes: Nitrosoureas. Vía de administración: iv. Tipo de dispensación: Uso Hospitalario. Vía de registro: reconocimiento mutuo. Aprobado el 01/11/1999. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste por vial (PVL + IVA) Ampollas 208 mg ,1 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción. La fotemustina es un antineoplásico citostático de la familia de las nitrosoureas, de efecto alquilante y carbamoilante, con un espectro de actividad antitumoral muy amplio. Su fórmula química incluye un bioisoéster de la alanina (aminoácido-1 etilfosfónico) con el fin de facilitar la penetración celular y el paso de la barrera hematoencefálica. Como resultado de su efecto alquilante y carbamoilante, ejerce una actividad citostática sobre el ciclo celular induciendo la acumulación de células en la fase G2M. 1

2 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. AEMPS: Melanoma maligno diseminado, incluidas las localizaciones cerebrales, para administración en monoterapia. FDA: No autorizado. 4.4 Posología. La posología recomendada con fotemustina es de 100 mg/m 2. En monoquimioterapia simple el tratamiento comprende: Tratamiento de inducción: tres administraciones consecutivas con una semana de intervalo, seguidas de un reposo terapéutico de 4 a 5 semanas. Tratamiento de mantenimiento: una administración cada 3 semanas. Forma de administración: Para preparar la solución para perfusión, reconstituir el vial de fotemustina con la ampolla de 4 ml de solución alcohólica estéril y a continuación, después del cálculo de la dosis para inyectar, diluir en 250 a 400 ml de solución glucosada isotónica al 5% para la administración en perfusión intravenosa de una hora. Recomendaciones para la seguridad en la manipulación: Evitar todo contacto cutáneo, con mucosas y toda absorción oral de la solución reconstituida. Se aconseja la utilización de una mascarilla, gafas de seguridad, guantes y ropa protectora durante la preparación de la solución. En caso de salpicadura, lavar abundantemente con agua. La preparación de las soluciones reconstituida y diluida debe realizarse en una unidad aislada provista de las medidas adecuadas de seguridad. Monitorización: El tratamiento puede ser considerado únicamente cuando el número de plaquetas y/o granulocitos es aceptable, con valores mínimos de /mm3 y 2.000/mm3 respectivamente. Ajuste de la dosis: Se realizarán frecuentes recuentos sanguíneos (en particular antes de cada nueva administración) y las dosis se ajustarán en función del estado hematológico. Insuficiencia renal: No se precisan ajustes de dosis, ya que fotemustina no se elimina por la orina. Insuficiencia hepática: Espaciar las dosis en función de las pruebas de función hepática. 2

3 Niños y adolescentes: No se ha efectuado ningún estudio en niños, por lo que no se recomienda su utilización. Embarazo y lactancia: Contraindicado. 4.5 Farmacocinética. Distribución: En el hombre, tras perfusión intravenosa, los niveles plasmáticos decrecen rápidamente y 3 horas después ya no puede ser detectada la molécula en sangre. La fijación a las proteínas plasmáticas es baja (25 a 30%). La fotemustina atraviesa la barrera hematoencefálica. Metabolismo: La molécula es prácticamente metabolizada en su totalidad. Eliminación: La cinética de eliminación plasmática es mono o bi-exponencial, con una semivida corta. Tras la administración de la droga marcada con C14 la radioactividad se elimina lentamente con una semivida de 83 horas. Entre el 50 y el 60% de la radioactividad administrada se detecta en la orina, entre el 30 y el 40% de la misma durante las primeras 24 horas, pero la molécula intacta no es detectada en orina. El 5% de la radioactividad es eliminado por las heces y menos de un 0,2% en forma de CO 2 espirado. