TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOSOSIS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? EFECTO DE LA DISCONTINUACIÓN

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1 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOSOSIS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? EFECTO DE LA DISCONTINUACIÓN Dra. Silvina Mastaglia Laboratorio de Enfermedades Metabólicas Óseas, Hospital de Clínicas, Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo (INIGEM) CONICET- UBA

2 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS RALENATO DE ESTRONCIO BIFOSFONATOS DENOSUMAB CALCITONINA TERIPARATIDA TRH SERM DENSIDAD MINERAL OSEA FRACTURAS Anti-Catabólicos: son aquellos que actúan reduciendo el remodelamiento óseo Anabólicos: son aquellos que actúan por aumento del remodelamiento óseo pero incrementando la formación más que la resorción.

3 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS BIFOSFONATOS HO R1 P C R2 P OH O OH OH O R1: Determina la afinidad de la unión al hueso R2: Determina la potencia antiresortiva

4 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS BIFOSFONATOS FACTORES DETERMINANTES DE UNIÓN AL HUESO Tasa de remodelamiento óseo Cantidad de medicación que alcanza al hueso R1: Determina la afinidad de HO R1 P C R2 P OH la unión al hueso. R2: Determina la potencia O OH OH O antiresortiva.

5 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS BIFOSFONATOS MECANISMOS DE ACCION No Nitrogenados Muerte prematura del osteoclasto por producción de sustancias tóxicas. Ejemplos Etidronato Clodronato Tiludronato Nitrogenados Inhiben la enzima farnesilpirofosfatasa produciendo una reducción de la actividad del osteoclasto y acelerando la apoptosis celular Ejemplos Alendronato Risedronato Zoledronato

6 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS BIFOSFONATOS Tipo Dosis Frecuencia Vía de Administración Alendronato 70mg Semanal Oral Risedronato 35mg Semanal Oral Risedronato 150mg Mensual Oral Ibandronato 150mg Mensual Oral Pamidronato 30mg c/ 3 meses IV Ibandronato 3mg c/3 meses IV Ac. Zoledrónico 5mg Anual IV Oral: intolerancia gastrointestinal, artralgia y mialgias Intravenosa (IV): reacción de fase aguda.

7 FRACTURAS ATIPICAS DE FEMUR ASOCIADAS AL USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS

8 BIFOSFONATOS FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO DE BIFOSFONATO Paciente Edad/Sexo Diagnóstico Alendronato (años) Otros Fracturas Grupo A 1 55/F Osteoporosis 6 Ca, D Sacro 2 76/F Osteoporosis 7 Ca, D Vertebra 3 52/F Osteopenia 8 Ca, D Fémur 4 68/M Osteoporosis 8 Ca, D Fémur (B) Grupo B 5 68/F Osteoporosis 3 E2, Ca, D Sacro/ Isquion 6 70/F Osteoporosis 5 E2,Ca,D Pubis 7 67/F Osteopenia 5 E2,Ca,D Fémur(B) Grupo C 8 49/F GIO (asma) 3 Prednisona Fémur 9 64/F GIO(Fibromialgia) 4 Prednisona Fémur Odvina CV; 2005

9 BIFOSFONATOS FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO DE BIFOSFONATO HISTOMORFOMETRIA OSEA HUESO TRABECULAR S. ENDOCORTICAL S. INTRACORTICAL Pacientes Control Pacientes Control Pacientes Control OS/BS(%) 3.70± ± ± ± ± ±7.90 ob.s/bs 0.70± ± ± ± ± ±3.36 Oc.S/BS(%) 0.30± ± ± ± ± ±0.79 *BFRμm3/μm2/yr 0.32± ± ± ± ± ±15.0 La tasa de formación ósea fue de 30 a 100 veces menor comparado con los controles Severa Supresión del Remodelamiento Óseo Odvina CV y col. ; 2005

10 BIFOSFONATOS FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO DE BIFOSFONATO HISTOMORFOMETRIA OSEA ALENDRONATO CONTROL AUSENCIA DE LA DOBLE MARCACION CON TETRACICLINA Odvina CV y col. ; 2005

