ESTERILIDAD FEMENINA BLOQUE. Síndrome Ovario Poliquístico: Generalidades, genes, conexión metabólica y dificultades en la reproducción

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1 BLOQUE Síndrome Ovario Poliquístico: Generalidades, genes, conexión metabólica y dificultades en la reproducción Dra. Juana Crespo IVI- Valencia Dra Sara Fortuño IVI- Valencia I ESTERILIDAD FEMENINA

2 Contenido 1. Generalidades Genes Genes implicados en la síntesis, transporte, acción y regulación de andrógenos Genes implicados en la secreción y señalización de la insulina Genes relacionados con obesidad y resistencia a la insulina Conexión metabólica Dificultades en la reproducción Bibliografía UNIDAD 12: Síndrome Ovario Poliquístico: Generalidades, genes, conexión metabólica y dificultades en la reproducción Página 1 de 11

3 1. Generalidades El síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) es un trastorno complejo caracterizado por hiperandrogenemia y anovulación crónica, y es la endocrinopatía más frecuente en mujeres en edad reproductiva con una incidencia del 5 al 10%. Constituye un desorden heterogéneo, endocrino-metabólico, que ha sido reconocido como la principal causa de infertilidad de origen anovulatorio (1). En general, en este síndrome existe un aumento en la relación LH/FSH (hormona luteinizante/hormona estimulante del folículo) y en no más del 50% de los casos se observa agrandamiento ovárico con múltiples quistes foliculares. Además de la disfunción ovulatoria, (oligomenorrea, ciclos anovulatorios) y síntomas hiperandrogénicos (hirsutismo, acné, y/o alopecia), el SOPQ presenta obesidad, hipercolesterolemia, disminución de C-HDL, aumento de triglicéridos y fibrinógeno e historia familiar de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). El SOPQ ha sido reconocido recientemente como el principal factor de riesgo cardiovascular en mujeres en edad reproductiva, considerándose actualmente un fenotipo del síndrome metabólico. La falta de consenso y variabilidad de los criterios diagnósticos del síndrome han contribuido a la complejidad de los estudios genéticos del SOPQ. En el año 2003 se generó un grupo de consenso ESHRE-ASRM en la que participaron los principales investigadores americanos y europeos del SOP. Se llegó a un documento de consenso en el congreso ESHRE, Rotterdam, Para el diagnóstico de SOP se precisan dos de los tres siguientes criterios diagnósticos: a) Diagnóstico ecográfico: Presencia de 12 o más folículos en cada ovario de 2-9 mm de diámetro, y/o volumen ovárico incrementado (>10 ml). (0,5 x longitud x altura x profundidad). No se toma en consideración ni la ecogenicidad del estroma ovárico ni la distribución folicular. b) Clínica y/o analítica de hiperandrogenemia: Acné, alopecia androgénica, hirsutismo. Andrógenos:testosterona, testosterona libre, sulfato de dehidroepiandrosterona, androstendiona. SHBG. Exclusión de hiperprolactinemia (Prl), acromegalia (GH) e hiperplasia adrenal congénita (17-OHP4 (normal 2-3 ng/ml)). c) Oligo- y/o anovulación: LH, estradiol libre. Cociente LH/FSH >2. Excluyendo otras etiologías (hiperplasia adrenal congénita, tumores secretores de andrógenos, síndrome de Cushing). El diagnóstico de la insulinorresistencia no se incluye como criterio diagnóstico para el síndrome. UNIDAD 12: Síndrome Ovario Poliquístico: Generalidades, genes, conexión metabólica y dificultades en la reproducción Página 2 de 11

