11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 9/ Agente: Buceta Facorro, Luis

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 9/26 A61K 9/0 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Comprimido orodispersable que presenta una gran homogeneidad y su procedimiento de preparación. Prioridad: FR Titular/es: ETHYPHARM 21, rue Saint-Mathieu 780 Houdan, FR 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Gendrot, Edouard; Nouri, Nourredine y Suplie, Pascal 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Buceta Facorro, Luis ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCIÓN Comprimido orodispersable que presenta una gran homogeneidad y su procedimiento de preparación. La presente invención tiene como objeto un comprimido orodispersable, es decir un comprimido con dispersión rápida del género de los que se desagregan en la boca en menos de segundos e incluso en menos de segundos. Se dirige igualmente al procedimiento de preparación de este comprimido. Los comprimidos que se desintegran rápidamente, que ya se conocen por ejemplos como los descritos por la Sociedad Prographarm en FR9924, FR98642, FR , FR98134, dan satisfacción pero podrían ser mejorados desde el punto de vista de la homogeneidad de la repartición de la materia activa en el seno del comprimido y de un comprimido a otro, particularmente cuando la dosificación unitaria de este último es débil o moderado, lo que representa por ejemplo menos de un 2% de la masa unitaria del comprimido. Ocurre que se presentan unas heterogeneidades de repartición de la o de las materias activas en el seno del comprimido, lo que puede llevar consigo unas modificaciones de carácter físico-químico de los comprimidos. La invención tiene por objeto, sobre todo, remediar estos inconvenientes y suministrar unos comprimidos que presenten una gran homogeneidad en la repartición de la materia activa en el seno del comprimido y de un comprimido a otro, manteniendo al mismo tiempo una abrasión (medida como se ha indicado en la farmacopea francesa (décima edición, V..1 - abrasión de los comprimidos, enero 1993)) inferior a un 2%, y que presenta un excelente tiempo de desintegración en contacto con la boca y una palatabilidad agradable, características esenciales de los comprimidos descritos anteriormente por la Sociedad Demandante. De modo sorprendente e inesperado, la Sociedad Demandante ha encontrado que todas estas propiedades se pueden reunir en un comprimido que consta de unos microcristales o microgránulos de una materia activa envuelta y una mezcla de excipientes que se presentan en forma de granos, al elegir una mezcla apropiada de excipientes y respetar una relación de granulometría precisa entre los microgránulos y los granos del excipiente. De esta forma, la presente invención se refiere a unos comprimidos de desintegración rápida del genero de los que están destinados a desintegrarse en la boca en contacto con la saliva en menos de segundos, preferentemente en menos de segundos, y a formar una suspensión fácil de tragar, constituidos a base de al menos una materia activa en forma de microcristales o de microgránulos envueltos y de una mezcla de excipientes en forma de granos, que consta: de un % a un 8% de un diluyente, de un 3% a un % de un agente de desagregación, de un 1% a un 8% de un edulcorante, de un 0% a un % de un agente de flujo, de un 0% a un % de un ligante, de un 0% a un % de un agente de permeabilización, de un agente inflante y/o de una gente lubricante, los porcentajes son porcentajes de peso en relación con el peso total de los granos de los excipientes, y los granos de los excipientes tienen una granulometría mediana comprendida entre + y - %, preferentemente entre + y - %, en relación con la dimensión de los microcristales o microgránulos envueltos. En un modo de realización ventajosa de la invención, la mezcla de excipientes puede además constar de al menos un agente aromatizante y/o al menos un colorante. El tiempo de desintegración en la boca corresponde a la dureza que separa, por una parte, el momento de la colocación del comprimido en la boca en contacto con la saliva y, por otra parte, el momento de la deglución de la suspensión resultante de la desagregación del comprimido en contacto con la saliva. La