11 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS BIFOSFONATOS FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO Criterios Mayores 1. Localización subtrocantérica o diáfisis femoral 2. Mínimo trauma 3. Trazo de fractura transversal 4. Fractura completa que se extiende a través de ambas corticales 5. Engrosamiento cortical y no conminuta El diagnóstico se basa en la presencia de al menos 4 de los 5 criterios mayores Task Force ASBMR; 2014

12 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS BIFOSFONATOS FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO Criterios Menores* 1. Reacción periosteal localizada en cortical lateral 2. Engrosamiento de la cortical de la diáfisis 3. Bilateralidad 4. Síntomas prodrómicos como dolor en ingle o muslo 5. Retraso de consolidación de fractura (26%) * Los criterios menores no son requeridos para el diagnóstico INCIDENCIA 1.8/ por año con 2 años de exposición 113/ por año con 8 a 9 años de exposición 70% /años del riesgo de AFF desde el último uso de BPS

13 FRACTURAS ATIPICAS DE FEMUR ASOCIADAS AL USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS OBJETIVO Describir la evolución de tres casos de fracturas atípicas asociadas con el uso prolongado de bifosfonatos en las cuales hubo un retraso de la consolidación de las fracturas

14 RETRASO DE CONSOLIDACION DE FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADAS AL USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS Bifosfonato (años) Caso1: 57 años Caso 2: 75 años Caso 3: 74años Alendronato (7años) Alendronato (15 años) Alendronato (12 años) Menopausia (años) Dolor prodrómico No Sí (>1año)* Sí * Factores Asociados No No No Tipo de Fractura Bilateralidad de la fractura Retraso de consolidación CASOS CLINICOS Diafisiaria Fémur Derecho Diafisiaria Fémur Izquierda Diafisiaria Fémur Derecho Sí No No 10 meses 14 meses 10 meses * Tiempo transcurrido desde la aparición del dolor hasta la fractura

15 EVOLUCION RADIOGRAFICAS CASO 1 PRE-TERIPARATIDA POST-TERIPARATIDA 1 er MES 3 er Mes 6 to Mes

16 EVOLUCION RADIOGRAFICAS CASO 2 PRE-TERIPARATIDA POST-TERIPARATIDA 1 er MES 2 do Mes 6 to Mes

17 EVOLUCION RADIOGRAFICAS CASO 3 PRE-TERIPARATIDA POST-TERIPARATIDA 1 er MES 2 do MES 4 to MES 6 to MES

18 LABORATORIO DEL METABOLISMO MINEAL CASO 1 CASO 2 CASO 3 TRATAMIENTO CON TERIPARATIDA (20µg/día) Previo Posterior Previo Posterior Previo Posterior Calcemia ( mg%) Fosfatemia ( m%) 250HD (>30ng/ml) Crosslaps sérico (80-590ng/ml) FAO (31-95UI/l) PTHi (6-65pg/ml) Calciuria 24h (hasta 250mg) NA NA NA NA FAO: fosfatasa alcalina ósea; PTHi: Hormona paratiroides

19 DENISIDAD MINERAL OSEA CASO 1 CASO 2 CASO 3 TRATAMIENTO CON TERIPARATIDA (20µg/día) Previo Posterior Previo Posterior Previo Posterior Columna lumbar (L2-L4) (g/cm 2) NA T-Score NA Cuello Femoral (g/cm 2 ) NA T-Score NA * Fémur Total (g/cm 2 ) (DXA-Lunar Prodigy) NA T-Score NA * La densitometría corresponden al fémur contralateral a la fracturas atípicas asociadas al uso prolongado de bifosfonatos

20 Hueso Normal Fractura ósea Interrupción de los vasos sanguíneos Hematoma Callo Cartilaginoso Formación ósea Intramembranosa Condrocitos Callo óseo con remanentes cartilaginosos Evolución de la Fractura Remodelamiento óseo

21 FRACTURAS ATIPICAS DE FEMUR ASOCIADAS AL USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS TERIPARATIDA ETAPAS DE LA FORMACIÓN DE CALLO ÓSEO Hueso fracturado Gran callo cartilaginoso Inicio de la mineralización Mineralización (hueso nuevo) Unión ósea