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayo clínico pivotal Avril MF et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004 ;22: Nº de pacientes: 229 pacientes Diseño: Estudio prospectivo, fase III, randomizado, de superioridad frente a dacarbazina (DTIC). Tratamiento grupo experimental: 112 pacientes analizados por ITT. Inducción: fotemustina (FOTE) 1 ciclo de 100 mg/m 2 semanales, días 1,8 y 15 en 1 hora de infusión, seguido de 5 semanas de descanso Mantenimiento: fotemustina 100 mg/m 2 cada tres semanas, hasta progresión o toxicidad inaceptable. Tratamiento grupo control: 117 pacientes analizados por ITT. Inducción: dacarbazina (DTIC) 2 ciclos de 250 mg/m 2 días 1 al 5 cada 4 semanas. Mantenimiento: dacarbazina 250 mg/m 2 días 1 al 5 cada 4 semanas, hasta progresión o toxicidad inaceptable. Criterios de inclusión: pacientes de años con histología confirmada de melanoma maligno no ocular, con o sin metástasis cerebrales, y que reúnan los siguientes criterios: estado funcional 1, esperanza de vida > 3 meses, buena función medular (glóbulos blancos 4000/mm 3, neutrófilos 2000/mm3, plaquetas /mm3, hemoglobina 110g/L), buena función renal. Criterios de exclusión: Neuropatía periférica grado 1, tratamiento previo de metástasis cerebrales, retención incontrolada de líquido en tercer espacio antes del estudio, imposibilidad de abandonar tratamiento con AAS u otro AINE o imposibilidad de tomar ácido fólico, vitamina B 12 o corticosteroides. Variables medidas: Parámetros de eficacia: tasa de respuesta (completa, parcial y global), tiempo hasta progresión, duración de la respuesta, tiempo hasta aparición de 3

4 metástasis cerebrales en los pacientes sin metástasis de base, calidad de vida, perfil de seguridad y supervivencia global. Tipo de análisis: por intención de tratar. PARÁMETROS DE EFICACIA FOTE DTIC p RAR NNT (n=112) (n=117) (IC=95%) Respuesta global (ORR) 17 (15,2%) 8 (6,8%) 0,043 8,3% (0,3% a 16,4%) Respuesta completa 3 (2,7%) 1 (0,9%) --- Respuesta parcial 14 (12,5%) 7 (6,0%) --- Tiempo hasta progresión 1,8 meses 1,9 meses 0,139 Duración de la respuesta 5,8 meses 6,9 meses 0,742 Supervivencia global 7,3 meses 5,6 meses 0,067 Calidad de vida Similar Similar --- Pacientes sin metástasis cerebrales en la inclusión FOTE DTIC P RAR NNT (n=90) (n=92) (IC=95%) Respuesta global (ORR) 16 (17,8%) 7 (7,6%) 0,04 10,2% (0,6% a 19,7%) Aparición de metástasis 16 (18%) 21 (23%) --- cerebrales Tiempo hasta aparición de 22,7 meses 7,2 meses 0,059 metástasis cerebrales Pacientes con metástasis cerebrales en la inclusión FOTE DTIC P RAR NNT (n=22) (n=25) Respuesta total (ORR) 1 (5%) 1 (5,3%) (6 a 333) 10 (5 a 167) 4

5 Validez de los resultados: Se trata de un estudio comparativo entre fotemustina y dacarbazina, uno de los tratamientos mayoritariamente utilizados en esta patología, siendo por tanto, adecuado como comparador. La variable principal es adecuada (respuesta global), valorándose, además, la respuesta completa, parcial, y otras variables como el tiempo medio hasta progresión, duración de la respuesta, supervivencia global y la calidad de vida en el total de los pacientes evaluados. También se evaluó la respuesta en los subgrupos de pacientes con y sin metástasis cerebrales en la inclusión al ensayo, así como el tiempo medio hasta la aparición de estas en el grupo que no las presentaba al inicio. El análisis principal de eficacia se llevó a cabo sobre la población con intención de tratar (ITT) y también mediante análisis por protocolo. Conclusiones: El tratamiento en 1ª línea en monoterapia con fotemustina demostró tener una respuesta global ligeramente superior a dacarbazina (RAR=8.3%) en la población total. En los pacientes sin metástasis previas, la diferencia fue mayor (10.2%), con un tiempo mayor hasta aparición de metástasis cerebrales, aunque no significativo (diferencia de 15.5 meses; p=0.059). Sin embargo, este aumento del tiempo hasta aparición de metástasis no se ha correspondido con un aumento en la supervivencia global. 