mezcla de excipientes en forma de granos que entran en la constitución de los comprimidos conformes a la invención constan de un diluyente, un agente de desagregación, un edulcorante, un agente de flujo, y eventualmente otros excipientes elegidos del grupo que consta notablemente de un ligante, un agente inflante, un agente lubricante, un colorante y un agente aromatizante. El diluyente que entra en la constitución de los granos de excipientes es elegido del grupo que consta notablemente de los polioles de menos de 13 átomos de carbono, en particular manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, celulosas microcristalinas, azúcares y derivados, fosfato dicálcico y sus derivados, glicina y otros ácidos aminados (amino-ácidos) farmacéuticamente compatibles y sus derivados, lactosa y sus derivados y sus mezclas. El agente de desagregación se elige del grupo que consta notablemente de carboximetilcelulosa sódica reticulada designada en el oficio por el término croscarmelosa, crospovidona, carboximetilalmidón y sus mezclas. El edulcorante que entra en la constitución de los granos de excipientes se elige del grupo que consta notablemente de aspartamo, acesulfame de potasio, sacarinato de sodio, neohesperidina dihidrocaicona, sucralosa y sus mezclas. El agente de flujo se elige del grupo que consta notablemente de sílice coloidal hidrófobo conocido bajo el nombre de marca Aerosil R 972. El ligante que entra en la constitución de los granos de excipientes se elige del grupo que consta notablemente de ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa, dextrina, gelatina, sirope de glucosa, goma guar, aceites vegetales hidrogenizados, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, silicato de magnesio y de aluminio, maltodextrinas, metilcelulosa, oxido de polietileno, polimetacrilatos, povidona, copovidona, polietileno glicoles, celulosas microcristalinas, azúcares y sus derivados, y sus mezclas. de la invención, el ligante se elige del grupo que consta de ácido algínico, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa débilmente sustituido, silicato de magnesio y de aluminio, metilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado y sus mezclas. De modo particularmente ventajoso, el ligante se elige del grupo que consta de almidón de maíz, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa, maltodextrinas y sus mezclas. El agente permeabilizante que puede entrar en la constitución de los granos de excipientes se elige del grupo de sílices que tienen una gran afinidad para los

3 3 ES T3 4 solventes acuosos, tales como el sílice precipitado conocido bajo el nombre de marca Syloid o sílice coloidal conocido bajo el nombre de marca Aerosil, maltodextrinas, β-ciclodextrinas, polioxietilenoglicol micronizado y sus derivados y sus mezclas. de la invención, el agente permeabilizante es sílice precipitado conocido bajo el nombre de marca syloid FP 244. El agente aromatizante y el colorante que puede entrar en la constitución de los granos de excipientes se eligen de entre los que son farmacéuticamente aceptables. Se eligen de acuerdo con las características organolépticas deseadas para el producto final, de modo que enmascaren lo mejor posible el gusto residual de la materia activa. El agente inflante que puede entrar en la constitución de los granos de excipientes se elige del grupo que consta notablemente de almidón, un almidón modificado o celulosa microcristalina. El agente lubricante que puede entrar en la constitución de los granos de excipientes se elige del grupo que consta notablemente de ácido esteárico, estearato de magnesio, sodio estearil fumarato, polioxietilenoglicol micronizado (Macrogol 00 micronizado), leukina, sodio benzoato y sus mezclas. De acuerdo con otro modo de realización de la invención, el agente lubricante también puede estar presente o estar exclusivamente presente en la superficie del comprimido final. El agente aromatizante puede ser líquido o sólido. Puede estar combinado con unos potenciadores de sabor, tal como el ácido cítrico, unos agentes refrescantes tales como el mentil lactato y sus derivados y todo aquel excipiente que permita la obtención de cualidades gustativas satisfactorias. De acuerdo con diferentes modos de introducción, el aroma y el