22 FRACTURAS ATIPICAS DE FEMUR ASOCIADAS AL USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS TERIPARATIDA Una dosis de 20 µg/día subcutánea de teriparatida fue efectiva y segura en este grupo de pacientes con diagnóstico de retraso de consolidación de fracturas atípicas asociadas al tratamiento prolongado con bifosfonatos Sin embargo, consideramos que la evidencia mostrada es insuficiente para concluir que la administración de teriparatida fue el factor determinante para la consolidación de la fracturas en este grupo de pacientes El tiempo transcurrido desde la fractura pudo haber favorecido a la consolidación de la misma más allá de la administración de teriparatida Futuros estudios son requeridos para confirmar la eficacia y seguridad de la administración de teriparatide en el retraso de consolidación de fracturas asociada al uso prolongado de bifosfonatos

23 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS OSTEONECROSIS DE MANDIBULA Paciente de sexo femenino de 71 años de edad que fue derivada por el servicio de diabetes por osteoporosis severa: fractura de muñeca izquierda (68 años) y cadera derecha (69 años), motivo por el cual estaba siendo medicada al momento de la consulta con alendronato 70mg/semanal desde hacía un año Antecedentes Patológicos : Diabetes tipo II insulinorequeriente Retinopatía diabética Ojo seco Pie diabético Antecedentes Ginecológicos: Menarca: 16 años G 5 P 5 Menopausia: 50 años Terapia Hormonal de Reemplazo: No

24 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS OSTEONECROSIS DE MANDIBULA Medicación Insulina ( NPH 12U por la mañana y 6U la noche) Glibenclamida 5mg/día Atenolol 50mg/ día Alendronato 70mg/ semanal y citrato de calcio 320mg/día Examen Físico Peso: Talla:158cm IMC:25 kg/m 2 Se observó al examen físico un incremento importante de la cifosis dorsal. Se solicitó: Densitometría (columna lumbar y fémur) Laboratorio del metabolismo mineral Radiografía de columna dorsolumbar

25 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS OSTEONECROSIS DE MANDIBULA Conducta Odontológica: Se realizó toilette de la zona y toma biopsia confirmando el estudio anatomopatológico el diagnóstico de BONJ (Figura 3) Se realizó curetaje sucesivos, tratamiento con antibiótico y lavajes con clorhexidine 0.12% Resolución del cuadro a los 20 meses pos tratamiento odontológico descrito La paciente fue citada para continuar con controles periódicos a los cuales no concurrió.

26 LABORATORIO DEL METABOLISMO MINERAL DURANTE EL PERIODO DE RESOLUCIÓN DE ONJ Valor Hallado Valor de Referencia Calcemia 9.7mg% mg% Fosfatemia 2.9 mg% mg% Fosfatasa Alcalina Ósea 63UI/l 31-95IU/l Crosslaps Sérico 192ng/l ng/ml 25OHD 28ng/l 30ng/l 6 Cau/Cru 0.06mg/mg 0.22mg/mg

27 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS OSTEONECROSIS DE MANDIBULA RADIOGRAFIA PANORAMICA DE MAXILAR

28 OSTEONECROSIS DE MANDIBULA RADIOGRAFIA PERIAPICAL LESION DERECHA MAXILAR SUPERIOR

29 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS CASE 2

30 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS OSTEONECROSIS DE MANDIBULA ASOCIADA AL USO DE BIFOSFONATOS La osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos (ONJ) es una entidad caracterizada por un área expuesta de hueso de mandíbula (67%) o maxilar superior (26%) o ambos (8%) que no cicatriza por un período de seis a ocho semana en pacientes que se hallan bajo tratamiento con bifosfonatos INCIDENCIA 1./ a 1/ pacientes tratados por año

31 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS OSTEONECROSIS DE MANDIBULA ASOCIADA AL USO DE BIFOSFONATOS POSIBLE PATOGENESIS Lesión en Mucosa Injuria ( extracción dentaria, cirugía, trauma local) Infección Inhibición de proliferación celular Lesión Ósea Liberación BP Reid IR; 2009

32 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO PREVALENCIA DE USO DE BPS ENTRE MUJERES 55 AÑOS Data source : Medical Expenditure Panel Survey Jha S y col; JBMR 2015

33 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? Tres preguntas son requeridas para intentar responder esta pregunta: La eficacia antifractura es sustentable con la terapia prolongada? El tratamiento prolongado produce daño al hueso? La suspensión del tratamiento resulta en un resurgimiento de la fragilidad ósea?

