Tratamiento de la Hepatitis Autoinmune

Transcripción

1 Tratamiento de la Hepatitis Autoinmune Bogota, 2017 Dra. Alejandra Villamil Sección de Hígado y Trasplante Hepático Hospital Italiano de Buenos Aires

2 Escenarios de la inmunogenicidad hepática Escenario 1 Tracto portal Macrófago Linf T CD4 + NK T cell Escenario 2 Sinusoide Hepático Célula de Kupffer Plasmocito Linf B Kita, Gastroenterology 2001 Dúctulo Biliar Hepatocitos Ubicación estratégica de células del sistema inmune innato para garantizar una respuesta rápida y efectiva ante exposición antigénica Dong Z, Cell Moll Immunol 2007 Szabo G, Seminars Liver Dis 2007

3 Hepatitis Autoinmune Sindrome clínico multisistémico secundario a inflamación hepática inmunomediada intermitentemente progresiva ü Hiperγglobulinemia y autoanticuerpos ü Compromiso histológico compatible ü Respuesta a tratamiento inmunosupresor Gran heterogeneidad clínica y actividad fluctuante en el tiempo

4 Hepatitis Autoinmune Sindrome clínico multisistémico secundario a inflamación hepática inmunomediada intermitentemente progresiva ü Hiperγglobulinemia y autoanticuerpos ü Compromiso histológico periportal ü Respuesta a tratamiento inmunosupresor - Progresión a la cirrosis - Elevada morbi-mortalidad hepática % de los trasplantes hepáticos

5 Historia natural de la Hepatitis Autoinmune no tratada Sobrevida (%) Sobrevida del 40 % a 5 años Las muertes resultaban mayormente de insuficiencia hepatocelular o hemorragia gastrointestinal Años de seguimiento Kirk AP, Gut, 1980 Soloway, Gastroenterology 1972

6 Enfermedad autoinmune Made in Argentina? Estas observaciones serían extrapolables a otros países de América latina

7 Kirk AP, Gut, 1980 Historia natural de la Hepatitis Autoinmune no tratada vs con tratamiento inmunosupresor Porcentaje de supervivencia A 5 años A 15 años Tratados Tratados sin cirrosis No tratados Tratados con cirrosis El tratamiento inmunosupresor mejora significativamente la sobrevida de los pacientes con hepatitis autoinmune

8 Tratamiento Inmunosupresor en Hepatitis Autoinmune El adecuado control de la actividad inflamatoria hepática üprolonga la sobrevida y demora la necesidad de tx hepático ühomologa la expectativa de vida a la de controles sanos de igual sexo y edad ümejora la calidad de vida de los pacientes AASLD Practice Guidelines, Hepatology2010

9 Hepatitis Autoimmune: Objetivos del Tratamiento Inducir remisión Prevenir progresión de enfermedad Minimizar recaídas de enfermedad Mejorar sobrevida Krawitt. N Engl J Med 2006 Czaja Hepatology 2002

10 Hacia un nuevo concepto de la remisión: Vayamos por más! Evolución a lo largo de las Guía Clínicas Guía AASLD 2002 Guías AASLD 2010 Reducir transaminasas a x VN Histología: - Confinar la inflamación al tracto portal - Eliminar la hepatitis de interfase - Enlentecer la progresión a la cirrosis Minimizar la inmunosupresión para mantener la remisión Normalizar las transaminasas Histología: - Eliminar la inflamación portal - Eliminar la hepatitis de interfase - Evitar la progresión a la cirrhosis Combinar drogas inmunosupresoras para Inhibir los mecanismos patogénicos en múltiples sitios No es un giro semántico, es un profundo cambio conceptual

11 Hacia un nuevo concepto de la remisión: Vayamos por más! Cambios en la Frecuencia de Remisión según las Guías 2002 vs % Remission 73% 74 % Remission 26% 2002 AIH Practice Guideline 2010 AIH Practice Guideline Alcanzar remisión es sinónimo de no progresión Muratori L. Hepatology 2011

