Artículo original RESUMEN ABSTRACT. Rev Hematol Mex 2011;12(1):17-22

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1 Rev Hematol Mex 2011;12(1):17-22 Artículo original Impacto de la disparidad de sexo entre donador y receptor en el trasplante alogénico de células hematopoyéticas con un esquema de acondicionamiento no mieloablativo César Homero Gutiérrez Aguirre,* Omar David Borjas Almaguer,* Olga G Cantú Rodríguez,* Oscar González Llano,* José Carlos Jaime Pérez,* David Gómez Almaguer* RESUMEN Antecedentes: el trasplante alogénico de células hematopoyéticas de un donador HLA compatible es el procedimiento de elección para el tratamiento de diversas enfermedades hematológicas neoplásicas y no neoplásicas. Algunos estudios han encontrado mayor incidencia de enfermedad injerto contra huésped y de rechazo cuando hay disparidad de sexo entre donador y receptor. En este estudio se analiza la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped y la supervivencia de pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células hematopoyéticas de donador del mismo o de diferente sexo. Material y método: estudio retrospectivo efectuado con los expedientes de 56 pacientes que recibieron un trasplante de células hematopoyéticas, independientemente de su enfermedad de base. Veintinueve pacientes tenían el mismo sexo que el donador y 27 con diferencia de sexo entre donador y receptor. La media de seguimiento fue de 34 meses. Todos los pacientes recibieron un esquema de acondicionamiento de intensidad reducida con ciclofosfamida, busulfan y fludarabina. La profilaxis para enfermedad injerto contra huésped incluyó ciclosporina y metotrexato. Resultados: la dosis mediana de células CD34+ infundidas fue de 5.9 (±2.3) x 10 6 por kilo de peso, sin diferencia significativa entre ambos grupos. La supervivencia fue mayor en el grupo de pacientes con donador de sexo diferente (88 vs 79%), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (p=.209). La incidencia de enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica en el grupo de pacientes con donador del mismo sexo fue de 31 y 17.2%, respectivamente, mientras que en el grupo de pacientes con donador de sexo diferente fue de 26 y 33.2%, respectivamente, sin diferencia estadística significativa (p=.42 y p=.09 respectivamente). El quimerismo completo fue de 58% en el grupo de trasplante con donador del mismo sexo, mucho mayor que 18.5% del grupo con donador de sexo diferente (p=.004). Conclusiones: la discrepancia de sexo entre donador y receptor no influyó en la incidencia de enfermedad injerto contra huésped y no tuvo efecto en la supervivencia. Lo ideal es elegir un donador del mismo sexo que el receptor cuando se planea realizar un trasplante alogénico de células hematopoyéticas, utilizando un esquema de acondicionamiento de intensidad reducida pues hay más posibilidades de lograr quimerismo completo. Palabras clave: disparidad de sexo, donador, receptor, trasplante alogénico, células hematopoyéticas, acondicionamiento no mieloablativo. ABSTRACT Background: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) from a compatible HLA donor is the procedure of choice for the treatment of diverse neoplasic and non-neoplasic hematologic diseases. Some studies have found a higher incidence of graft versus host disease (GVHD) and rejection when there is sex disparity between donor and recipient. In this study we analyzed the incidence of GVHD and survival of patients receiving a reduced-intensity HSCT from donors with or without sex disparity. Materials and Methods: We included 56 patients who underwent reduced intensity conditioning before allogeneic HSCT regardless of the underlying disease. Twenty nine patients were sex-matched with the donors and in 27 patients sex disparity between donor and recipient existed. The median follow-up was 34 months. Each patient received a reduced intensity conditioning with cyclophosphamide, busulfan and fludarabine; prophylaxis for GVHD included cyclosporine and methotrexate. Results: The median dose of CD34+ infused was of 5.9 (±2.3) x 10 6 per kg of weight. Survival was higher in the group of patients with a donor of different sex (88% vs 79%), although without statistic significance (p=.209). The incidence of acute and chronic GVHD in the group of patients with same-sex donor was 31% and 17.2% respectively, while in the group of different sex it was 26% and 33.2% respectively, with no statistic significance. (p=.42 and p=.09 respectively). Complete chimerism was 58% in the no sex disparity group, significantly higher than 18.5% in the sex mistmached group (p=.004). Conclusion: Sex disparity between donor and recipient had no influence in the incidence of GVHD and had not a measurable effect on survival. Ideally, a donor on the same sex as the receptor, if reduced intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is used, should be choose since there is a higher chance of achieve a complete chimerism. Key words: Donor, recipient, allogeneic stem cell, transplantation, reduced-intensity conditioning. 17

2 Gutiérrez Aguirre CH y col. El trasplante alogénico de células hematopoyéticas de un donador HLA compatible es el procedimiento de elección para el tratamiento de diversas enfermedades hematológicas neoplásicas y no neoplásicas. 1-3 Algunos estudios han relacionado el éxito del trasplante con diversas características, como: enfermedad de base, edad del paciente, condición clínica del paciente, infección por citomegalovirus, compatibilidad ABO, diferencia de sexo entre donador y receptor, multiparidad del donador, entre otras. 4,6 Por lo general, se prefiere utilizar un donador HLA compatible relacionado y con base en esto, en casos afortunados con más de un donador compatible, elegir el que implique más posibilidades de éxito de acuerdo con sus características. Las células trasplantadas ejercen un efecto inmunológico en el receptor que actúa en combinación con los medicamentos administrados en el acondicionamiento para la erradicación del tumor, esto es cierto particularmente cuando se utilizan esquemas de acondicionamiento de intensidad reducida. 7-9 Sin embargo, el efecto inmunitario de los linfocitos trasplantados no siempre es benéfico para el receptor, pues pueden dar origen a la enfermedad injerto contra huésped que se presenta en 45 a 75% de los pacientes, en quienes afecta la calidad de vida y aumenta la mortalidad. 9,10,11 A pesar de la compatibilidad donador-receptor de las moléculas HLA y del uso adecuado de esquemas de inmunosupresión, la enfermedad injerto contra huésped aparece en un alto porcentaje de pacientes que reciben un trasplante alogénico de células hematopoyéticas alogénico debido, en parte, a los complejos menores de antígenos de compatibilidad (mhag) Dependiendo de su expresión y su distribución estos antígenos también son causa de enfermedad injerto contra huésped, entre los mhag se ha descrito * Servicio de Hematología del Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, NL, México. Recibido: noviembre, Aceptado: diciembre, Este artículo debe citarse como: Gutiérrez-Aguirre CA, Borjas- Almaguer OD, Cantú-Rodríguez OG, González-Llano O, Jaime- Pérez JC, Gómez-Almaguer D. Impacto de la disparidad de sexo entre donador y receptor en el trasplante alogénico de células hematopoyéticas con un esquema de acondicionamiento no mieloablativo. Rev Hematol Mex 2011;12(1): un grupo de proteínas codificadas por el cromosoma Y (H-Y) con distribución en todos los tejidos, que pudieran ser reconocidas cuando hay diferencia de sexo entre el donador y el receptor. 16 Existe una amplia distribución de H-Y mhag y es probable que la incompatibilidad de estos antígenos sea independiente del HLA. Algunos estudios han encontrado mayor incidencia de enfermedad injerto contra huésped cuando el donador es de sexo femenino y el receptor es de sexo masculino y mayor incidencia de rechazo del trasplante cuando el receptor es de sexo femenino y el donador es de sexo masculino. 12,13,17 En este estudio se analiza la influencia de la disparidad de sexo en la incidencia de enfermedad injerto contra huésped en un grupo de pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células hematopoyéticas alogénico utilizando un esquema de acondicionamiento de intensidad reducida. MATERIAL Y MÉTODO Estudio retrospectivo efectuado con base en el análisis de los expedientes clínicos de 280 pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células hematopoyéticas en el servicio de Hematología del Hospital Universitario de Monterrey NL, México, en los últimos 10 años. Se incluyeron en el estudio los pacientes mayores de un año de edad, que tuvieran un seguimiento mayor de 100 días después de su trasplante en el mismo hospital, que contaran con determinación de células CD34+ y mononucleares trasplantados, y al menos un estudio de quimerismo después del día +30 para valorar el éxito del trasplante, sin hacer distinción en el diagnóstico. Se excluyeron los pacientes que recibieron trasplantes con disparidad HLA en uno o más antígenos, trasplantes de células hematopoyéticas de cordón umbilical y haploidénticos. También se excluyeron los pacientes que, por algún motivo, no completaron satisfactoriamente el esquema de profilaxis para enfermedad injerto contra huésped con ciclosporina y metotrexato. Obtención de células hematopoyéticas Todos los pacientes recibieron células hematopoyéticas de sangre periférica. Se administró filgrastim (10 µg/kg/ día) a los donadores en los días -4 a -1. Se realizaron una o dos aféresis al donador en el día 0 y +1, dependiendo de las células CD34+ obtenidas por medio de uno de los siguientes equipos: Baxter CS-3000 PLUS (Baxter Healthcare, Deerfield, IL, USA), AMICUS (Baxter Healthcare, 18

3 Disparidad de sexo entre donador y receptor Deerfield, IL, USA), o COBE-Spectra (Gambro, Lakewood, CO, USA). El propósito de la recolección fue procesar 5,000-7,000 ml de sangre por metro cuadrado en cada procedimiento de aféresis con el fin de obtener al menos 5x10 8 células mononucleares o 2x10 6 células CD34+ por kg de peso del receptor. Régimen de acondicionamiento Todos los pacientes recibieron un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida con busulfan oral 4 mg/ kg/día administrado los días -6 y -5, ciclofosfamida intravenosa 350 mg/m 2 /día en los días -4, -3 y -2 y fludarabina intravenosa 30 mg/m 2 /día en los días -4, -3 y -2. Como prevención de enfermedad injerto contra huésped se utilizó ciclosporina oral a 4 mg/kg/día iniciando en el día -1 y metotrexato intravenoso 5 mg/m 2 administrado los días +1, +3, +5 y La ciclosporina se continuó hasta el día 180 con ajustes de dosis para mantener concentraciones plasmáticas entre 150 y 250 ng/ml y, después, disminuida gradualmente durante 60 días hasta suspenderse. En los pacientes con datos de enfermedad injerto contra huésped, la disminución de ciclosporina se realizó en periodos más prolongados de acuerdo con las condiciones clínicas del paciente. Como profilaxis para infecciones se utilizaron ciprofloxacino oral, aciclovir oral y fluconazol oral hasta que se observó recuperación hematológica con más de 0.5 x 10 9 /L neutrófilos. Estudios de los productos de aféresis El conteo de glóbulos blancos, células mononucleares y células CD34+ se realizó por citometría de flujo en un aparato EPICS Elite ESP (Coulter Electronics, Hialeah, FL, USA), con un anticuerpo monoclonal anti-cd34 HPCA-2 (Becton Dickinson, San José, CA, USA). No se usaron procedimientos para selección celular. Las células hematopoyéticas se infundieron inmediatamente después de cada recolección en todos los pacientes. Análisis de quimerismo A todos los pacientes se les realizaron estudios de quimerismo. En los pacientes con disparidad de sexo se utilizó una técnica de hibridación in situ con fluorescencia para identificar los cromosomas X y Y, mientras que en ausencia de disparidad se recurrió a la determinación de microsatélites en el ADN. Se definió quimerismo completo cuando se encontraron 100% células del donador en la sangre periférica del receptor, quimerismo mixto cuando se encontró 1% o más células del receptor y falla de quimerismo cuando no se encontraron células del donador. RESULTADOS Se incluyeron 56 pacientes que cumplieron totalmente con los criterios de inclusión, 29 eran del mismo sexo que el donador y 27 con diferencia de sexo entre donador y receptor (Cuadro 1). La media de seguimiento fue de 34 meses. No se encontró diferencia entre ambos grupos en la cantidad de células CD34+ infundidas (p=.20) (Cuadro 2). Supervivencia De los 29 pacientes del grupo de trasplante con donador del mismo sexo, fallecieron seis pacientes en el transcurso de los 10 años (20.7%), la supervivencia media en meses fue de (CI=95, ). De los 27 pacientes del grupo de trasplante con donador de diferente sexo fallecieron 4 pacientes (14.8%), y la supervivencia en meses promedio fue de (CI=95, ). En general, la supervivencia fue mayor en el grupo de los pacientes con donador de sexo diferente (85.2 vs 79.3%), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (p=.209). Así mismo, la mortalidad fue mayor en el grupo de pacientes con donador del mismo sexo, sin diferencia estadísticamente significativa (p=.731) (Figura 1). Enfermedad injerto contra huésped aguda La incidencia de enfermedad injerto contra huésped aguda en el grupo de pacientes con donador del mismo sexo fue de 31% (grado I-II: 20.6%, grado III-IV: 10.4%), mientras que en el grupo de pacientes con donador de sexo diferente fue de 26% (grado I-II: 14.8 %, grado III-IV: 11.1%), sin diferencia estadísticamente significativa (p=.42). Enfermedad injerto contra huésped crónica La incidencia de enfermedad injerto contra huésped crónica en el grupo de pacientes con donador del mismo sexo fue de 17.2% (limitada: 3.4%, extensa: 13.8%), mientras que en el grupo de pacientes con donador de sexo diferente fue de 33.2 % (limitada: 25.9%, extensa: 7.3%). Aunque la incidencia de enfermedad injerto contra huésped crónica fue mayor en el grupo de pacientes con donador de sexo diferente, no se encontró diferencia significativa (p=.09). 19

4 Gutiérrez Aguirre CH y col. Cuadro 1. Edad y diagnóstico de los pacientes incluidos Característica Grupo total n=56 Mismo sexo n=29 Diferente sexo n=27 P Edad mediana (rango) en años (3-61) 30(3-59) 20(5-61).208 Anemia aplásica 3.6% (2) 3.4% (1) 3.7% (1) Leucemia granulocítica crónica 17.9% (10) 20.7% (6) 14.8% (4) Linfoma Hodgkin 8.9% (5) 6.8% (2) 11.1% (3) Leucemia linfoblástica 28.6% (16) 17.2% (5) 40.7% (11) Leucemia mieloblástica 21.4% (12) 27.6% (8) 14.8% (4) Linfoma no Hodgkin 10.7% (6) 66.7% (4) 33.3% (2) Mieloma múltiple 5.4% (3) 33.3% (1) 66.7% (2) Mielodisplasia 3.6% (2) 6.9% (2) 0% (0) Cuadro 2. Células trasplantadas Grupo total n=56 Mismo sexo n=29 Diferente sexo n=27 p Seguimiento en meses, media 34.01(±17) 31.7(±15) 36.49(±19).313 Células trasfundidas: Mononucleares X (±1.8) 6.40(±1.5) 6.76(±2.17).586 CD34+ x (±2.3) 6.34(±2.4) 5.34(±2.21).207 Quimerismo Se realizaron estudios de quimerismo en los 56 pacientes incluidos mediante técnicas previamente descritas. Solo un paciente incluido en el grupo de trasplante con donador del mismo sexo tuvo falla de quimerismo. En el grupo de trasplante con donador del mismo sexo se encontró quimerismo completo en 17 pacientes (58.6%) y quimerismo mixto en 11 pacientes (37.9%). En el grupo de trasplante con donador de sexo diferente se encontró quimerismo completo en cinco pacientes (18.5%) y quimerismo mixto en 22 pacientes (81.5%). El quimerismo completo fue más frecuente en el grupo de trasplante con donador del mismo sexo (p=.004). Figura 1. Supervivencia global para ambos grupos de pacientes Trasplantes con donador de sexo diferente Se analizó el grupo de pacientes que recibieron células hematopoyéticas de un donador de sexo diferente, formando los subgrupos donador femenino-receptor masculino (F-M) con 15 pacientes y donador masculinoreceptor femenino (M-F) con 12 pacientes (Cuadro 3). No se encontró diferencia significativa en la incidencia de enfermedad injerto contra huésped aguda (p=.48), enfermedad injerto contra huésped crónica (p=.44), ni en 20

5 Disparidad de sexo entre donador y receptor Cuadro 3. Incidencia de enfermedad injerto contra huésped (EICH) y quimerismo en pacientes con donador de sexo diferente. F-M: donador femenino-receptor masculino, M-F: donador masculinoreceptor femenino Grupo F-M n=15 Grupo M-F n= 12 EICHa I-II 3 (20%) 1 (8.3%) EICHa III-IV 1 (6.6%) 2 (16.6%) EICHc limitada 4 (26.2%) 3 (25%) EICHc extensa 0 2 (16.6%) Quimerismo completo 1 (6.6%) 4 (33.3%) Quimerismo mixto 14 (93.4%) 8 (66.7%) la supervivencia (p=.88) entre estos grupos. (Figura 2) En el grupo donador masculino-receptor femenino se observó quimerismo completo en 33.3% de los casos, mientras que en el grupo donador femenino-receptor masculino se observó solo en 6.6% de los casos; sin embargo, no fue estadísticamente significativo (p=.13). Figura 2. Supervivencia de los subgrupos de pacientes con donador de sexo diferente (F-M: donador femenino-receptor masculino, M-F: donador masculino-receptor femenino) DISCUSIÓN En este estudio no se encontró diferencia significativa en la supervivencia de ambos grupos (grupo con donador del mismo sexo: 79% vs grupo con donador de diferente sexo: 85%) siendo similar a la encontrada en otros estudios. 13,18 En un estudio realizado por Stern y colaboradores 13 se observó mayor supervivencia en pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células hematopoyéticas de donador del mismo sexo que en los que tenían un donador de sexo diferente (68 vs 60% p=0.001); sin embargo, este estudio se efectuó en pacientes con diagnóstico de anemia aplásica y el trasfondo inmunológico de la enfermedad de base es diferente al de los pacientes incluidos en nuestro estudio. La selección del donador de células hematopoyéticas para un trasplante alogénico juega un papel importante en el éxito del procedimiento. La repercusión de la diferencia de sexo entre donador y receptor se ha demostrado en estudios que han encontrado menor supervivencia y mayor mortalidad relacionada con enfermedad injerto contra huésped en receptores masculinos con donadores femeninos y mayor frecuencia de rechazo del trasplante en receptores femeninos con donadores masculinos. 17,18,19 En los pacientes incluidos en este estudio la incidencia de enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica fue similar entre el grupo de pacientes con donador del mismo sexo (31 y 17.2%) y el grupo de pacientes con donador de sexo diferente (26 y 33%); sin embargo, en este último grupo la enfermedad injerto contra huésped fue más frecuente en forma limitada. Se ha sugerido que algunas proteínas codificadas por el cromosoma X pueden ser selectivamente expresadas en células femeninas pero no masculinas, y que éstas proveen antígenos menores H que pueden reconocerse después del trasplante en mujeres con células de donadores de sexo masculino. Quizá algunos genes autosómicos regulados por hormonas sexuales puedan ser expresados de manera diferente en hombres que en mujeres y podrían codificar antígenos menores H. 20 Respecto al análisis del quimerismo, en el grupo de donador del mismo sexo se observó mayor número de pacientes que lograron quimerismo completo (58.6%) en comparación con los pacientes del grupo de donador de sexo distinto (18.5%). Esto pudiera explicarse por el reconocimiento de los antígenos menores de histocompatibilidad en las distintas células de los donadores, ya sea 21

6 Gutiérrez Aguirre CH y col. masculino o femenino, predisponiendo a la destrucción celular por mecanismos inmunológicos del receptor. Este hallazgo en nuestro estudio sugiere que cuando se realiza un trasplante alogénico de células hematopoyéticas bajo un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida, se logra con mayor frecuencia quimerismo completo cuando el donador y el receptor son del mismo sexo. Respecto al análisis entre los subgrupos M-F y F-M, no se encontró diferencia en supervivencia ni prevalencia de enfermedad injerto contra huésped. En el grupo M-F se observó quimerismo completo en 33.3% de los casos, mientras que en el grupo F-M se observó solo en 6.6% de los casos; sin embargo, no fue estadísticamente significativo (p=.13), probablemente por el reducido número de pacientes incluidos en estos subgrupos. Se concluye que la discrepancia de sexo entre donador y receptor de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas alogénico, utilizando un esquema de acondicionamiento de intensidad reducida, no influyó en la incidencia de enfermedad injerto contra huésped ni en la supervivencia; sin embargo, en los casos que sea posible debería elegirse un donador HLA compatible del mismo sexo que el receptor pues hay más posibilidades de lograr un quimerismo completo. REFERENCIAS 1. Pai SY, Notarangelo LD. Hematopoietic cell transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: advances in biology and future directions for treatment. Immunol Allergy Clin North Am 2010;30(2): Persons DA. The challenge of obtaining therapeutic levels of genetically modified hematopoietic stem cells in betathalassemia patients. Ann NY Acad Sci 2010;1202: Roifman CM. Hematopoietic stem cell transplantation for profound T-cell deficiency (combined immunodeficiency). 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