34 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? EFECTO ANTIFRACTURA CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO Diseño: randomizado, doble ciego, placebo control Duración: 36 meses Población: Grupo Placebo (n=355) Grupo Alendronato (n=526): 5, 10, 20 mg/día Edad: 64 años Liberman UA y col; 1995

35 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? EFECTO ANTIFRACTURA COLUMNA LUMBAR CUELLO FEMORAL % MESES MESES p<0.001 Placebo 5mg/día 10mg/día 20mg/día/ 5mg/día Liberman UA y col; 1995

36 X±ES talla (mm) BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? EFECTO ANTIFRACTURA FRACTURAS VERTEBRALES Placebo 10mg/día MESES Fracturas No vertebrales 21% 55% Liberman UA y col; 1995

37 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (7AÑOS) CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO Diseño: Randomizado, doble ciego placebo control. Duración: 2 da extensión, 6-7 años Población: Discontinuadas (n=115)(20/5mg/pbo) Alendronato 5mg/día (n=113) Alendronato 10mg/día (n=122) Edad (X±DS): 63 años. Tonino RP;2000

38 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (7AÑOS) % COLUMNA LUMBAR 11.4% 6 5 CUELLO FEMORAL 4.9% Años Años Alendronato 5mg Alendronato 10mg Discontinuadas Fosfatasa Alcalina Ósea 60% NTX Urinario 75% Tonino RP;2000

39 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (10 AÑOS) CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO Diseño: Randomizado, doble ciego placebo control. Duración: 3 er extensión, 8-10 años Población: Discontinuadas (n=83)(20/5mg/pbo) Alendronato 5mg/día (n=78) Alendronato 10mg/día (n=86) Edad (X±DS): 63±7 años Bone HG y col ; 2004

40 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (10 AÑOS) COLUMNA LUMBAR FEMUR TOTAL % % % Años Años Alendronato 5mg Alendronato 10mg Discontinuadas Fosfatasa Alcalina Ósea 60% NTX Urinario 80% Bone HG y col ; 2004

41 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? Tratamiento asignado en el estudio original (3 años) y extensiones Bone HG y col ; 2004

42 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? Seeman E; 2009

43 Tasa de formación / superficie ósea (micron/micron 2 /año) BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? HISTOMORFOMETRIA TIBIA PROXIMAL Control Risedronato Tratamiento Alendronato -8 Semanas Fuchs RK y col; 2008

44 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? MARCADORES DE REMODELAMIENTO OSEO 1.6 CTX (promedio ng/ml) 1.2 Placebo Alendronato (Meses) Suspensión Retratamiento Seeman E; 2009

45 BIFOSFONATOS EL TRATAMIENTO ES DE POR VIDA? DENSIDAD MINERAL OSEA 12 Columna lumbar ( %) Placebo Alendronato Suspensión Retratamiento (Meses) Seeman E; 2009

46 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? La eficacia antifractura es sustentable con la terapia prolongada? La eficacia antifractura más allá de 5 años de tratamiento no está demostrada ya que muchos estudios no alcanza esa duración Los estudios que presentan una extensión mayor a 5 años sufrieron la pérdida de parte de la muestra poblacional randomizada para tratamiento o placebo.

