INSTITUTO HEMATOLÒGICO DE OCCIDENTE: BANCO DE SANGRE DEL ESTADO ZULIA COORDINACIÒN DE POSTGRADO DE HEMATOLOGÌA: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y HOSPITAL

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1 INSTITUTO HEMATOLÒGICO DE OCCIDENTE: BANCO DE SANGRE DEL ESTADO ZULIA COORDINACIÒN DE POSTGRADO DE HEMATOLOGÌA: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y HOSPITAL CENTRAL. MARACAIBO.

2 Anemia Aplásica: Opciones Terapéuticas Sin Trasplante Articulo: Hematology 2016 : Bone Marrow Failures. Hematología, Instituto Nacional del Corazón, Pulmones y Sangre, Bethesda, MD. Corresponde : Danielle M. Townsley and Thomas Winkler.

3 SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES Conferencia : Anemia Aplásica: Opciones Terapéuticas Sin Trasplante. Nombre del Conferencista: Dra. Betty Urdaneta.

4 Anemia Aplásica: Opciones Terapéuticas Sin Objetivos de Aprendizaje: Trasplante 1. Describir el tratamiento estándar, no relacionado al trasplante en pacientes con Anemia Aplásica Severa (AAS). 2. Enumerar las opciones terapéuticas en AAS. 3. Definir el mecanismo de acción del Eltrombopag en el tratamiento de la anemia aplásica (AA); y cuándo proporcionar el tratamiento en el curso de la enfermedad. 4. En pacientes con fallo de medula ósea hereditaria por enfermedad de los telòmeros, evaluar la eficacia de la terapia del no trasplante y por qué?

5 Anemia Aplásica: Opciones Terapéuticas Sin Trasplante Durante las últimas 3 décadas, los pacientes con anemia aplásica (AA) se beneficiaron del trasplante de alogénico de células madre hematopoyéticas o de la terapia inmunosupresora intensiva ( IST), con globulina anti timocítica de caballo + ciclosporina. ACTUALMENTE EL TRASPLANTE DE MEDULA ÓSEA ES EL ÚNICO TRATAMIENTO CURATIVO DEFINITIVO PARA LA AA Falta de disponibilidad del donante compatible. Toxicidad del trasplante de (HSCT) asociado con la edad avanzada y la presencia de comorbilidades. Tiempo de espera excesivo para identificar un donante adecuado.

6 Anemia Aplásica: Opciones Terapéuticas Sin Trasplante Los resultados con la Terapia Inmunosupresora son excelentes. Este enfoque permitió: la mayoría de los pacientes tratados mejoran la sobrevida que de otro modo sería fatal. Mejorar las tasas de respuesta con IST y/o disminuir las tasas de recaidas. - Intensificación de la IST. - Adición de factores de crecimiento hematopoyéticos, como Eritropoyetina o Factores Estimulantes de Colonias Granulocítica. HASTA EL MOMENTO HAN SIDO INEFICACES.

7 Criterios Diagnósticos para la AAS La presencia de pancitopenia periférica + biopsia de medula ósea hipocelular para la edad, son criterios diagnósticos requeridos para Anemia Aplásica. Los Criterios de Severidad incluyen: Neutrófilos: < 500/mL. Reticulocitos: < /mL. Plaquetas: < /mL. El diagnóstico de AA pueden retrasarse debido a la falta de familiaridad con la enfermedad, lo que conlleva a intentos exhaustivos para excluir otras causas de citopenias e intentos observar y esperar la recuperación espontánea. La urgencia en el diagnóstico y tratamiento es importante en pacientes con AA muy severa (neutrofilos < de 200 x mm ), infecciones

8 Diagnósticos Diferenciales para la AAS * Shimamura. En una revisión complementaria distingue AA constitucional de la enfermedad adquirida, con especial atención en las anomalías extra-hematopoyéticas. - La importancia de ello radica en que los algoritmos de tratamiento y el pronostico podrían ser diferentes. - Recomienda que en todos los pacientes con AA deben recibir evaluación para descartar: Anemia de Fanconi. Deficiencia del GATA2. Enfermedad de los Telòmeros: Disqueratosis Congénita.

