ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO ADYUVANTE EN CÁNCER DE COLON

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María Mercedes Rivero Blanco
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Clínico San Carlos Universidad Complutense, Madrid Académico de Número de

1 ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO ADYUVANTE EN CÁNCER DE COLON EDUARDO DÍAZ-RUBIO Catedrático y Jefe Servicio Departamento de Oncología Médica Hospital Clínico San Carlos Universidad Complutense, Madrid Académico de Número de la RANM Vicepresidente de la RANM eduardo.diazrubio@salud.madrid.org 17 Junio 2017

2 CCR (ESPAÑA) Todos: INCIDENCIA CCR: (15%) 1ª causa MORTALIDAD Todos: CCR: (14%) 2ª causa Todos: PREVALENCIA CCR: (15%) 3ª causa NECESIDAD DE PROGRESO

3 INFORME SEOM 2017

Stage I Stage II Stage III (N+) Stage IV N0,M0 N0, M0 M1 IIA T1 submucosa T2 muscularis propia T3 Pericolorectal tissues IIB T4 a, b T4a: visceral pt T4b: organs o structures N1a: 1 N N1b: 2-3 N N1c:

4 Stage I Stage II Stage III (N+) Stage IV N0,M0 N0, M0 M1 IIA T1 submucosa T2 muscularis propia T3 Pericolorectal tissues IIB T4 a, b T4a: visceral pt T4b: organs o structures N1a: 1 N N1b: 2-3 N N1c: deposits* N2a:4-6 N N2b: >6 N IIIA:T1-2 N1, T1N2a IIIB:T3-4 N1,T2-3 N2a T1-2 N2b IIIC: T4aN2a, T3-T4N % Diagnosis of CRC 15% 20-30% 30-40% 20-25% % Overall Survival at 5 years 85-95% 60-80% 30-60% <5% * subserosa, mesentery, or nonperitonealized pericolic or perirectal tissues AJCC (version 7) 2010

5 T3: tejido pericolorrectal T4a: peritoneo visceral T4b: órganos o estructuras SEER population N=

6 ADJUVANT CT IN CRC (Steps Ahead: ) Positive FU+Levamisol (Intergrupo) FU+Leucovorin (NCCTG,NCIC,NSABP) 2003 CI 5-FU (LV5FU2, PVI5-FU) (André T) 2003 FOLFOX (MOSAIC) Positive 2005 FLOX (NSABP C-07) 2004 Oral FU (X-ACT: Cape), (NSABP-C-06: UFT) 2009 XELOX (XELOXA) Positive FOLFOX: MOSAIC (NEJM 2004, JCO 2009, JCO 2015) XELOX: XELOXA (JCO 2011) FLOX: NSABP-C-07 (JCO 2007, JCO 2011)?? > toxicity

7 ADJUVANT CT IN CRC (Negative results: ) 2004 IFL (CALGB C89804) 2005 FOLFIRI (ACCORD-02) FU CI+CPT-11 (PETACC3) Negative 2009 FOLFOX+BV (NSABP-C-08) (AVANT) 2014 QUASAR-2 Negative 2010 FOLFOX+Cxmab (NCCTG-INT) 2012 PETACC-8 (ESMO) Negative Bevacizumab: 1) NSABP_ C-08: JCO ) AVANT: JCO: ) QUASAR-2 ASCO 2014 Cetuximab: 1) NCCTG 0147: JAMA ) PETACC-8: Lancet Oncol 2014

8 5-years DFS Acta Oncol 54, 5, 2015 N= 25 studies, stage II ( pts), stage III ( pts) Stage No CT Adjuvant CT II 81.4% 79.3% - 2,1% III 49% 63.6% +14.6% Δ

9 MOSAIC: OS AND STAGE (Anfré T. Dec JCO 2015) 10 years follow-up Importancia del Oxaliplatino N=2.246 pts 71.7% 67.1% (+4.6%) overall NS Stage II 78.4% 79.5% Stage III 67.1% 59% (+8.1%)

10 MOSAIC: OS AND STAGE (JCO 2015) 10 y follow-up Stage II low-risk NS Stage II high-risk NS Stage III N1 Stage III N2 N1: % N2: % NS (+6%) 59.5 % 46.6 % (+12,9%) André T.- JCO Dec 2015

11 Fig 5. Proportion of patients treated with oxaliplatin plus fluorouracil and leucovorin with grade 1, 2, or 3 peripheral sensory neuropathy during treatment and after follow-up to 4 years 15,4% Andre, T. et al. J Clin Oncol; 27: Copyright American Society of Clinical Oncology

12 Stage III (N+): OS 5 y Adjuvant Treatment Surgery 50-55% 5FU+LV 60% 5FU IC 65% Capecitabine 65% FOLFOX 75% FLOX 75% XELOX 71% N1: 1-3, N2>3 IIIA:T1-2 N1 IIIB:T3-4 N1 IIIC: N2 (>3) CONCLUSIONS 1. Clear Benefit (DFS, OS) 2. All pts in good conditions should be treated 3. FOLFOX, XELOX or Capecitabine alone if pts are not candidates for Ox (elderly) 4. Concern: Toxicity 5. Start: 8-12 w after surgery 6. Duration: 6 months? (IDEA study)