47 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? El tratamiento prolongado produce daño al hueso? El uso de bifosfonatos potentes en términos de resorción ósea podrían comprometer la reparación de micro fracturas y alterar la matriz del hueso produciendo una acumulación del daño óseo Las fracturas atípicas asociadas al uso prolongado de bifosfonatos se producen en un porcentaje bajo de los usuarios, lo que sugería que algún factor individual participarían en su producción

48 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? La suspensión del tratamiento resulta en un resurgimiento de la fragilidad ósea? La suspensión del tratamiento resultará en la activación del remodelamiento óseo, retornando a los niveles pretratamiento. Si la tasa de adherencia al tratamiento fue baja y el tratamiento fue inferior a cinco años probablemente el riesgo de fractura este incrementado en este grupo de pacientes

49 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? PREVALENCIA DE FRACTURAS Y PRESCRIPCIÓN DE BPS Data source : Medical Expenditure Panel Survey Jha S y col; JBMR 2015

50 Mujeres posmenopáusicas tratadas con BPs orales ( 5 años ) o e.v. ( 3 años) Fracturas osteoporóticas antes o durante el tratamiento Sí No Reevaluar riesgo/beneficio Considerar continuar BPs o cambiar por tratamiento alternativo Reevaluar cada 2 a 3 años DMO de cadera T-score -2.5 o alto riesgo de fractura Sí No Reevaluar riesgo/beneficios Considerar continuar con BPs por un tiempo no mayor de 10 años o considerar un tratamiento alternativo Reevaluar cada 2 a 3 años Considerar discontinuar BPs Reevaluar cada 2 a 3 años Adler RA y col; 2016

51 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? Bajo Riesgo de FX DMO -2.0 No factores de riesgo Bajo RMO Riesgo Moderado de FX DMO -2.0 pero -2.5 No antecedente de FX Antecedente familiar de Fx. de cadera Alto riesgo de FX DMO -2.5 O Antecedente reciente de Fx. de columna o cadera GC Alto RMO BPS 2-3 años BPS 2-5 años BPS 10 años* * Ajustar dosis del tto a RMO DMO: densidad mineral ósea RMO: remodelamiento óseo Drug Holiday Villa JC y col; 2016

52 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? Continuar Drug Holiday Reiniciar Bifosfonatos No modificación de DMO 3% DMO 4% CTX pg/ml CTX 450 pg/ml Sin nuevas fracturas Nuevas fracturas DMO: densidad mineral ósea ( columna lumbar y/o fémur) CTX: crosslaps sérico Villa JC y col; 2016

53 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? INICIAR OTRO TRATAMIENTO de la DMO 4% CTX 450pg/ml Falta de adherencia o efectos adversos bajo tratamiento con bifosfonatos Nuevas fracturas Villa JC y col; 2016

54 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? FALTA DE EVIDENCIA CIENTIFICA

55 BIFOSFONATOS CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS? Debido a la falta de evidencia, después de un ciclo de tratamiento ( 5 años) se debería establecer: Razón de indicación Factores de riesgos identificados Producto administrado Tasa de adherencia al tratamiento indicado Tiempo de duración del tratamiento Evaluación de remodelamiento óseo Utilización de técnicas no invasivas para evaluar la cantidad y calidad ósea

56 ESQUEMA SECUENCIAL EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS EL ORDEN DE LOS FACTORES ALTERA EL PRODUCTO?

57 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS TERIPARATIDA: MECANISMO DE ACCION Células Mesenquimales Wnt y BMP Preosteoblasto PTH Osteoblasto IGF-1 Hueso Nuevo GH Canalis E y col; 2007

58 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS DENOSUMAB Differentiated El aumento del Ligando RANK en Osteoclasts mujeres posmenopáusicas Precursors conduce RANK a la resorción ósea excesiva RANK Ligando RANK RANK OPG Reducción de estrógeno aumenta la expresión del Ligando RANK En presencia del M-CSF RANK Ligand Osteoblastos OPG El exceso del Ligando RANK supera la OPG Osteoblasts Activated Osteoclasts Resorción y formación desequilibrada 1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423: Eghbali-Fatourechi G et al. J Clin Invest 2003;111: Boyle WJ et al. Nature 2003;423: Eghbali-Fatourechi G et al. J Clin Invest 2003;111:

59 CASO CLINICO Paciente de 58 años, sexo femenino que consulta por osteoporosis Antecedentes de fracturas Fractura de clavícula traumática a los 22 años (accidente automovilístico) Antecedentes ginecológicos Menarca: 13 años FUM: 47 años GIII PI Ab II TRH: no Antecedentes quirúrgicos Apendicectomía Antecedentes patológicos Gastritis crónica