5.2 Otros ensayos clínicos. Jacquillat C et al. Final report of the French multicenter phase II study of the nitrosourea Fotemustina in 153 evaluable patients with disseminated malignant melanoma including patients with cerebral metastases. Cancer 1990; 66: Nº de pacientes: 153 Diseño: Estudio multicéntrico prospectivo, fase II no controlado. Tratamiento grupo activo: Fotemustina 100 mg/ m 2 semanales, durante 3 semanas, seguido de 4-5 semanas de descanso, forman la etapa de inducción. Posteriormente la etapa de mantenimiento está formada por 100mg/ m 2 cada 3 semanas. Criterios de inclusión: 18 años, diagnosticados de melanoma maligno. No tratados en las 4 semanas previas al estudio, indice Karnofsky > 60%, no enfermedad aguda, buena función renal, hepática y hematológica. Con y sin metástasis cerebrales. Criterios de exclusión: características de la lesión no medibles, hepatotoxicidad y tratamiento concomitante. Variables medidas: Respuesta objetiva (completa, parcial, estable y progresión, según los criterios de la OMS), duración mediana de la respuesta, supervivencia mediana, toxicidad Resultados: El 60% de los pacientes habían recibido tratamiento previo. 1. Respuesta objetiva: o Respuesta completa (CR): 3 pacientes o Respuesta parcial (PR): 34 pacientes. Por lo tanto, hubo una respuesta objetiva del 24,2%. o Estabilización: en 42 pacientes. o Progresión de la enfermedad: 74 pacientes o En pacientes no tratados previamente la respuesta fue del 30,7%. o En pacientes con metástasis cerebrales la respuesta fue del 25%. 2. Duración mediana de la respuesta: 22 semanas [rango de 7-80 semanas]. 5

6 3. Supervivencia mediana estimada en: o Respuesta objetiva: 85 semanas o Estabilización de la enfermedad: 42 semanas o Enfermedad en progresión: 17 semanas 4. Toxicidad: o La mayoría de reacciones fueron de grado 0-1. Principalmente: Anemia (75%), elevación de transaminasas (GOT 86% y GPT 77%), elevación de bilirrubina (98%), alteración de creatinina (100%) y de la urea sanguínea (99%). o Las reacciones de grado II-III, fueron: leucopenia (63%) y trombocitopenia (47%) principalmente. o Las reacciones de grado IV: se repiten con las de grado II-III. Validez de los resultados: Se trata de un estudio no controlado. De los 153 pacientes incluidos, 36 presentaban metástasis cerebrales. Conclusiones: La respuesta global obtenida (CR+PR), 24.2% está dentro del rango del fármaco de referencia dacarbazina (20-25%) y superior a otros fármacos utilizados. La duración de la respuesta (22 semanas) también es similar a la que presenta dacarbazina en estudios anteriores (20 a 24 semanas). Fotemustina ha demostrado una buena actividad sobre las metástasis cerebrales (25%), probablemente debido a que fotemustina atraviesa las membranas celulares y la barrera hematoencefálica. La respuesta en pacientes no tratados previamente fue muy alta (30.7%). 5.3 Otros estudios ESTUDIO CARACTERÍSTICAS RESULTADOS Jacquillat C et al. - N= 42 pacientes Chemotherapy by consecutivos (39 fotemustine in cerebrla evaluables). metastases of - Melanoma metastático disseminated avanzado. malignant melanoma. - Fotemustina 100mg/ Cancer Chemother m2 semanal durante 3 Pharmacol. 1990; 25: semanas, seguido de fotemustina 100mg/ m 2 c/3 semanas. 1. Respuesta global 28% (2 CR+9 PR). 2. Toxicidad: principalmente hematológica. Schallreuter KU et al. Positive phase II study in the treatment of advanced malignant melanoma with Fotemustina. Cancer Chemother Pharmacol. 1991;29: N=19. - Fase II no controlado. - Melanoma metastático avanzado. - Fotemustina 100mg/ m 2 semanal durante 3 semanas. 1. Respuesta global 47% (2 CR+7 PR). 2. Supervivencia global media: 9 meses (incluidos los 8 que sobrevivieron) 3. Supervivencia global media de los 8 supervivientes hasta la fecha de publicación: 14.3 meses. 4. Supervivencia mediana de los no tratados previamente: 32 semanas. 5. Supervivencia mediana de los tratados previamente: 15.5 semanas 6. Toxicidad: Leucopenia, trombopenia y alteración de 6