12 Hepatitis Autoimmune: Objetivos del Tratamiento Inducir remisión Prevenir progresión de enfermedad Minimizar recaídas de enfermedad Mejorar sobrevida A quién, cómo y cuando? Krawitt. N Engl J Med 2006 Czaja Hepatology 2002

13 A quién, cómo y cuando tratar en hepatitis autoinmune? No todos somos iguales

14 A quién, cómo y cuando tratar en hepatitis autoinmune? Pediátricos vs adultos Embarazadas Mayores vs < 65 años No todos son iguales en el universo de la hepatitis autoinmune

15 Historia natural de la Hepatitis Autoinmune Actividad inflamatoria al momento de presentación Hepatitis periportal Hepatitis en puente o necrosis 17 % Mortalidad a 15 años 10 % Cirrosis 82 % Mortalidad a 5 años 45 % Mortalidad a 5 años del 58 % Mortalidad a 10 años del 80 % Roberts, Gastroenterology 1996

16 Requerimiento de tratamiento en Hepatitis Autoinmune Enfermedad severa Enfermedad leve Requerimiento de Tratamiento Inmunosupresor

17 Requerimiento de tratamiento en Hepatitis Autoinmune Enfermedad severa Severidad histológica Severidad bioquímica Enfermedad sintomática Enfermedad leve Evidencia que justifica la necesidad de tratamiento inmunosupresor Schalm SW, Am J Gastroenterol 1977 BaggenstossAH, Human Pathology 1972 Cooksley WGE, Hepatology 1986

18 Quién debe ser tratado? Indicaciones Absolutas Enfermedad severa AST > x 10 AST> x5 + Ig G x 2 Necrosis en puente o Necrosis multiacinar Riesgo- beneficio bien definido

19 Hepatitis Autoimmune: Tratar a quien debe ser tratado Indicaciones Relativas ü Enfermedad sintomática (astenia, artralgia, ictericia) ü TGP y/o globulinas < criterio absoluto ü Hepatitis de Interfase Riesgo-beneficio no tan bien definido pero justificado Krawitt. N Engl J Med 2006 Czaja Hepatology 2002

20 Tratamiento en Hepatitis Autoinmune Leve: Tratar o no tratar, esa es la cuestión! Enfermedad severa Severidad histológica Severidad bioquímica Enfermedad sintomática Enfermedad leve Resolución completa 12 vs 63 % Resolución más lenta Sobrevida a 10 años 67 vs 98 % Esunapoblación tan segura? Schalm SW, Am J Gastroenterol 1977 BaggenstossAH, Human Pathology 1972 Czaja, Liver Int 2009 Feld JJ, Hepatology 2005 Cooksley WGE, Hepatology 1986

21 Tratamiento en Hepatitis Autoinmune Leve: Tratar o no tratar, esa es la cuestión! Enfermedad severa Enfermedad leve Resolución completa 12 vs 63 % Resolución más lenta Sobrevida a 10 años 67 vs 98 % Se debe balancear la decisión de tratar con el riesgo de efectos colaterales secundarios al tratamiento Schalm SW, Am J Gastroenterol 1977 BaggenstossAH, Human Pathology 1972 Cooksley WGE, Hepatology 1986

22 Tratamiento en Hepatitis Autoinmune Leve: Tratar o no tratar, esa es la cuestión! Enfermedad severa Enfermedad leve Resolución completa 12 vs 63 % Resolución más lenta Sobrevida a 10 anos 67 vs 98 % Se debiera considerar tratar a pacientes jóvenes con bajo riesgo de presentar efectos colaterales EASL Guidelines, J Hepatol 2015 Czaja A, Expert Opinion in Drug Safety 2008