9 Diagnósticos Diferenciales para la AAS El Síndrome Mielodisplásico Hipocelular (MDS) y la AA pueden ser difíciles de separar. - En individuos que carecen de los criterios diagnósticos de la OMS para SMD. - NO DEBEN SER ASUMIDOS COMO TAL BASADOS EN LA EDAD. AA puede ocurrir en tanto en niños pequeños como en ancianos. - Las mutaciones somáticas presentes en los SMD/Leucemia Mieloide Aguda (LMA). Mutaciones en el gen PIGA y Pérdida de heterozigosidad, puede observarse en pacientes de edad avanzada. Las alteraciones citogenéticas serian las que definen SMD.

10 Tratamiento Inicial para AAS. El régimen estándar para AA severa Globulina Antitimocítica de Caballo (hatg) + Ciclosporina A (CSA). Los diferentes grupos obtiene tasas de respuesta hematológica consistentes del 60%/70%. La mayoría de los pacientes responden entre los 3 a 6 meses después de dar inicio a la terapia inmunosupresora. Independencia transfusional y sobrevida a largo plazo.

11 Tratamiento Inicial para AAS Se asociaron diversos agentes a la TIS (Sirolimus, Micofenolato de Mofetilo y Altas dosis de Esteroides) sin arrojar beneficios. Otros inmunosupresores: Globulina Antitimocítica de conejo, Ciclofosfamida y Alemtuzumab. Anti (CD52) - Ciclofosfamida: fue inaceptable por la toxicidad. -El ATG de Conejo mostró debido a su linfocitotoxicidad ser superior al ATG de caballo, con en el éxito del rescate de algunos pacientes recaídos/refractarios después del tratamiento con hatg. Estudios retrospectivos, al comparar la ATG de conejo vs. ATG de caballo mostraron resultados mixtos. Otros estudios más grandes realizados por el Instituto Nacional de Salud demostraron que el ATG caballo es superior, con tasas de respuestas de ( 68% ) en comparación con ATG de conejo (34%).

12 Seguimiento Se recomienda la realización de médula ósea a los 6 y 12 meses después del tratamiento con IST, luego anualmente. Factores Pronósticos Los factores de pretratamiento son predictivos de los resultados. Entre ellos se encuentran: edad, recuento absoluto de reticulocitos basales y el de linfocitos. Estos se correlacionan con la respuesta hematológica a los 6 meses.

13 Factores Pronósticos La presencia de neutropenia después de la TSI y las infecciones por hongos fueron predictores independientes de peor supervivencia. La detección de clones de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna, por citometría de flujo al diagnóstico puede indicar un desorden en la respuesta inmune y correlacionarse con la respuesta a IST en algunos estudios. La presencia de telómeros más cortos en los leucocitos de sangre periférica, se asocia con mayor riesgo de recaída.

14 Factores Pronósticos Monosomía 7: es la anomalía citogenética más comúnmente asociada con la desarrollo de SMD y LMA en AA. - Secuenciación de alto rendimiento ha revelado que la hematopoyesis es clonal en el 50% de los pacientes con AA, y 1/3 de todos los pacientes adquirieron mutaciones genéticas que se encontraron en canceres mieloides. Las mutaciones somáticas, en los genes PIGA, BCOR y BCORL1 se correlacionar con una mejor respuesta a la IST. DNMT3A, ASXL1 se encuentran en LMA o SMD y su contribución al riesgo en AA no esta claro.

15 Terapias Inmunosupresoras de Rescate Sceinbehrg et al. Realizaron un estudio y evaluaron que la disminución gradual de CSA que podría prevenir la recaída. Los pacientes que respondieron a IST disminuyeron la CSA a partir de los 6 meses, la tasa de recaída a los 5 años fue del 33%, similar a nuestra experiencia histórica (30% - 40%); cuando la CSA se descontinúa a los 6 meses, el tiempo de recaída fue prolongado (~ 1 año). En pacientes recaídos y los que no responden por 6 meses a IST. CSA a dosis completa es ineficaz; esta indicado un tratamiento alternativo.

16 Terapias Inmunosupresoras de Rescate Otra opción efectiva: el ATG conejo, demostró ser capaz de rescatar dos tercios de los pacientes recidivantes y un tercio de los pacientes refractarios a un curso inicial de hatg + CSA. Alemtuzumab (sin ciclosporina) también ha demostrado ser eficaz tanto en recaídas como en pacientes refractarios, con similares tasas de respuesta a la ATG de conejo Alemtuzumab: es particularmente atractivo para los pacientes incapaces de tolerar CSA.