7 Calabresi E, et al. Multicenter phase II trial of the single agent fotemustine in patients with advanced malignant melanoma. Ann Oncol.1991 May;2(5):377-8 Petit T et al. Complete remission seven years alter treatment for metastático malignant melanoma. American Cancer Society N=30. - Fase II no controlado. - Melanoma maligno avanzado - Fotemustina 100mg/ m 2 semanal durante 3 semanas, seguido de 100mg/ m 2 c/3 semanas. - N= 153, procedentes del ensayo de Jacquillat C et al. - Fotemustina 100mg/ m2 semanal durante 3 semanas, seguido de fotemustina 100mg/ m2 c/3 semanas transaminasas. 1. Respuesta global 20% (2 CR+4 PR). Todos tenían metástasis y no habían sido pretratados. 2. Duración de la respuesta: 20 semanas 3. Toxicidad: principalmente hematológica. También aumento transitorio y reversible de transaminasas. 1. Supervivientes en remisión completa a los 7 años: 5 pacientes (todos con cirugía tras fotemustina y 2 también con QT post fotemustina). 5.4 Guías de Práctica Clínica NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v Para el tratamiento en primera línea del melanoma maligno avanzado o metastásico, esta guía remarca la cirugía como tratamiento principal, después la detección y extirpación de ganglios afectados. Como quimioterapia sistémica adyuvante propone el uso de un agente único (dacarbazina, temozolamida, paclitaxel) o elevadas dosis de interleukina-2, o combinaciones de estos. No hace mención del tratamiento con fotemustina. U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma-2002 Esta guía nombra como tratamiento inicial del melanoma maligno metastásico la aplicación de cirugía siempre que sea posible. En el caso de melanoma no resecable, apoya la utilización de quimioterapia sistémica con dacarbazina, aunque afirma que no ha demostrado que prolongue la supervivencia. Uptodate. Cytotoxic chemotherapy and biochemotherapy for metastatic melanoma. Octubre Esta revisión nombra como tratamientos estándar dacarbazina, temozolamida, análogos de platinos y nitrosureas del tipo de carmustina, lomustina y semustina, en monoterapia o en combinación con inmunoterapia. Señala que el tratamiento con fotemustina solo está estudiado en Europa, pero que los resultados de algunos ensayos clínicos realizados por la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) no han podido confirmar un nivel de actividad más allá de otras nitrosoureas para los pacientes con enfermedad avanzada. A pesar de esto, comenta que existen ensayos frente a dacarbazina que demuestran mayor respuesta objetiva y mayor tiempo hasta progresión de metástasis cerebrales; sin embargo la supervivencia global es similar. Termina concluyendo que se necesitan más ensayos y que a pesar de que en Europa está aprobada la fotemustina como tratamiento de primera línea, no lo es está en Estados Unidos. 7

8 5.5 Revisiones sistemáticas P Queirolo et al. Update: current management issues in malignant melanoma. Melanoma Research. 2005; 15: En esta revision se actualiza el tratamienbto del melanoma maligno incorporando los trabajos realizados con fotemustina como monoterapia o asociada a dacarbazina, IFN u otros fármacos. Solo encuentran un EC comparativo (el de Avril) aunque referencia varios estudios no comparativos, tanto en monoterapia, como asociado a otros fármacos: Concluye que aunque la quimioterapia en el melanoma maligno ha tenido siempre un limitado beneficio clínico, fotemustina debe representar una oportunidad para tratar a estos pacientes, especialmente los que presentan metástasis cerebrales. Micromedex 1.0. Aprobación de la FDA: Adulto, no, Pediatría, no Eficacia: Adulto, la evidencia no es concluyente Recomendación: Adulto, Clase III Fuerza de la evidencia: Adulto, categoría B Resumen: Reducido número de remisiones a largo plazo. Altas tasas de respuesta entre los pacientes no tratados previamente. Actividad mínima en metástasis hepáticas. 