23 Pronóstico de hepatitis autoinmune sintomática versus asintomática: Un estudio de 68 pacientes La hepatitis autoinmune asintomática no tratada tiene un curso clínico fluctuante e impredecible. Una proporción de pacientes asintomáticos se vuelven sintomáticos en el follow up. Asintomático no es sinónimo de leve. Kogan J, J Clin Gastroenterol 2002 Lalanne C, J Autoimmune Disorders2016

24 Tratamiento en Hepatitis Autoinmune:? Todos debieran tratarse???

25 Tratamiento en Hepatitis Autoinmune: Quienes NO deben ser tratados üausencia de pautas clínicas, bioquímicas e histológicas de actividad inflamatoria Cirrosis inactiva üalto riesgo de complicaciones por el tratamiento Mujeres post menopáusicas Osteopenia Aplastamientos vertebrales Inestabilidad emocional/psicosis HTA mal controlada DBT de dificil control La decisión de tratar o no tratar SIEMPRE debe ser guiada por el juicio clínico, considerando riesgo/beneficio Czaja A, Liver Int 2009 Koretz H, Dig Dis Science 1980

26 Hepatitis Autoinmune en otros escenarios: El paciente mayor de 65 años Un cambio epidemiológico Existe un aumento en la edad de presentación de la hepatitis autoinmune Edad media: 65 años Verslype C, Aliment Pharmacol Ther Peng M, Experimental and Ther Med 2013

27 Hepatitis Autoinmune en otros escenarios: El paciente mayor de 65 años Manifestaciones bioquímicas e histológicas Un nuevo inmunofenotipo? Mayores niveles de inmunoglobulinas y FAN Menor score inflamatorio Igual respuesta a inmunosupresión Menor tasa de recaida post suspensión Morii K, Geriatr Gerontol Int 2016 Chen J, Aliment Pharmacol Ther 2014

28 Hepatitis Autoinmune en otros escenarios: El paciente con cirrosis descompensada Corticoides y Cirrosis Favorecen la retención hidrica y alteraciones electroliticas (hipernatremia, hipokalemia) Disminuyen la resistencia a agentes infecciosos y enmascaran los sintomas y sitios de infeccion. Por su metabolismo hepático, presentan exacerbación de sus efectos colaterales. Requieren ajuste de dosis Wang K, Krawitt, Clin Rev Allergy Immunol 2016

29 Hepatitis Autoinmune en otros escenarios: El paciente con cirrosis descompensada Cirrosis Descompensada Esteroides Si n=64 40/64 Se compensaron 9/64 Muerte o trasplante hepatico 15/64 Persistieron descompensados Esteroides No n=18 Mayor edad Peor sobrevida Causa de muerte: infección La respuesta de la bilirrubina y el MELD a 7 días de inicio de esteroides tiene valor pronóstico Wang K, Krawitt, Clin Rev Allergy Immunol 2016

30 Cuál es el mejor tratamiento?

31 Hepatitis Autoinmune Regímenes Terapéuticos de Ataque Monodroga Prednisona (40-60 mg/día) Combinado Prednisona (20 mg/día ) + Azatioprina (1-2 mg/kg/día) Menores efectos adversos por esteroides ( 10 % vs 44 % ) Igual efectividad terapéutica Summerskill, Gut 1975 Cook CG, Q J Med 1971

32 Hepatitis Autoinmune Regímenes Terapéuticos de Ataque Monodroga Prednisona (40-60 mg/día) Combinado Prednisona (20 mg/día ) + Azatioprina (1-2 mg/kg/día) Menores efectos adversos por esteroides ( 10 % vs 44 % ) Summerskill, Gut 1975 Caída de mortalidad a < 10 % a 10 años

33 Hepatitis Autoinmune: Menú a la Carta Como elegir un régimen terapéutico? 20mg 30mg 30mg 40mg 60mg Severidad de enfermedad Labilidad Emocional Postmenopausia Osteoporosis Hipertensión Cosmética Obesidad Diabetes Acné 10mg +50mg 15mg+50mg 15mg+50mg 20mg+50mg 30mg+50mg Prednisona Prednisona + Azatioprina