colorante se pueden introducir, o bien durante la fabricación del granulado del excipiente, o bien después de la fabricación de este granulado por operación de mezcla., el aroma se introduce después de la fabricación del granulado del excipiente, por mezcla de este último. Los comprimidos de acuerdo con la invención, se adaptan para la puesta en práctica de todo tipo de materia activa que se presenta en forma de microcristales o que puede ser granulada. La materia activa se puede elegir del grupo que consta de los sedantes gastro-intestinales, los antiácidos, los antalgicos, los anti-inflamatorios, los vasodilatores coronarios, los vasodilatores periféricos y cerebrales, los anti-infecciosos, los antibióticos, los antivirales, los antiparasitarios, los anticancerígenos, los anxiolíticos, los neurolépticos, los estimulantes del sistema nervioso central, los antidepresivos, los antihistaminicos, los antidiarréicos, los laxantes, los suplementos nutricionales, los inmunodepresores, los hidrocolesterolémicos, las hormonas, las enzimas, los antiespasmódicos, los antiangorosos, los medicamentos que influencian el ritmo cardíaco, los medicamentos utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial, los antimigrañosos, los medicamentos que influencian la coagulabilidad sanguínea, los antiepilépticos, los miorelajantes, los medicamentos utilizados en el tratamiento de la diabetes, los medicamentos utilizados en el tratamiento de las disfunciones tiroideos, los diuréticos, los anorexígenos, los antiasmáticos, los expectorantes, los antitusígenos, los mucoreguladores, los descongestionantes, los hipnóticos, los antináuseosos, los hematopoiéticos, los uricosuricos, los extractos de vegetales, los agentes de contraste. Los comprimidos de acuerdo con la invención están particularmente adaptados a las materias activas útiles en los tratamientos destinados a los niños o a las personas de edad avanzada teniendo en cuenta su facilidad de toma. La materia activa está presente en el comprimido en forma de microcristales o microgránulos envueltos. La talla de las partículas de la materia activa varia entre y µm. La envoltura de los microcristales o microgránulos de materia activa puede ser una de las descritas en las demandas de patente FR9924, FR y FR La composición de la capa funcional de la envoltura se elige en función de las características de enmascarado del sabor y/o de liberación de materia activa deseada. los comprimidos de la invención son tales que la dimensión media de los microcristales o microgránulos envueltos de materia activa es de 0 µm a 00 µm, preferentemente de 0 µm a 0 µm, y la dimensión de los granos de excipientes es de 70 µm a µm, preferentemente de 180 µm a 4 µm. Los comprimidos conformes a la invención presentan una abrasión muy débil, que es inferior a un 2% tal como se ha medido de acuerdo con el protocolo descrito en la farmacopea francesa (décima edición, V..1 - abrasión de los comprimidos, enero 1993). Esta abrasión tan débil permite utilizar unos métodos industriales clásicos de transferencia y de acondicionamiento de los comprimidos que no necesitan precauciones particulares y que permiten una gran rapidez de ejecución. De hecho, el acondicionamiento retenido puede ser un acondicionamiento clásico de comprimidos sensibles a la humedad. De acuerdo con un modo de realización ventajosa, la composición ponderal de los comprimidos conformes a la invención es la siguiente: - de un % a un 0%, preferentemente de un 3% a un 4% de microcristales o microgránulos envueltos de materia activa; - de un 0% a un 70%, preferentemente de un a un 6% de granos de excipientes; - de un 0 a un %, preferentemente menos de un % de agente aromatizante; - de un 0 a un 6%, preferentemente menos de un 2% de lubricante repartido en la superficie del comprimido. La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de estos comprimidos. El procedimientos consiste en las siguientes etapas: - preparación de los microcristales o microgránulos envueltos, - preparación de los granos de excipientes, - eventualmente, la adición de al menos un aroma y/o al menos un colorante, sobre la 3