5.6 Alternativas terapéuticas con las que no se ha comparado directamente: Temozolamida. Temozolamida no tiene la indicación aprobada en ficha técnica de melanoma maligno. Está indicado solamente para glioblastomas. No se ha comparado directamente con Temozolamida, pero si con dacarbazina. 8

9 Middleton et al. Randomize phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastasic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000;1: Nº de pacientes: 305 Diseño: Estudio prospectivo, randomizado, controlado frente a dacarbazina (DTIC). Tratamiento grupo experimental: Temozolomida 200 mg/m 2 diarios por 5 días cada 28 días. Tratamiento grupo control: Dacarbazina 250 mg/m 2 por 5 días cada 28 días. Criterios de inclusión: Pacientes > 18 años con melanoma metastático maligno, que se trataran en primera línea (o tras inmunoterapia adyuvante), Cr< 1.5 límite superior normal, ECOG 0, 1 o 2. Criterios de exclusión: tratamientos previos para la enfermedad metastásica diferentes de la radiación local, metástasis en SNC, melanoma ocular, otras neoplasias simultáneas o previas. Variables medidas: Parámetros de eficacia: tasa de respuesta (completa, parcial y global), supervivencia, supervivencia libre de progresión, perfil de seguridad. Tipo de análisis: por intención de tratar. Variable evaluada en el estudio Temozolomida Dacarbazina p N (%) N(%) Respuesta total 21 (13.5%) 18 (12.1%) ns Respuesta completa 4 (2.6%) 4(2.7%) ns Respuesta parcial 17 (10.9%) 14(9.4%) ns Supervivencia global 7.7 meses 6.4 meses ns Supervivencia libre de progresión 1.9 meses 1.5 meses ns Resultados de seguridad: Los perfiles de seguridad fueron superponibles. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos en los EC. Avril MF et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004; 22: Para el análisis de la seguridad no se incluyeron 5 pacientes que no fueron tratados del grupo de DTIC, por lo tanto el número total de pacientes fue de 224 (112 en cada grupo). PARÁMETROS DE SEGURIDAD Neutropenia: Total Grado 3-4 Trombocitopenia: Total Grado 3-4 FOTE (n=112) 71% 51% 94% 43% DTIC (n=112) 14% 5% 57% 6% Náuseas 20% 17% Vómitos 13% 8% Astenia 4,5% --- Fiebre --- 4% Reacción en el lugar de la 4,5% --- inyección Dolor de cabeza --- 4% p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 RAR (IC=95%) 56,3% 44,6% 36,6% 36,6% NNH 2 (1 a 2) 2 (2 a 3) 3 (2 a 4) 3 (2 a 4) 9

10 Recibieron el tratamiento de inducción completo el 96% en el grupo de fotemustina, frente al 77% del grupo de dacarbazina. Además recibieron al menos un tratamiento de mantenimiento el 40% (45 de 112 pacientes) del grupo de fotemustina, frente al 26% (30 de 117 pacientes) del grupo de dacarbazina, con una mediana de ciclos recibidos de 4 frente a 2, respectivamente. Los parámetros renales y hepáticos fueron bien tolerados en ambos grupos. La incidencia de los eventos no hematológicos de grado 3 y 4 se resumen en la siguiente tabla. 