60 CASO CLINICO Hábitos Ingesta de lácteos: 2 porciones /día (~620mg/día) Alcohol/ cigarrillo: ex fumadora Actividad física: caminatas tres veces por semana Antecedentes familiares de facturas: no Medicación: Ocasionalmente omeprazol de 20mg Recibió ibandronato 3mg e.v. cada tres meses por un año Examen físico: Peso: 52 Kg Talla: 149 cm IMC: 23kg/m 2

61 CASO CLINICO DENSITOMETRIA OSEA Fecha Equipo Columna Lumbar (L2-L4) Fémur derecho total g/cm 2 T-score g/cm 2 T-score 2008 Lunar-DPX Lunar-DPX % 6% 7% IBANDRONATO 3mg e.v. por un año

62 CASO CLINICO LABORATORIO DEL METABOLISMO MINERAL Cas Ps 25(OHD) PTHi CTXs FAO Cau Cru Cau/Cru mg/dl mg/dl >30 ng/ml 6-65 pg/ml ng/l IU/l mg/ Clearence de creatinina: 98ml/min (90-140ml/min) Glóbulos blancos: 9.300/mm3 Cas: calcio sérico; Ps: fósforo sérico; 25OHD: 25-hidroxivitamina D ; PTHi: parathormona intacta; CTXs: crosslaps sérico; FAO: creatininuría fosfatasa alcalina ósea; Cau: calcio urinario; Cru:

63 CASO CLINICO EVOLUCION DENSITOMETRICA IBANDRONATO 3mg E.V. 0,900 0,880 Columna Lumbar 0,860 0,840 6% g/cm 2 0,820 0,800 0,780 3% 4% 0,760 0,740 0,720 0, Tiempo (meses)

64 CASO CLINICO EVOLUCION DENSITOMETRICA TERIPARATIDA 0,900 0,850 Columna Lumbar 11% 5% g/cm 2 0,800 0,750 0,700 0, Tiempo (meses)

65 CASO CLINICO EVOLUCION DENSITOMETRICA DENOSUMAB 60mg s.c. 0,940 0,930 Columna Lumbar 3% g/cm 2 0,920 0,910 0,900 0,890 0,880 0,870 0,860 2% Tiempo (meses)

66 g/cm 2 CASO CLINICO RESUMEN EVOLUCION DENSITOMETRICA Columna Lumbar 0,970 0,940 21% 0,910 0,880 0,850 0,820 Ibandronato 0,790 0,760 TTPD 0,730 DBma 0, Tiempo (meses) TTPD: teriparatida DBma: denosumab

67 CASO CLINICO RESUMEN EVOLUCION DENSITOMETRICA 0,950 Fémur Derecho Total g/cm 2 0,900 0,850 0,800 0,750 0,700 0,650 0, Tiempo (meses) 6% Ibandronato TTPD DBma TTPD: teriparatida DBma: denosumab

68 CASO CLINICO RESUMEN LABORATORIO METABOLISMO MINERAL Basal Ibandronato Teriparatida Denosumab Cas (mg/dl) Ps (mg/dl) OHD (ng/ml) PTHi (pg/ml) CTXs (ng/l) FAO (UI/l) Cau (mg/24hs) Cru (mg/24hs) Cau/Cru

69 TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA 18 COLUMNA LUMBAR Anti-resortivo inmediato Anti-resortivo luego de 6meses Sin anti-resortivo 2 0 FINAL PTH Lindsay et al. Program & Abstracts, Endocrine Soc84th Ann Mtg June, 2002; #OR35-6

70 TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA ESTUDIO DATA SWITCH 1-2 AÑOS 3-4 AÑOS TERIPARATIDA (n=27) DENOSUMAB (n=27) DENOSUMAB (n=27) TERIPARATIDA (n=27) COMBINACION (n=23) DENOSUMAB (n=23) Edad: 65 años Leder BZ y col ; 2015

71 TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA ESTUDIO DATA SWITCH *p<0.01 Ɨ p<0.05 Leder BZ y col ; 2015 ᵵ p<0.0005