34 Hepatitis Autoinmune Regímenes Terapéuticos de Mantenimiento Monodroga Prednisona (40-60 mg/día) Combinado Prednisona (20 mg/día ) + Azatioprina (1-2 mg/kg/día) Tapering progresivo de esteroides post remisión hasta resolución Tiempos y dosis varían según cada caso individual

35 Como ahorrar efectos adversos: Budesonida en Hepatitis Autoinmune Estudio prospectivo doble ciego randomizado controlado de Budesonide + Aza vs Prednisona + Aza Manns MP, Gastroenterology 2010 ütasas de remisión a corto plazo comparables ümenos efectos colaterales esteroideo-específicos No debe administrarse a pacientes con cirrosis Eventos tromboembólicos descriptos

36 Apuntar a la mínima dosis efectiva de inmunosupresión! Objetivo primario: Alcanzar la remisión completa de la enfermedad

37 Hepatitis Autoinmune Respuesta al Tratamiento Remisión Completa ü Desaparición de Síntomas ü TGP < x 2 ü Mejoría histológica 65 % a 12 meses 80 % a 36 meses Respuesta Incompleta ü Mejoría parcial 13 % Fracaso Terapéutico ü Deterioro intratratamiento 9 %

38 Hepatitis Autoinmune Respuesta al Tratamiento Remisión Completa ü Desaparición de Síntomas ü TGP < x 2 ü Mejoría histológica 65 % a 12 meses 80 % a 36 meses Respuesta Incompleta ü Mejoría parcial 13 % 13 % Fracaso Terapéutico ü Deterioro intratratamiento 9 % ü Intolerancia a Drogas Evento adverso por drogas que previene la respuesta terapéutica

39 Cómo es la respuesta esperable?: Remisión clínica, bioquímica e histológica durante el tratamiento esteroide Duration of Therapy (months) Czaja A, 2003 Considerar timing!!!

40 Hepatitis Autoinmune Patente de respuesta ideal al Tratamiento Mejoria bioquímica (bilirrubina, transaminasas, globulinas) 90% dentro de 2 primeras semanas 3 a 6 meses Mejoria histológica 12 meses Remisión 12 a 36 meses 80%

41 Chequear compliance En ausencia de respuesta Re-considerar el diagnóstico

42 Cómo ir evaluando «respuesta»? Lab Mejoria bioquímica (bilirrubina, transaminasas, globulinas) 90% dentro de 2 primeras semanas Lab? Biopsia? Lab? Biopsia? Fibroscan? Mejoria histológica Remisión 12 a 36 meses 80% 3 a 6 meses 12 meses Necesidad de seguimiento estricto para re-evaluar el diagnóstico o reforzar la inmunosupresión.

43 Hepatitis Autoinmune: Cómo evaluar respuesta? Transient elastography in autoimmune hepatitis: Timing determines the impact of inflammation and fibrosis La inflamación hepática tiene alto impacto en la elasticidad durante los primeros meses de tratamiento inmunosupresor. Excelente sensibilidad diagnóstica para distinguir fibrosis severa de no severa a 6 meses post inicio de tratamiento. La validación de la elasticidad hepática como marcador no invasivo de fibrosis para monitorear la progresion de la enfermedad bajo tratamiento tendrá un alto mpacto en el manejo de estos pacientes Hartl J, J Hepatology 2016 Cut-off óptimo: 16kPa

44 Hepatitis Autoinmune: Rol de la biopsia hepática Utilidad en diagnóstico y evaluación de respuesta Pacientes con 2 biopsias consecutivas Patología asociada 40 % Esteatosis/NASH Colangiopatía Variaciones en inflamación y/o grado de fibrosis 70 % En todos condicionó un cambio en el manejo terapéutico Putra J, Pathology 2016