13 Stage II (N0M0) IIA=T3, IIB=T4a-b QUASAR (FU+LV) ACCENT DATA BASE Meta-analysis (IMPACT: FU+LV) Cochrane systematic review MOSAIC (FOLFOX) NSABP C-07 (FUOX) Expert opinions NCCN Guidelines Yes (OS: 3.6%) (64% <12LN) Yes (OS:5.4%) Yes Yes for DFS No for OX (MOSAIC: trend for DFS, no for OS) (NSABP: 2-3% OS) Yes in high risk Yes in high risk Schedules of CT: FU+LV (Cape), FOLFOX, XELOX

14 Stage II : High Risk(T3-4,N0) T4 (IIB/IIC) (organs) Intestinal obstruction Colon perforation Perineural or lymphatic/vascular invasion Grade of differentiation G3-G4 Positive margins Inadequate number of LN isolated (<12) Different consensus definition ASCO 2004 NCCN GUIDELINES 2016 ESMO GUIDELINES (Ann Oncol 2013)

16 IDEA (ASCO 2017): non-inferiority margin 1.12 Study N DFS 3 y (Δ) Conclusions FRENCH % HR: 1.24 (CI ) TOSCA <3% HR: 1.14 (CI ) 6 m is superior to 3 m (inferiority demostrated) Not able to demostrate that 3 m is not inferior (non inferiority not proven) SCOT % HR: (CI ) 3 m is not inferior (not inferiority proven) SOLUCIÓN A ESTA CONFUSA IDEA : INDIVIDUALIZACIÓN

6% 75.5% +0.9% CAPOX 74.8% 75.9% +1.1% FOLFOX 76% 73.6% -2.4% LOW RISK (N1-3) 83.3% 83.

17 IDEA: Pooled analysis of 6 clinical trials 6 m vs 3 m of CT (Stage III) Follow-up: 39 m INDIVIDUALIZATION NEW STANDARD OF CARE 3 months N= pts 6 m 3 m Δ DFS TOTAL 74.6% 75.5% +0.9% CAPOX 74.8% 75.9% +1.1% FOLFOX 76% 73.6% -2.4% LOW RISK (N1-3) 83.3% 83.1% -0.2% 2 Neuropathy 6 m 3 m Δ CAPOX 45% 15% -30% FOLFOX 48% 17% -31% Plenary session ASCO 2017

18 IDEA Clinical Consensus: Risk-based approach to adjuvant chemotherapy in stage III colon cancer Presented By Qian Shi at 2017 ASCO Annual Meeting

Treatment of CRC in the elderly En España el 34% de los pacientes con CCR tienen >80 años >75 años 40% Elderly pts with Frailty >85 years old Three or more comorbid diseases One or more geriatric

19 Treatment of CRC in the elderly En España el 34% de los pacientes con CCR tienen >80 años >75 años 40% Elderly pts with Frailty >85 years old Three or more comorbid diseases One or more geriatric symptoms: - dementia - falling tendency - delirium - incontinence - depression - selft-neglect Balducci L.- Cancer Control 2000 Should patients, according to the age, treated differently? Sargent (adjuvant meta-analyisis NEJM 2001): similar benefit with FU+LV (>70 y)

20 Slide 16 Presented By Hanna Sanoff at 2015 ASCO Annual Meeting

21 Slide 17 Presented By Hanna Sanoff at 2015 ASCO Annual Meeting

Consorcio Genoma Humano 500-1200 mutaciones 1. Metilación Promotores (esporádicos) fenotipo metilador en las islas CpG (CIMP) 2.

22 Consorcio Genoma Humano mutaciones 1. Metilación Promotores (esporádicos) fenotipo metilador en las islas CpG (CIMP) 2. Mutacion Reparadores (Lynch: HNPCC) (MLH1,MLH3,MSH2,MSH3,MSH6, PMS2) (Fenotipo Hipermutador) (MSI) 16% mutaciones 16% 84% N= 224 tumores y tejido normal 77% 32 genes somáticos mutados ACVR2A: activin receptor type 2ª (TGF-B family) The Cancer Genome Atlas Network Nature 487, (2012) doi: /nature11252

23 FRECUENCIA DE LA INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES Y ESTADIO STAGE FRECUENCY OF MSI-H STAGE II 22% (*) STAGE IIII 12% (*) STAGE IV 3.5% (**) (*) Roth AD (PETACC-3).- JCO 2010 (**) Koopman M.- Br J Cancer 2009

24 Prognostic and predictive value Stage II-III 5 studies (n=457) (5FU based therapy) 15% dmmr untreated pts treated pts MSI-H: better prognosis MSI-H: no benefit of CT