72 PTHi (pg/ml) TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA Grupo A (n=25): DMba + 1 gramo de calcio + 800UI D 3 Grupo B(n=22): DMba +2 gramos de calcio+ 1600UI D * ** * p<0.026 **p< vs. 1 mes 0 vs. 6 mes Meses Makras P y col; 2013

73 TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA CUADRUPLE MARCACION CON TETRACICLINA Randomización Días Demeclociclina 150 mg 4 veces por días Demeclociclina 150 mg 4 veces por días 4 semanas Tetraciclina 250 mg 4 veces por días Tetraciclina 250 mg 4 veces por días Biopsia Lindsay R y col; 2006

74 TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA CUADRUPLE MARCACION CON TETRACICLINA TERIPARATIDA DENOSUMAB Primera marcación Segunda marcación Dempster DW y col; 2016

75 TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA INDICES HISTOMORFOMETRICOS TRABECULAR ENDOCORTICAL Índice MS/BS (%) TTPD (n=31) 5.22 ( ) BFR/BS mm 3 /mm ( ) Basal 3 Meses Basal 3 Meses DBma (n=35) 4.78 ( ) ( ) TTPD (n= ( ) ( ) DBma (n=35) 0.96 ( ) ( ) TTPD (n=30) 8.54 ( ) ( ) DBma (n=35) 8.54 ( ) ( ) TTPD (n=35) ( ) ( ) Dbma (n=35) 5.42 ( ) ( ) INTRACORTICAL PERIOSTIAL Índice MS/BS (%) TTPD (n=30) 8.99 ( ) BFR/BS mm 3 /mm ( ) Basal 3 Meses Basal 3 Meses DBma (n=35) ( ) ( ) TTPD (n= ( ) ( ) DBma (n=35) 3.05 ( ) ( ) TTPD (n=30) 0.73 ( ) ( ) DBma (n=35) 0.48 ( ) ( ) TTPD (n=30) 4.69 ( ) ( ) Dbma (n=35) 0.00 ( ) ( ) Dempster DW y col; 2016

76 Hueso trabecular MS/BS (%) Endocortical MS/BS (%) TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA INDICES HISTOMORFOMETRICOS DBma TTPD DBma TTPD * * Meses 3 0 Meses 3 *p<0.001 entre los grupos Dempster DW y col; 2016

77 Intracortical MS/BS (%) Periostio MS/BS (%) TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA INDICES HISTOMORFOMETRICOS DBma TTPD 12 9 DBma TTPD * 0 Meses Meses 3 * *p<0.001 entre los grupos Dempster DW y col; 2016

78 TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA ANTI-CATABOLICO- ANABOLICO Alendronato (n=102) 0 18 TTPD (n=50) TTPD + Alendronato (n=52) Raloxifeno (n=96) TTPD (n=49) 0 18 TTPD + Raloxifeno (n=47) Edad (X):68,5 años Cosman F y col; 2009

79 TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA ANTI-CATABOLICO- ANABOLICO p<0.05 Cosman F y col; 2009

80 TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA ANTI-CATABOLICO- ANABOLICO * Alendronato -TTPD Cosman F y col; 2009 DBma-TTPD * % Leder BZ y col ; 2015

81 TRATAMIENTO SECUENCIAL OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA CONCLUSIONES En el tratamiento de la osteoporosis de la posmenopáusia, el orden en que se administra Dbma y TTPD incide en la efectividad total del tratamiento. TTPD no previene la pérdida de masa ósea administrada posteriormente a Dbma En cambio Dbma administrado posteriormente a TTPD incrementa la masa ósea. El mecanismos por el cual se logra tal efecto aún es desconocido. Ambos tratamientos mostraron ser seguros y bien tolerados por los pacientes.