17 Eltrombopag En 2008, fue aprobado por la FDA un agonista sintético del receptor de la trombopoyetina (TPO), Eltrombopag (Promacta) para el tratamiento de la trombocitopenia inmune crónica. Activa el receptor de TPO, no compitiendo con la TPO endógena. Se evidencia el papel pleiotrópico de la TPO en la hematopoyesis más allá de su factor endógeno primario que controla la producción plaquetaria de los Megacariocitos. C-MPL se expresa en HSPC primitivas, siendo crucial para mantener su número y fenotipo multipotente. In vitro la expansión HSPC puede ser estimulada por TPO, ya sea sola o en combinación con otras citocinas. Los niveles de TPO están muy elevados en AAS.

18 Eltrombopag Sobre la base de estas observaciones, se realizó un estudio de fase 2. Eltrombopag puede mejorar el recuento plaquetario en pacientes con AAS refractarios por lo menos a un 1 curso de IST estándar, 84% pacientes que completaron el protocolo tenían 2 o más terapias previas. Dosis diaria inicial: 50mg, que se escalonó quincenalmente hasta alcanzar una dosis de 150mg. - El 40% obtuvieron respuesta hematológica a los 3-4 meses con una dosis de 150mg. - Los pacientes que respondieron, continuaron el tratamiento hasta cumplir los criterios de respuesta por 8 semanas o hasta su estabilización durante un período de 6 meses.

19 Eltrombopag Criterios de Respuesta: Plaquetas: > x 10 3 /ml Hemoglobina: > 10 g / dl Neutrófilos: > x 10 3 / ml El contaje de reticulocitos fue un predictor de la respuesta. La mayoría de los respondedores tuvieron mejoría de 1 linaje sanguíneo, pero también se observaron respuestas multilineaje. Sugiere que Eltrombopag está ampliando el stem cell HSPC. A pesar de una dosis más alta en comparación con las dosis utilizadas en trombocitopenia inmune, Eltrombopag fue muy bien tolerado.

20 Figura 1. Reproducido de Desmond et al. Diagramas de Venn. Respuestas de unilineaje y multilineaje en la evaluación (A) 16 semanas y (B) la mejor respuesta al seguimiento. El circulo es una línea celular (GR, o Leucocitos o Plaquetas) y el número es la cantidad de pacientes que responden a una línea, 2 o en las tres.

21 Eltrombopag El NIH estudio, 8 pacientes (19%) desarrollaron anomalías citogenéticas detectado al recibir Eltrombopag, la mayoría de los cuales fueron no respondedores, fracasaron 2 o más terapias anteriores. Pérdida o parcial la pérdida del cromosoma 7 ocurrió en 5 pacientes sin evidencia de displasia de la médula ósea, 4 fueron trasplantados con éxito y 1 murió de citopenias progresivas. La deleción de 13q se detectó en 2 respondedores. Trisomía 8 en 1 que no respondió. Ninguno de estos pacientes mostro morfología de la médula ósea displásica. Todos fueron trasplantado exitosamente.

22 Eltrombopag En 2012, abrimos un estudio para investigar la adición de Eltrombopag a la IST en el tratamiento de AAS de novo. Eltrombopag es capaz de expandir las células madre hematopoyéticas, tal vez la administración temprana antes de la pérdida profunda de HSC, podría aumentar la probabilidad de recuperación hematológica y promover la diversidad clonal, limitando posteriormente la evolución a MDS. Eltrombopag se administró simultáneamente con hatg/csa a una dosis fija durante 6 meses, obteniendo como resultado un incremento significativo en la tasas de respuestas globales (86%) y completas (37%).

23 Eltrombopag El tiempo medio para la recuperación de neutrófilos fue de 8 días (neutrófilos > 200/mL); y la independencia de la transfusión de plaquetas se logró después de 32 días. Transaminasas elevadas y niveles de bilirrubina (grado 2-3) fueron observados en aproximadamente el 10% de los pacientes, y 2 pacientes presentaron reacciones cutáneas graves que requirió la suspensión. Otro ensayo clínico RACE: Compara el ATG, CSA y Eltrombopag con la terapia inmunosupresora estándar.