4 2. Genes El SOPQ es un desorden multifactorial que resulta de la interacción de varios genes que ejercen efectos menores sobre el fenotipo, con factores ambientales que desencadenan o favorecen la aparición de la enfermedad en un determinado individuo. Se ha demostrado que modificaciones en el estilo de vida como pérdida de peso moderada y ejercicio pueden revertir los síntomas del SOPQ y mejorar significativamente las anomalías metabólicas y reproductivas de este síndrome. Por otro lado, la agregación familiar del SOPQ, de la hiperandrogenemia y de las anormalidades metabólicas asociadas (2), indican un origen genético para el SOPQ. Se sabe que existe un fuerte componente hereditario en la etiología del SOPQ, aunque el patrón de herencia es todavía desconocido. Inicialmente se propusieron como modelos de herencia el autosómico dominante o el dominante ligado al cromosoma X, pero estudios posteriores no confirmaron estas hipótesis (3). La prevalencia observada del SOPQ empleando como criterio diagnóstico la presencia de morfología ovárica poliquística e hiperandrogenismo puede alcanzar el 87% en las hermanas de mujeres afectas y el 67% en sus madres, estimaciones muy superiores a la prevalencia esperada del 50% para una enfermedad ligada al X. Utilizando como criterio diagnóstico la presencia de hirsutismo y oligomenorrea, la prevalencia del SOPQ en familiares de primer grado se ha estimado en tan sólo el 6-15%, aunque en otros estudios se ha descrito una prevalencia del 35% en las madres y del 40% en las hermanas de mujeres con SOPQ. Empleando tan sólo la presencia de ovarios poliquísticos como definición de SOPQ, se ha descrito que aproximadamente el 60% de los familiares en primer grado de sexo femenino presentan también SOPQ, mientras que aproximadamente el 20% de los familiares varones padecen calvicie prematura (antes de los 30 años). En cuanto a los componentes individuales del SOPQ, se ha estimado una prevalencia del 73% para la presencia de ovario poliquístico, 87% para la testosterona elevada y del 45-66% para la hiperinsulinemia entre las hermanas de las afectas de SOPQ. La presentación heterogénea del síndrome, la ausencia de un fenotipo masculino equivalente, la falta de criterios diagnósticos universalmente aceptados y la dificultad para identificar el mecanismo genético molecular que causa el desorden metabólico complejo del SOPQ, proporciona una explicación para el hecho que la base genética molecular del SOPQ permanezca desconocida a pesar de los estudios de ligamiento genético y los estudios de asociación. El SOPQ es un síndrome heterogéneo con asociaciones reproductivas y metabólicas causadas por la interacción de varios genes. Se han estudiado más de 70 genes debido a su implicación en rutas metabólicas relacionadas con síntesis de andrógenos y desordenes metabólicos asociados al SOPQ, incluyendo genes relacionados con la producción y acción de hormonas esteroideas, acción y regulación de gonadotropinas, señalización y secreción de insulina, UNIDAD 12: Síndrome Ovario Poliquístico: Generalidades, genes, conexión metabólica y dificultades en la reproducción Página 3 de 11