25 Predictive value deleterous Stage II (dmmr) no benefit Stage III (dmmr) no benefit Stage II (pmmr) benefit Stage III (pmmr) Sargent D.- JCO 2010

Prognostic Impact of Defective Mismatch Repair in Stage II/III Colon Cancer:

ACCENT Database D Sargent, Q Shi, G Yothers, S Tejpar, M Bertagnolli, S

Pogue-Geile, S Paik, D Klingbiel, A Roth, E Pavey, G Kim, F Sinicrope for the

26 Prognostic Impact of Defective Mismatch Repair in Stage II/III Colon Cancer: A Pooled Individual Patient Data Analysis of 17 Adjuvant Trials from the ACCENT Database D Sargent, Q Shi, G Yothers, S Tejpar, M Bertagnolli, S Thibodeau, T Andre, R Labianca, S Gallinger, SR Hamilton, G Monges, K Pogue-Geile, S Paik, D Klingbiel, A Roth, E Pavey, G Kim, F Sinicrope for the ACCENT Collaborative Group ASCO randomized studies > pts MMR: (17 trials)

27 TTR & OS Stage II, Surgery Alone (N=307) Time to Recurrence Overall Survival

28 TTR & OS Stage II, 5-FU Based Rx (N=1155) Time to Recurrence Overall Survival

29 Metilaciones en el promotor somáticas Germinales: Lynch mononucleótido monomórfico MMR-D = MSI-H MMR-P = MSI-L/MSS

Consensus Molecular Subtypes Consortium of 6 independent groups N= 4.

30 Consensus Molecular Subtypes Consortium of 6 independent groups N= samples (Markov Cluster Algorithm) SCNA: somatic copy number alterations Nature Medicine 2015

31 Guinney J.- Nature Medicine 2015

32 GENETIC SIGNATURES Platforms Tissue Nº Genes Stage N Veridex Paraffine 23 (7) II n=123 Groups HR 2 HR: 6.89 Coloprint (Agendia) Oncotype (Genomic Health) Fresh 18 II n=188 Paraffine 12 (7) III n= HR: HR: 1.38 Almac Fresh 634 II n=215 2 HR: 2.53 Clear pronostic role, but not predictive (NCCN nov 2016)

33 Circulating tumor DNA and Stage II Colon Cancer 230 pts Stage II ctdna (NGS = Illumina) Análisis de mutaciones ctdna antes de la CT ctdna tras la CT Tie J (Australia).- Science Trasl Med 2016

relacionados con la molécula de adhesión leucocitaria

34 Universidad de Columbia 2115 muestras de CCR Análisis bioinformático para buscar marcadores negativamente relacionados con la molécula de adhesión leucocitaria ALCAM/CD16 16 genes candidatos Único con test diagnóstico validado CDX2: Factor transcripcional

35 12% 88% Validation data set: N=314

36 La CT beneficia a los CDX2-negativos II III

37 Dienstmann R JCO 2015 Comentarios (EDR): - Determinación de MSI: Obligada para estadios II - Firmas Genómicas: Posible utilidad estadios II (pronóstica) - CTC: No son de utilidad en estadios II y III (HCSC: Ann Oncol 2015) - ctdna: datos prometedores - Expresión CDX2: datos interesantes

April 2016 Colon Mama Próstata CCR: 9 estudios observacionales (que analizaban mortalidad especifica por CCR) HR: 0.76 (95% CI: 0.66-0.

38 April 2016 Colon Mama Próstata CCR: 9 estudios observacionales (que analizaban mortalidad especifica por CCR) HR: 0.76 (95% CI: ) Conclusiones e Implicaciones: Hasta tener ensayos randomizados, los estudios observacionales deben ser tenidos en cuenta, y por tanto los pacientes diagnosticados de cáncer deben ser informados del potencial beneficio de la aspirina para que decidan si desean tomarla o no.

39 Bibbins-Domingo.- Ann Intern Med: April 2016

40 Nurseś s Health Study Health Professionals Follow-up Study N=161/964 (17%) HR:0.18 N=803 (83%) riesgo 82% HR:0.54 PI3K mutado (pirosecuenciación: exones 9 y 20) en CCR: 17% Liao X.- NEJM 2012

42 Conclusiones: Tto Adyuvante C.Colon Estadio III: Quimioterapia XELOX, FOLFOX, por 6 meses (3 meses T1-3N1). Mayor beneficio en los N2 vs N1. En los pacientes ancianos no está claro el beneficio del oxaliplatino (menor que los <70 años). En los estadios II de alto riesgo determinar la MSI es obligado (CDX2?). El ctdna podría ser un excelente marcador pronóstico. La clasificación molecular pueden tener utilidad y separan grupos que van a ser claves en el futuro. El papel de las firmas genómicas es pronóstico. La aspirina ha mostrado su utilidad en estudios observacionales, pero no hay estudios prospectivos randomizados por lo que la decisión debe ser individual.

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