6.2 Efectos secundarios descritos tras su comercialización Principalmente: durante los ensayos clínicos, se ha observado toxicidad hematológica retardada, caracterizada por una trombocitopenia (40,3%) y una leucopenia (46,3%) cuyo nadir tiene lugar de 4 a 5 semanas y de 5 a 6 semanas respectivamente tras la primera administración. La leucopenia puede ir acompañada de riesgo de sepsis. La hematotoxicidad puede ser aumentada en caso de quimioterapia anterior y/o de asociación a medicamentos susceptibles de inducir una toxicidad hematopoyética. Se pueden observar: Náuseas y vómitos moderados en las 2 horas que siguen a la inyección (46,7%), Elevaciones moderadas, transitorias y reversibles de las transaminasas, fosfatasas alcalinas y bilirrubina (29,5%). En raras ocasiones (entre 0,5 y 4% de los casos) se observaron durante los ensayos clínicos: Flebitis y pigmentación en el punto de inyección (2,9%), Episodio febril (3,3%), Prurito (0,7%), Dolores abdominales (1,3%), Diarreas (2,6%), Elevación transitoria de la urea plasmática, Perturbaciones neurológicas transitorias y reversibles (perturbaciones de la consciencia, parestesias, pérdida del gusto) (0,7%). Síndrome de distrés respiratorio del adulto. Flebitis en caso de extravasación. Se han comunicado casos de síndrome mielodisplásico y leucemia en pacientes que habían seguido tratamiento a largo plazo con una nitrosourea. 10

11 6.3 Precauciones de empleo en casos especiales - Contraindicado en embarazo y lactancia. - Fotemustina está contraindicada en pacientes con antecedentes de reacciones severas de hipersensibilidad a este fármaco o a otra nitrosourea relacionada. - Se recomienda no administrar el producto a personas que hayan recibido quimioterapia en las 4 semanas anteriores (ó 6 semanas en caso de tratamiento anterior con nitrosourea). - El tratamiento puede ser considerado únicamente cuando el número de plaquetas y/o granulocitos es aceptable, con valores mínimos de /mm3 y 2.000/mm3 respectivamente. - Se realizarán frecuentes recuentos sanguíneos (en particular antes de cada nueva administración) y las dosis se ajustarán en función del estado hematológico. - Se recomienda un intervalo de 8 semanas entre el comienzo del tratamiento de inducción y el comienzo del tratamiento de mantenimiento. - Se recomienda un intervalo de 3 semanas entre dos ciclos de terapia de mantenimiento. Se recomienda efectuar un control de los parámetros biológicos y hepáticos después de cada ciclo de quimioterapia. - Antes de comenzar la perfusión con fotemustina, comprobar que la colocación de la vía venosa del paciente es adecuada para evitar la extravasación. - En caso de extravasación, lavar abundantemente la vena con solución glucosada al 5% (4 ml/min), inmovilizar el miembro y dejar enfriar con una bolsa de hielo para evitar la difusión de la solución de perfusión. 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra alternativa Medicamento Fotemustina (Mustoforan 208mg) Dacarbazina (EFG 500mg) Temozolamida (Temodal ) Precio unitario (PVL+IVA) 477,1 10,8 Cap 250 mg= 225 Cap 100 mg= 90 Cap 20 mg = 18 Cap 5 mg= 4.5 Posología: Inducción Mantenimiento Número de viales/comp./ciclo * : Inducción Mantenimiento 100 mg/m 2 (dia 1,8 y 15) 100 mg/m 2 cada 21 días ciclos 250 mg/m 2 (días 1 al 5) 250 mg/m 2 (días 1 al 5) cada 28 días mg/m 2 x 5 días cada 28 días Para 350 mg/día: 1 comprimido de 250 mg y 1 de 100mg Coste ciclo: Inducción 1431, Mantenimiento 477,1 54 Coste tratamiento**: Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia * Cálculo realizado para área de superficie corporal = 1.7 m 2 ** Cálculo realizado con la mediana de ciclos recibidos en el ensayo pivotal (Avril et al). Fotemustina: 1 inducción + 4 mantenimiento; dacarbazina: 2 inducción + 2 mantenimiento y Middleton et al Temozolamida 2. 11