5 obesidad y resistencia a la insulina, y más recientemente, genes relacionados con el perfil inflamatorio observado en estados de obesidad y resistencia a la insulina Genes implicados en la síntesis, transporte, acción y regulación de andrógenos El hiperandrogenismo funcional de origen ovárico, con una contribución adrenal significativa en el 20-30% de las pacientes, es la base principal del SOPQ (4). Existe agregación familiar de hiperandrogenismo en el SOPQ y aunque el fenotipo masculino equivalente es aún materia de debate, se tienen evidencias de que un componente hereditario contribuye a este desorden. Las gonadotropinas LH y FSH, regulan la esteroidogénesis y el desarrollo folicular. Hasta el 40% de las pacientes con SOPQ tienen aumentados los niveles de LH, favoreciendo la síntesis y secreción de andrógenos por las células de la teca. Las variantes ILe15Thr y Trp8Arg del gen LHB disminuyen los niveles de LH in vivo y pueden proteger a las mujeres obesas contra el desarrollo del SOPQ. Estudio en otros genes implicados en la síntesis de andrógenos como el STAR, CYP11A, CYP17, CYP21, HSD3B2, y HSD17B3 no han encontrado asociación con SOPQ. No sólo se han estudiado factores implicados en la síntesis de andrógenos, si no que se han analizado otros factores implicados en el transporte, metabolismo y acción de los andrógenos. El principal transportador de andrógenos es la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) que regula la cantidad de testosterona disponible en los tejidos diana. A pesar de que los estudios familiares fueron negativos, posteriores estudios de asociación que han analizado varios polimorfismos en este gen han encontrado asociación con el SOPQ, hirsutismo, fallo ovárico, obesidad y con los altos niveles de SHBG, respaldando el papel funcional de los polimorfismos del gen SHBG en desórdenes hiperandrogénicos. La enzima aromatasa codificada por el gen CYP19A1, es la encargada de convertir los andrógenos en estrógenos. La actividad de esta enzima parece disminuida en las células de la granulosa y en los folículos de las mujeres con SOPQ; el aumento de los andrógenos resultante puede contribuir al anormal desarrollo del folículo. El andrógeno más potente es la dihidrotestosterona (DHT) sintetizada a partir de testosterona por la enzima 5α-reductasa (SRD5A). La actividad de esta enzima se encuentra aumentada en las células de la teca de pacientes con SOPQ, y por tanto de ha considerado gen candidato para SOPQ e hirsutismo idiopático. Hasta ahora solo un estudio ha analizado la asociación entre variantes en los genes que codifican SRD5A (tipo 1 y tipo 2) y SOPQ, sugiriendo un papel de estos genes en la patogénesis del SOPQ. Actualmente existen estudios en genes implicados en el desarrollo del ovocito como el gen BMP15 y en una proteína que fija y neutraliza la acitivina, la cual estimula el desarrollo folicular e inhibe la androgénesis tecal llamada folistatina (FST). UNIDAD 12: Síndrome Ovario Poliquístico: Generalidades, genes, conexión metabólica y dificultades en la reproducción Página 4 de 11

6 2.2. Genes implicados en la secreción y señalización de la insulina Se conocen varios mecanismos directos e indirectos en los que la hiperinsulinemia induce hiperandrogenismo (5). El hecho de la presencia de resistencia a la insulina en pacientes con SOPQ llevó a que varios estudios genéticos se centraran en los genes que codifican el receptor de la insulina (IRS-1 e IRS-2). Varios estudios han observado una asociación del locus de INSR con el SOPQ, sin embargo no han encontrado mutaciones al secuenciar la región codificante del gen en mujeres SOPQ. Diferentes estudios han encontrado asociación entre marcadores del gen INSR y el SOPQ, aunque está pendiente de ser confirmada por otros grupos. Varios polimorfismos de los genes IRS-1 e IRS-2 se han relacionado con niveles de insulina, niveles de glucosa y con tolerancia a la glucosa, que si se confirman podrán explicar la resistencia a la insulina del SOPQ. Los factores de crecimiento insulínico (IGF1 e IGF2), sus receptores (IGFR1 e IGFR2) y sus proteínas de unión (IGFBP1 e IGFBP2) son importantes para el desarrollo normal del ovario y pueden estar relacionadas con el desarrollo del hiperandrogenismo funcional y SOPQ. Solo en el gen IGF2 se ha identificado un polimorfismo que está asociado a la enfermedad. El CAPN10 juega un papel en la secreción y acción de la insulina y está asociada a resistencia a la insulina, por lo que es también un posible candidato para el SOPQ. Se ha apuntado que determinados haplotipos de este gen pueden estar asociados al SOPQ y a endofenotipos de éste como hirsutismo, hiperandrogenismo y riesgo de diabetes en pacientes con SOPQ. No obstante el papel de este gen como indicador de susceptibilidad a padecer SOPQ está en estudio. Por otra parte se ha estudiado el papel del gen CAPN5, un homólogo del CAPN10, en mujeres con SOPQ, y demuestran que es un gen asociado a SOPQ y a otras características clínicas asociadas a este síndrome, en población española, por lo que tiene que ser validado en otras poblaciones Genes relacionados con obesidad y resistencia a la insulina La resistencia a la insulina y sus desórdenes metabólicos asociados presentan agregación familiar en el SOPQ. Tanto las mujeres delgadas como las obesas con SOPQ son insulinoresistentes, siendo la resistencia a la insulina mayor cuando está asociada a la obesidad. Además varios factores secretados por el tejido adiposo favorecen la resistencia a la insulina y han sido considerados como genes candidatos para el SOPQ. La activación de PPARG mediante fármacos (tiazolodinadionas) mejoran la sensibilidad a la insulina, el hiperandrogenismo y la ovulación en mujeres con SOPQ (6). La expresión de la enzima hepática antioxidante paraoxonasa 1 (PON1) disminuye el exceso de andrógenos y mediadores pro-inflamatorios, y ambos contribuyen a la patogénesis del SOPQ. El polimorfismo-108c/t regula la expresión del gen y se ha asociado a SOPQ, hirsutismo y niveles de testosterona. Una menor expresión de este gen resulta en un mayor estrés oxidativo que deteriora la acción de la insulina y por tanto, contribuye a la resistencia a la insulina en pacientes con SOPQ. Se ha demostrado que existe una disminución de la enzima PON1 en los desórdenes insulin-resistentes como la DM2 y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Por tanto, si se confirma en futuros estudios la asociación del gen PON1 con el UNIDAD 12: Síndrome Ovario Poliquístico: Generalidades, genes, conexión metabólica y dificultades en la reproducción Página 5 de 11