4 ES T3 6 mezcla de los granos de excipientes, - mezcla de los microcristales o microgránulos envueltos de materia activa y de los granos de excipientes, - y compresión de la mezcla. Los microcristales o microgránulos envueltos de materia activa pueden ser preparados como se ha descrito en las demandas de patente FR9924 y FR Los granos de excipientes están preparados por granulación húmeda de la mezcla de excipientes., el agua se usa como agente humectante para la granulación. La etapa final de compresión es fácil de llevar a cabo, dado que la mezcla de los microcristales o de los microgránulos envueltos y de los granos de excipientes es muy homogénea, por lo cual no hay desmezclado. Los comprimidos obtenidos presentan una gran homogeneidad entre sí y una gran homogeneidad de la repartición de los excipientes y por lo tanto una abrasión muy débil. De hecho, se obtiene una ventaja suplementaria por la puesta en práctica de la presente invención. La compresión final es muy fácil, puede ser llevada a cabo por unos agentes no especializados. De esta forma, es posible encaminar por separado los microcristales o microgránulos envueltos de materia activa y los granos de excipientes, y proceder a la compresión en el lugar de la comercialización, todo ello con el fin de reducir los problemas de avance de productos muy sensibles al agua. La invención se podrá comprender mejor con la ayuda de unos ejemplos que siguen y que no son limitativos, sino que se refieren a unos modos ventajosos de realización de la invención. Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de granos de excipientes En un mezclador, se introduce 4866 g de Manitol, 80 g de Kollidon CL, 284 g de aspartamo y 0 g de L-HPC LH 21. Se homogeneiza durante minutos esta mezcla, luego se humedece esta mezcla con 2,1 de agua durante 1 minuto. La mezcla obtenida se vierte en un aparato de desmoteado luego en un granulador con rejillas de 1, mm, del tipo Alexanderwerk. La mezcla se seca a continuación en un secador con lecho de aire del tipo Glatt GPCG3. Los granos obtenidos se tamizan después en una rejilla de 0,8 mm. La repartición granulométrica de los granos de excipientes preparados de este tipo está comprendida entre 80 µm y 6 µm. La granulometría se centra en µm. Los granos a continuación se impregnan de aroma de plátano líquido. Ejemplo 2 Preparación de comprimidos de paracetamol Se introduce los microcristales de paracetamol en una instalación de lecho de aire fluidificado y se pulveriza sobre los microcristales una dispersión en el etanol de EUDRAGIT E 0, de EUDRAGIT NE D y de sílice coloidal de modo que se obtenga unos microcristales envueltos con un % de polímero. La repartición granulométrica de los microcristales envueltos obtenidos de esta forma es de µm con un pico en 4 µm. Se mezclan entonces los microcristales envueltos de paracetamol obtenidos de esta forma con unos granos de excipientes del modo preparado en el ejemplo 1, en una proporción de peso de un 6% de granos de excipientes para un 3% de microgránulos envueltos de paracetamol. La mezcla obtenida de esta forma es comprimida en una comprimidora del tipo Fette con la ayuda de punzones de 12 con una fuerza de compresión de 9, KN. La dureza de los comprimidos obtenidos es de 3 a N. Esta dureza se ha medido con la ayuda de un aparato de medición de resistencia a la ruptura del tipo Erweka. El tiempo de desintegración en la boca es de segundos aproximadamente. Este tiempo corresponde a la dureza que separa, por una parte, el momento de la colocación del comprimido en la boca en contacto con la saliva, y por otra parte, el momento de deglución de la suspensión resultante de la desagregación del comprimido en contacto con la saliva. La abrasión es de 0,4%. La abrasión se mide de acuerdo con el protocolo descrito en la farmacopea francesa (décima edición, V..1 - abrasión de los comprimidos, enero 1993)