12 7.2 Coste eficacia incremental estudios publicados. Coste eficacia incremental Fármaco EC de referencia Variable evaluada Medicamento NNT con que se compara Dacarbazina 12 (6 a 333) Fotemustina Avril et al. Respuesta global Subgrupo de pacientes sin metástasis cerebrales en la inclusión Fotemustina Avril et al. Respuesta global Dacarbazina 10 (5 a167) Coste incremental (A-B) CEI (A-B) x NNT ( a ) ( a ) Que un paciente más logre una respuesta supone un incremento de En el subgrupo de pacientes sin metástasis cerebrales en el momento de la inclusión en coste eficacia incremental es algo menor: para alcanzar una respuesta más. 7.3 Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales Nº anual de Coste incremental NNT Impacto Unidades de eficacia pacientes por paciente económico anual anuales De 0 a AREA DE CONCLUSIONES 8.1 Resumen de los aspectos más significativos. La fotemustina es un antineoplásico citostático de la familia de las nitrosoureas aprobado en España para el tratamiento del melanoma maligno diseminado, incluidas las localizaciones cerebrales, para administración en monoterapia. No está aprobado su uso en la FDA, por lo que no existen muchos estudios disponibles. A diferencia de dacarbazina, fotemustina atraviesa la barrera hematoencefálica, alcanzando así las localizaciones cerebrales. En un EC comparativo ha demostrado una pequeña aunque significativa superioridad frente a dacarbazina en respuesta global (NNT=12). En ese mismo EC prolongó la supervivencia 1.7 meses (p=0.067, ns), y el tiempo hasta aparición de metástasis cerebrales 15.5 meses (p=0.059, ns). Por el contrario ha demostrado un peor perfil de toxicidad hematológica en comparación con dacarbazina. No hay ninguna EC comparativo entre fotemustina y temozolamida. Si que hay un estudio comparativo con dacarbazina, con eficacia y toxicidad similar. Temozolamida no tiene aprobada la indicación en melanoma maligno y su precio es parecido al de fotemustina. No hemos encontrado Guías de Práctica Clínica que apoyen el uso de fotemustina en 1ª línea, ni tan solo como alternativa. Solamente en una revisión de los tratamientos sistémicos para el melanoma maligno diseminado, se nombra las nitrosureas y en último lugar la fotemustina. El impacto presupuestario sería pequeño, ya que aunque el coste de fotemustina es muy superior al del comparador utilizado, la dacarbazina, el número de pacientes anuales previstos que lo utilizarían es pequeño (6). 12

13 8.2 Conclusiones. EFICACIA: Fotemustina tiene une eficacia similar a Dacarbazina. o Mejor respuesta global (NNT=12) o Igual supervivencia global y supervivencia libre de progresión. SEGURIDAD: Fotemustina tiene un perfil de seguridad peor que Dacarbazina. o NNH=2 para neutropenia. o NNH=3 para trombocitopenia. COSTE: Fotemustina tiene un coste muy superior a Dacarbazina. o Coste incremental frente a dacarbazina = o Coste eficacia incremental frente a dacarbazina = BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha técnica de Fotemustina (Mustoforan ). 2. Avril MF et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004;22: Jacquillat C et al. Final report of the French multicenter phase II study of the nitrosourea Fotemustina in 153 evaluable patients with disseminated malignant melanoma including patients with cerebral metastases. Cancer 1990; 66: Schallreuter KU et al. Positive phase II study in the treatment of advanced malignant melanoma with Fotemustina. Cancer Chemother Pharmacol. 1991;29: Calabresi E, et al. Multicenter phase II trial of the single agent fotemustine in patients with advanced malignant melanoma. Ann Oncol.1991 May;2(5): Petit T et al. Complete remission seven years alter treatment for metastático malignant melanoma. American Cancer Society NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v Uptodate. Cytotoxic chemotherapy and biochemotherapy for metastatic melanoma. Octubre Middleton et al. Randomize phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastasic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000;1: P Queirolo et al. Update: current management issues in malignant melanoma. Melanoma Research. 2005; 15: Informe de evaluación de medicamentos Hospital Reina Sofía de Cordoba Informe de evaluación de medicamentos Institut Català d Oncologia Informe de evaluación de medicamentos Hospital Virgen del Rocío de Sevilla