7 SOPQ podría explicar la resistencia a la insulina y el riesgo de aterosclerosis asociados a este síndrome. Por tanto con la ampliación del conocimiento de la predisposición genética al síndrome se pueden obtener beneficios clínicos adicionales. Se han propuesto muchos genes candidatos pero pocos resultados han sido reproducibles, sin embargo el progreso en la búsqueda de genes de susceptibilidad al SOPQ continúa, para que la información relativa a las variantes genéticas pueda ayudar al tratamiento clínico de este síndrome heterogéneo. 3. Conexión metabólica Se ha descrito que las mujeres con SOPQ presentan concentraciones plasmáticas altas de LH, mientras que las de FSH se encuentran dentro de los límites inferiores de la fase folicular, y el aumento de la relación LH:FSH constituye un marcador de SOPQ, de modo que un índice de 2-3 se considera indicativo de secreción anómala de gonadotropinas y esto ocurre en el 30-90% de las mujeres con SOPQ (5,7). Además del aumento de las concentraciones de LH, algunas mujeres con SOPQ muestran respuestas más intensas frente a la gonadoliberina (GnRH), de modo que las mujeres con concentraciones altas de LH desarrollan una respuesta entre 5 y 10 veces más intensa (5). Este aumento de las respuestas frente a GnRH supone un reflejo parcial del mantenimiento de las concentraciones de E2 y el aumento de las estronas que distinguen al SOPQ. Habitualmente las concentraciones plasmáticas de E2 en el SOPQ oscilan entre 40 y 70 pg/ml y remedan las descritas en la fase folicular temprana a intermedia del ciclo ovulatorio, mientras que las estronas son más altas ( pg/ml) como consecuencia de la conversión periférica de la androstenediona. La hiperestrogenia en estas pacientes inhibe la liberación de FSH e inhibe la respuesta de FSH a GnRH (5). Las mujeres con SOPQ tienden a presentar un patrón androide en la distribución de la grasa corporal que se distingue por obesidad central con exceso de grasa en el tronco, tanto subcutánea como en las vísceras abdominales. Este grupo presenta concentraciones mayores de andrógenos, insulina, glucosa y lípidos, además de un incremento de la tensión arterial diastólica en comparación con aquellas con patrón ginecoide, caracterizado por la distribución periférica de la grasa (8). El exceso de tejido adiposo potencia la aromatización periférica de andrógenos a estrógenos. Se ha demostrado que la hiperinsulinemia afecta a una proporción del % de las mujeres obesas y a un 22% de pacientes delgadas con SOPQ. La patogenia de la resistencia a la insulina en el SOPQ podría deberse a deficiencia en la unión de la insulina a sus receptores o bien, en los efectores situados en pasos posteriores al proceso de unión del receptor a la insulina (9). La obesidad supone un factor de riesgo en el desarrollo de hiperinsulinemia con resistencia a la insulina e hiperandrogenemia en mujeres con SOPQ. Por lo tanto, la reducción de peso corporal podría influir favorablemente en los rasgos hormonales, clínicos y metabólicos de las mujeres obesas con SOPQ. La hiperinsulinemia del SOPQ es clave en la producción de andrógenos en pacientes obesas con SOPQ. La asociación de hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina y la obesidad, sustenta la hipótesis de su implicación en el desarrollo de hiperandrogenemia en mujeres con SOPQ. UNIDAD 12: Síndrome Ovario Poliquístico: Generalidades, genes, conexión metabólica y dificultades en la reproducción Página 6 de 11