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES Comprimido de desintegración rápida del género de los que están destinados a desintegrarse en la boca en contacto con la saliva en menos de segundos, preferentemente en menos de segundos, y a formar una suspensión fácil de tragar, constituida a base de al menos una materia activa en forma de microcristales o de microgranulados envueltos y de una mezcla de excipientes en forma de granos, caracterizado por el hecho de que la mezcla de excipientes consta: de un % a un 8% de un diluyente, de un 3% a un % de un agente de desagregación, de un 1% a un 8% de un edulcorante, de un 0% a un % de un agente de flujo, de un 0% a un % de un ligante, de un 0% a un % de un agente de permeabilización, de un agente inflante y/o de un agente lubricante, los porcentajes son porcentajes de peso en relación con el peso total de los granos de los excipientes, y por el hecho de que los granos de los excipientes tienen una granulometría mediana comprendida entre + y - %, preferentemente entre + y - %, en relación con la dimensión de los microcristales o microgránulos envueltos. 2. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el diluyente se elige del grupo que consta notablemente de polioles de menos de 13 átomos de carbono, en particular manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, celulosas microcristalinas, azúcares y sus derivados, fosfato dicálcico y sus derivados, glicina y otros amino ácidos farmacéuticamente compatibles, y sus derivados, lactosa y sus derivados y sus mezclas, y por el hecho de que el agente de desagregación se elige del grupo que consta notablemente de carboximetilcelulosa sódica reticulada designada en el oficio por el término croscarmelosa, crospovidona, carboximetilalmidón y sus mezclas. 3. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que el ligante se elige del grupo que consta notablemente de ácido algínico, de alginato de sodio, de almidón, de almidón pregelatinizado, de carboximetilcelulosa, de dextrina, de gelatina, de sirope de glucosa, de goma guar, de aceites vegetales hidrogeneizados, de hidroxietilcelulosa, de hidroxipropilcelulosa, de hidroxipropilmetilcelulosa, de silicato de magnesio y de aluminio, de maltodextrinas, de metilcelulosa, de óxido de polietileno, de polimetacrilatos, de copovidona, de povidona, de polietileno glicoles, de celulosas microcristalinas, de azúcares y sus derivados y sus mezclas. 4. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado por el hecho de que los granos de excipientes pueden además constar de un aroma en forma líquida o preferentemente en forma pulverulenta o en partículas, añadido preferentemente por mezcla después de la fabricación del granulado de excipiente propiamente dicho.. Comprimido de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizado por el hecho de que el comprimido puede además constar de un lubricante en forma pulverulenta repartido sobre la superficie del comprimido. 6. Comprimido de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones de 1 a, caracterizado por el hecho de que el comprimido además puede constar de al menos un agente aromatizante y/o al menos un colorante. 7. Comprimido de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado por el hecho de que su composición ponderal es la siguiente: de un % a un 0%, preferentemente de un 3% a un 4% de microcristales o microgránulos envueltos de materia activa; de un 0% a un 70%, preferentemente de un a un 6% de granos de excipientes; de un 0 a un %, preferentemente menos de un % de agente aromatizante; de un 0 a un 6%, preferentemente menos de un 2% de lubricante repartido en la superficie del comprimido. 8. Comprimido de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizado por el hecho de que la dimensión media de los microcristales o microgránulos envueltos de materia activa es de 0 µm a 00 µm, preferentemente de 0 µm a 0 µm, y la dimensión de los granos de excipientes es de 70 µm a µm, preferentemente de 180 µm a 4 µm. 9. Comprimido de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizado por el hecho de que presenta una abrasión, inferior a un 2% medida del modo indicado en la farmacopea francesa (décima edición, V..1 - abrasión de los comprimidos, enero 1993).. Comprimido de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado por el hecho de que consta de etapas que consisten en: - la preparación de los microcristales o microgránulos envueltos de materia activa, - la granulación por vía húmeda de la mezcla de excipientes; - eventualmente, la adición de un aroma y un colorante, a los granos de excipientes, - la mezcla de los granos de excipientes obtenidos de esta forma con los microcristales o microgránulos envueltos de materia activa, - y la compresión en seco de la mezcla obtenida de esta forma. 6