45 Predictores de Respuesta en Hepatitis Autoinmune: 282 pacientes con HAI Remisión completa 59 % Mas transaminasas Menor nivel de Inmunoglobulina No respuesta Respuesta incompleta 41 % Menos transaminasas Mayor nivel de Inmunoglobulina Más jóvenes Más cirrosis al diagnóstico La presencia de cirrosis y edad más joven al diagnóstico son los principales factores inependientes de no respuestadependinetes de Muraori P, Dig Liver Dis 2016

46 No existe un tiempo mínimo o máximo de tratamiento pre establecido La terapia no debe iniciarse con la intención de que su duración sea indefinida.

47 Hepatitis Autoinmune Respuesta al Tratamiento Remisión Completa ü Desaparición de Síntomas ü TGP < x 2 ü Mejoría histológica 65 % a 12 meses 80 % a 36 meses Recaida post-suspensión Respuesta Incompleta ü Mejoría parcial 13 % 13 % Fracaso Terapéutico ü Deterioro intratratamiento 9 % üaumento de TGP > x 3 üaumento de gammaglob x 2 20 a 90 % dentro del año ü Intolerancia a Drogas Evento adverso por drogas que previene la respuesta terapéutica

48 Qué implica la recaída bioquímica? Indudablemente la reaparición de la hepatitis de interfase Progresión a la cirrosis La presencia de múltiples recaidas favorece la progresión a la cirrosis 38 % vs 4 % El número de recaidas correlaciona con la progresión de enfermedad y el pronóstico y un riesgo incrementado de efectos adversos a la medicación (54 vs 26 %)

49 La recaida de hepatitis autoimmune post suspensión incrementa el riesgo de cirrosis y trasplante hepático Montano-Loza AJ et al. Liver Int 2007

50 La histología de fin de tratamiento prevée el riesgo de recaída Histología normal Hepatitis de Interfase Cirrosis inactiva Células plasmáticas Riesgode recaida post suspensión (%) Pese al riesgo de recaida NO debe mantenerse la inmunosupresión indefinidamente con remisión bioquímica e histología benigna Czaja, AJ, Hepatology 1984 Czaja, AJ, Liver International 2003

51 Qué se debe hacer con el paciente recaído? Necesidad de reiniciar la inmunosupresión Plan A Plan B Mantenimiento indefinido con azatioprina Mantenimiento indefinido con bajas dosis de esteroides 87 % no presentan recaidas 94 % actividad inflamatoria mínima o inactiva Objetivo mínimo: Mantener transaminasas por debajo de x 3 para minimizar la hepatitis de interfase

52 Impacto de la respuesta al tratamiento en la sobrevida o requerimiento de Trasplante % 16 % 80 Pacientes (%) % 58 % 41 % de ambos grupos presentaron recaidas post-suspensión % 0 Pacientes con buen pronóstico Pacientes con requerimiento de Tx o muerte Tan P, Liver International 2005 No respuesta Respuesta incompleta Remisión completa

53 Impacto de la respuesta al tratamiento en la sobrevida o requerimiento de Trasplante % 16 % Pacientes (%) % 58 % 41 % de ambos grupos presentaron recaidas post-suspensión % 0 Pacientes con buen pronóstico Pacientes con requerimiento de Tx o muerte La persistencia de actividad histológica pese a remisión bioquímica correlaciona con progresión de fibrosis y caida en sobrevida. Tan P, Liver International 2005

54 Pacientes con Hepatitis Autoinmune con necesidades insatisfechas Remisión n = 65 Resistentes al tratamiento n = 22 Intolerantes al tratamiento n = 13 Mortalidad o requerimiento de trasplante 59 % Dhaliwal HK, Am J Gastroenterol 2015

55 Pacientes que no logran remisión completa o parcial Necesidad de tratamientos con mayor eficacia Necesidad de tratamientos con menos efectos adversos (corto y largo plazo) Mortalidad o requerimiento de trasplante 59 % Czaja, J Clin Gastroenterol 2005