8 La hiperinsulinemia podría favorecer la producción más intensa de andrógenos: Mediante el aumento de la actividad del citocromo ovárico P450c-17a (enzima clave en la síntesis de andrógenos por la insulina). De forma coordinada con la LH (la insulina puede inducir producción de andrógenos por las células de la teca mediante factores de crecimiento insulinoides (IFG) o mediante sus propios receptores). Mediante la reducción de las concentraciones de proteína de unión a IGF-1 (IGFBP1) por la insulina, que aumentaría la actividad de IGF/-II, que a su vez favorece la producción de andrógenos. O mediante la inhibición de la proteína transportadora de hormonas sexuales secretadas por el hígado (SHBG), lo que aumenta la biodisponibilidad de los andrógenos (10) que puede tener efectos perjudiciales sobre el folículo, el ovocito, el embrión y el endometrio. El reconocimiento de la enorme importancia de la resistencia a la insulina con la hiperinsulinemia compensadora en la patogenia del SOPQ permite establecer que la reducción en las concentraciones de insulina y la mejora de la sensibilidad a esta molécula constituyen dos elementos esenciales para el tratamiento de este síndrome. Se ha demostrado el efecto beneficioso del adelgazamiento mediante dieta y ejercicio durante 6 meses en cuanto a mejora de la sensibilidad a la insulina, reducción de las concentraciones séricas de insulina y testosterona e índice de andrógenos libre por aumento de la SHBG, así como disminución de la concentración de LH y del cociente LH:FSH. El descenso de la hiperinsulinemia y la mejora de la resistencia a la insulina se acompaña de una mejora del perfil metabólico, una disminución significativa de la hiperandrogenemia y una mejora significativa de la función ovárica. Muchos son los estudios que han relacionado el tratamiento con Metformina con una reducción de la hiperinsulinemia y la hiperandrogenemia tanto en pacientes delgadas como obesas afectas de SOPQ (11-13). 4. Dificultades en la reproducción La infertilidad es el motivo principal de consulta de alrededor del 40% de las mujeres con SOPQ. Se cree que la anovulación crónica y la incapacidad de los folículos de desarrollarse más allá de los 10 mm, representa la deficiencia primaria que impide el embarazo. Muchos ciclos son anovulatorios y la inducción de la ovulación será esencial, pero a pesar de ello el 60% de las pacientes con SOPQ gestan espontáneamente. El entorno endocrino desfavorable que supone el exceso de andrógenos para los folículos ováricos es el responsable parcial de la baja tasa de gestación en estas pacientes (14). Por otra parte, la obesidad asociada al SOPQ afecta de forma negativa al endometrio, la implantación y el desarrollo fetal temprano. Las mujeres con SOPQ presentan un mayor riesgo de aborto espontáneo con un incidencia del 25-73% de las gestaciones. No se conoce exactamente su mecanismo de producción pero se ha propuesto que la actividad alta inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-Fx) estaría implicada en la patogenia; otros autores sugieren que las concentraciones elevadas de UNIDAD 12: Síndrome Ovario Poliquístico: Generalidades, genes, conexión metabólica y dificultades en la reproducción Página 7 de 11