82 DISCONTINUACION DE DENOSUMAB ESTUDIO FREEDOM Estudio de origen (con TTO) Extensión del estudio (sin TTO) Visitas MESES Día Última dosis 24 MESES S C R E E N I N G R A N D O M I Z A C I O N Denosumab 60mg Placebo PI: producto de investigación F I N D E L T R A T A M I E N T O NO PI NO PI F I N D E L E S T U D I O

83 DISCONTINUACION DE DENOSUMAB DENSIDAD MINERAL OSEA ESTUDIO FREEDOM Columna Lumbar Fémur total Radio distal Bone HG y col; 2011

84 DISCONTINUACION DE DENOSUMAB MARCADORES DE REMODELAMIENTO OSEO ESTUDIO FREEDOM CTXs PINP Bone HG y col; 2011

85 DISCONTINUACION DE DENOSUMAB Y SU ASOCIACIÓN CON LA INCIDENCIA DE FRACTURAS Estudio FREEDOM: Pacientes Discontinuaron (n= 1783) PLACEBO (n=470) Denosumab (n= 327) Brown JP y col; 2013

86 DISCONTINUACION DE DENOSUMAB Y SU ASOCIACIÓN CON LA INCIDENCIA DE FRACTURAS Diseño: análisis retrospectivo Criterios de inclusión Discontinuación del estudio después de haber recibido 2 de las 5 dosis Participación del estudio por un período 7 meses Primera dosis Última dosis 0 7 M Fin del estudio En TTO Sin TTO

87 DISCONTINUACION DE DENOSUMAB Y SU ASOCIACIÓN CON LA INCIDENCIA DE FRACTURAS Placebo (n=470) Denosumab (n= 327) Sujetos con fracturas ;n(%) 43 (9) 23 (7) Número de fracturas Vertebral No Vertebral Cadera 2 1 Tasa de Fractura por 100-años Vertebral No Vertebral Cadera Nuevas fracturas: Plab 9% y Denosumab 7% Tasa de fractura ( 100/años) : Plab 13.5% y Denosumab 9.7% Brown JP y col; 2013

88 CASO CLINICO Paciente de 72 años que consulta por osteoporosis Antecedente de fracturas Húmero (2013) caída por su propia altura Fractura vertebral (L1) en 12/ 2015 espontáneamente Otras fracturas vertebrales en los tres meses subsiguientes espontáneas. Antecedentes patológicos DBT HTA / arritmia Dislipidemia Medicación Metformina Rosuvastatina Bisoprolol AASS

89 CASO CLINICO Fecha Equipo L2-L4 (g/cm 2 ) T-score FIT (g/cm 2 ) T-score Ene/ 16 Luna- Prodigy LABORATORIO Cas Ps CTX FAO 25OHD PTH TSH Cau/Cru ESD PT 3/ # / * - - TRATAMIENTO #Suplementación con vitamina * Moduretic Evaluar posibilidad de indicar ácido zoledrónico 5mg Ideal TPTD si se corrigiera Cau

90 CASO CLINICO Diciembre 2015

91 CASO CLINICO Enero Marzo 2016

92 CASO CLINICO

93 DISCONTINUACION DE DENOSUMAB Y SU ASOCIACIÓN CON LA INCIDENCIA DE FRACTURAS Género Edad (años) DX DMO LS (T-score) Dosis total (inyecc.) DMO LS (T-score) 1 F 59 AR -3.1 (DS) (+11%) 2 F 59 OP -3.1 (DS) (12%) 3 F 77 OP -4.1 (DS) 5 - FX (meses) D10 (15 meses) 5 FX (D/L) 11 meses 9FX (D/L) 16 meses Aubry Rozier B y col; 2016 PREGUNTAS 1. La discontinuación de denosumab incrementa el riesgo de fracturas? 2. Este podría ser explicado por un aumento del remodelamiento óseo? 3. Debería darse después de la discontinuación alguna medicación?

94 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS CONCLUSIONES Existen en la actualidad numerosas opciones terapéuticas para la prevención y tratamiento de fracturas osteoporóticas La elección del tratamiento a prescribir estará condicionado por : Eficacia Seguridad Costo Conveniencia Otros potenciales beneficios de la medicación en relación a las necesidades del paciente El tratamiento individualizado es el desafío clínico para alcanzar los mejores resultados en la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Definir el momento de discontinuación y el efecto posterior requiere de mayores estudios clínicos

95 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS MUCHAS GRACIAS