24 AA Hereditaria Telomeropatías No responden a IST, observaron la recuperación e recuento en algunos adultos Con mutaciones heredadas en la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) y el componente de ARN telomerasa (TERC) (D.M.T. y N. S. Young, datos no publicados) Extrapolación A partir de los datos de resultado en AA adquiridos sugiere que estos pacientes pueden estar en mayor riesgo de recaída y evolución clonal después de IST Son necesarios estudios a largo plazo para evaluar definitivamente estas enfermedades del Telòmero.

25 Andrógenos Oxymetolona o Danazol Utilizados con éxito variable. AA congenitas asociados a una enfermedad del telómeros, las hormonas sexuales son particularmente eficaces. Probablemente tenían déficit de telómeros Los datos in vitro muestran que las hormonas sexuales regulan directamente TERT.

26 AndrógenosDanazol TERT Aumenta la actividad telomerasa en células CD34 hematopoyéticas, y mejora en un modelo de ratón de disfunción telomérica, En las enfermedades de los telómeros, las mutaciones de la línea germinal en los genes responsables de la elongación y la reparación de los telómeros causan un desgaste acelerado de los telómeros. El alargamiento del telómero durante la terapia con andrógenos se produjo en un paciente con una mutación en el gen TERT. En un análisis retrospectivo de pacientes pediátricos con enfermedades de los Telomeros 11/16 (69%) los pacientes obtuvieron respuesta Hematológicas clínicamente significativa al recibir terapia con andrógenos.

27 Danazol Reimpreso de Townsley et al. Mejora la longitud de los telómeros y los recuentos de los glóbulos blancos mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa. (A) La gráfica de caja muestra cambios en la longitud de los telómeros, (B) En analogía diferentes células sanguíneas.

28 Figura 2. Reimpreso de Townsley et al Danazol 1) (A) La gráfica de caja muestra cambios en la longitud de los telómeros. La línea de trazos discontinuos representa la tasa anticipada de desgaste de los telómeros con la edad en personas sanas (60 pb al año), y la línea punteada en negrita representa la tasa anticipada de desgaste en los pacientes con enfermedades de los telómeros (120 pb al año). 2) La línea dentro de cada recuadro indica la mediana; los bordes superior e inferior los percentiles 75 y 25, respectivamente. Los pacientes fueron tratados durante 24 meses (áreas sombreadas de color azul claro), pero seguidos durante al menos 36 meses. 3) (B) En analogía, diferentes células sanguíneas linajes durante (círculos) y después (cuadrados) tratamiento con danazol. Los símbolos negros indican que el protocolo califica los valores bajos del estudio previo. Los símbolos grises representan recuentos superior al umbral requerido por el protocolo. Se enrolaron pacientes con unilineaje o citopenias multilinege.

29 Andrógenos La mejoría en los conteos sanguíneos normalmente ocurren dentro de los 3 a 4 meses del inicio del tratamiento y son más pronunciado para los glóbulos rojos y las plaquetas con estabilización a largo plazo. Los Andrógenos son una opción en pacientes con deterioro de las citopenias que carecen de donantes emparejados. Los efectos adversos de los andrógenos pueden limitar la adherencia. La evolución de AA a MDS / AML ocurre con frecuencia en la anemia de Fanconi, exigiendo vigilancia.

30 Danazol En el curso de 4 años 27 pacientes, la pérdida de los telómeros fue prevenida, 11/12 (92%) tuvieron una ganancia en la longitud de los telómeros Acompañada de mejoría hematológica en todos los recuentos sanguíneos Las respuestas hematológicas antes de 2 años: 19/24 (79%) a los 3 meses, y 10/12 (83%) al 24 meses. Dosis máxima de danazol (800 mg / día) Efectos adversos: Elevación de las enzimas hepáticas y calambres musculares en 41% y 33%, respectivamente.

31 CONCLUSIONES ATG caballo / CSA debe ser considerado como el régimen inmunosupresor estándar. ATG de conejo y Alemtuzumab: terapia de rescate en pacientes que recaen o no respondedores a la IST de inicio. Eltrombopag : el primer fármaco que ha sido aprobado desde hace 3 décadas por la FDA para el tratamiento de Trombocitopenias Inmunes. Actualmente se etiqueta para pacientes con AAS y refractarios a IST. Prometedor para SAA de novo y eventualmente estándar, pero se requiere un seguimiento adicional a largo plazo para los eventos tardíos. Un enfoque prototípico del "banco a la cabecera" condujo el descubrimiento de que los pacientes con telomopatías o muy corto los telómeros pueden beneficiarse del tratamiento con Andrógenos.

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