9 andrógenos y LH podrían ser las causantes de los abortos de primer trimestre en mujeres con SOPQ como consecuencia de la creación de un entorno endometrial anómalo al comienzo de la gestación (7). Con frecuencia las mujeres anovuladoras infértiles con SOPQ responden al tratamiento con citrato de clomifeno, la inducción de la ovulación con gonadotropinas o la cirugía ovárica, y la fecundación in vitro representa el tratamiento de elección en los casos sin respuesta a estas modalidades terapéuticas. No obstante, la obesidad y la resistencia a la insulina van a afectar a la respuesta al tratamiento de fertilidad de mujeres con SOPQ. Las mujeres obesas precisan dosis mayores, presentan tasas de ovulación menores y tasas más altas de síndrome de hiperestimulación y aborto. Se ha descrito que alrededor del 20% de las pacientes continúan siendo anovuladoras tras el tratamiento con CC y electrocauterización ovárica. El objetivo principal del tratamiento de estas pacientes es la reducción de las concentraciones excesivas de andrógenos y el restablecimiento de la ovulación, lo que da lugar a una mejora de las tasas de implantación y embarazo. Una reducción moderada del peso del 5-10% en mujeres obesas con SOPQ mejora de manera eficaz la ovulación y las tasas de embarazo (15). La relación existente entre el SOPQ y el aborto espontáneo se refiere fundamentalmente al aborto espontáneo al comienzo de la gestación. Puede producirse una reducción en la tasa de aborto espontáneo por la eliminación del efecto perjudicial de la hipersecreción de LH obtenida mediante la modificación de la dieta y del estilo de vida. Por otra parte se han descrito aumentos de la sensibilidad de la insulina y la capacidad fibrinolítica tras una intervención nutricional en mujeres obesas con SOPQ (16). Varios estudios han demostrado que la administración de metformina durante 3 a 6 meses es adecuada para inducir la ovulación en la mayor parte de las mujeres con SOPQ dando lugar a un aumento en las tasas de embarazo (17). Por otra parte la adición de metformina a los fármacos inductores de la ovulación (CC y gonadotropinas) origina un incremento significativo de las tasas de ovulación y embarazo en mujeres resistentes a CC (18). Se ha demostrado que el tratamiento con metformina es seguro y carece de efectos secundarios en el feto (19). De igual modo se ha comprobado que este tratamiento reduce la tasa de aborto espontáneo al comienzo del embarazo (19). Se ha descrito que la reducción de la insulina asociada al tratamiento con metformina produce un aumento de las concentraciones séricas de glicodelina e IGF-BPQ en las fases folicular y lútea y potencia la vascularización y la irrigación sanguínea del útero durante la fase lútea en pacientes con SOPQ, lo que favorece la implantación y el mantenimiento del embarazo (20). Por otra parte la metformina normaliza la actividad de PAI-FX, invierte la insuficiencia vascular úteroplacentaria derivada de la trombosis y reduce la probabilidad de aborto espontáneo al comienzo del embarazo (21). Igualmente se ha demostrado que la administración de la metformina durante la gestación reduce complicaciones tales como diabetes gestacional, hipertensión inducida por el UNIDAD 12: Síndrome Ovario Poliquístico: Generalidades, genes, conexión metabólica y dificultades en la reproducción Página 8 de 11

10 embarazo, disnea aguda o parto pretérmino (19). Se ha publicado que la metformina carece de actividad teratogénica y no afecta al peso ni la talla al nacer ni tampoco al desarrollo motor ni social a los 3 y los 6 meses de vida. UNIDAD 12: Síndrome Ovario Poliquístico: Generalidades, genes, conexión metabólica y dificultades en la reproducción Página 9 de 11

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