56 Evolución de las drogas inmunosupresoras ü Esteroides ü Azatioprina Mayor inmunosupresión Mayor eficacia ü Ciclosporina ü Tacrolimus ü Micofenolato ü Basiliximab / Daclizumab ü Rapamicina (sirolimus) ü Everolimus Menos efectos adversos

57 Desde la arena del Trasplante... ü Grupos reducidos de pacientes ü Criterios de inclusión no comparables ü Objetivos no definidos ü Dosis variables ü Sin grupos controles adecuados ü Experiencias extrapoladas del trasplante Ausencia de estudios randomizados... a hacer agua en la autoinmunidad!

58 La falta de estudios clínicos controlados ha abonado el terreno para el uso empírico de más nuevos y potentes inmunosupresores, aún antes de tener suficiente información Czaja A, médica sobre sus resultados.

59 Gatillo Sitio de acción de inmunosupresores Azatioprina Micofenolato Etanercept Infliximab CPA reposo Esteroides Señal 2 coestimulación Celulas T activadas Basiliximab Daclizumab Injuria B7 CD 28 CPA CD 40 CD 40 MHC II TCR/ CD3 Señal 1 MHC/pept. Reconocimiento TCR/CD3 Ciclosporina Tacrolimus IL-2 Señal 3 R-IL2 Sirolimus Everolimus Proliferación Células T Posibilidad de actuar sobre todos los puntos de la reacción inflamatoria

60 Sitio de acción de potenciales Inmunoterapias que abren nuevos horizontes Algunas experiencias en bajos números de pacientes abren un panorama alentador para el paciente no respondedor

61 Uso de nuevos inmunosupresores en pacientes difíciles de tratar Estrategia guiada por la respuesta Uso en pacientes refractarios al tratamiento convencional üciclosporina ü Tacrolimus ü Micofenolato ürituximab / Infliximab ü Rapamicina (sirolimus) ü Everolimus üacido ursodesoxicólico Manejo en centros especializados

62 Pacientes respondedores a esteroides con efectos colaterales o recaidas frecuentes Remisión 75 % Interrupción o disminución de esteroides Evaluación MMF Remisión 0 % Pacientes refractarios al tratamiento convencional con / sin AZA Aún ante mejoría bioquímica, no mejora la histología Sharzehi K, Can J Gastroenterol Zachou K, J Hepatol 2011 Aw MM, J Hepatol 2009 Hennes EM, Am J Gastroenterol Hlivko JT, Clin Gastroenterol Hepatol Czaja AJ, J Clin Gastroenterol. 2005

63 El rol del micofenolato sería el de permitir el retiro o disminución de los esteroides, pero no tendría ningún lugar en el manejo del paciente no respondedor.

64 Es tan solo una cuestión de más inmunosupresión?

65 Conocer la patogenia abre nuevas perspectivas: Hace falta más inmunosupresión? Treat to Target üanticuerpos monoclonales CD3 CD20 TNF-α IL 17 ümoleculas antigénicas recombinantes ütransferencia de T regs üsensibilizacion de NK (glicolipidos) Herold NEJM 2002 Burak, Can J gastroenterology 2013 Weiler-Normann C, J Hepatol 2013 Longhj Ms, Hepatology 2008 Lapierre p, Hepatology 2013

66 En resúmen v El tratamientoinmunosupresor debe iniciarse al diagnóstico v El objetivo debe ser la completa normalizacion clinica, bioquimica e histologica v Deben diferenciarse pacientes no respondedores de pacientes intolerantes v El uso de drogas de segunda linea debe reservarse para ptes seleccionados no respondedores v Solo debiera aplicarse en centros experimentados El trasplante hepático es el tratamiento de elección para quienes progresan a la insuficiencia hepática irreversible

67 Sumate al Registro Latinoamericano de Enfermedades Autoinmunes Información: