Tejido adiposo marrón. Intercomunicación de las células inmunes y los tejidos metabólicos. Futuro de la investigación europea en diabetes.

Transcripción

1 Tejido adiposo marrón. Intercomunicación de las células inmunes y los tejidos metabólicos. Futuro de la investigación europea en diabetes. En la reunión sobre Tejido adiposo marrón: un tejido de función metabólica subestimada en el hombre?, Susanna Klaus que presidía la sesión ha hecho una breve cronología de los principales hallazgos sobre este tejido, entre los que destacan su descubrimiento en distintas especies en 1924, el reconocimiento de su función en humanos jóvenes en los años 60, el descubrimiento del desacoplamiento mitocondrial en los 70, la clonación de UCP1 en 1985/6 y el redescubrimiento de la presencia de este tejido en humanos, a partir de 2009, gracias a la aplicación de técnicas de imagen médicas. En las tres conferencias se han puesto de manifiesto las diferencias entre el tejido adiposo blanco (WAT) que almacena energía metabólica en forma de grandes gotas lipídicas y el tejido adiposo marrón (BAT) que almacena pocos lípidos, es rico en mitocondrias, contiene la proteína desacoplante UCP1 y disipa energía para producir calor y regular la temperatura corporal. Denis Richard, del Quebec Heart Lung Institute, ha mostrado que en humanos, se puede revelar la presencia de BAT mediante un marcador análogo de la glucosa 18 FDG y PET/CT (tomografía por emisión de protones/ tomografía computorizada), principalmente en

2 regiones cervical, clavicular y paraespinal. Ha detallado diversos factores que regulan BAT en humanos. BAT se induce por frío ambiental; disminuye con la edad que además suprime la inducción por frío; y se asocia negativamente con el índice de masa corporal y diabetes. La termogénesis de BAT puede representar un proceso consumidor de energía en humanos, como indica la incrementada captación de análogos marcados de glucosa, acetato o ácidos grasos en BAT después de la exposición al frío, mientras que el músculo esquelético o WAT no muestran variación. La termogénesis de BAT es activada por el sistema nervioso simpático (SNS) que lo inerva y el SNS está controlado por núcleos del hipotálamo. Las neuronas que expresan el melanocortin receptor 4 forman parte del circuito melanocortinérgico que controla la termogénesis mediada por SNS en BAT. Por último, sus datos más recientes indican que el tejido adiposo epicardial expresa UCP1 y que la abundancia de BAT en esta localización presenta una asociación positiva con los niveles de HDL circulantes. Suen Enerbäck, de la University of Gothenborg, ha presentado datos que demuestran que el frío incrementa la captación de glucosa por BAT, la perfusión sanguínea y el gasto energético global, mientras que la insulina también aumenta la captación de glucosa pero no la perfusión. Otro resultado es que el factor transcripción FOXC2 sobrexpresado en adipocitos activa la biogénesis mitocondrial y la expresión de genes de respiración mitocondrial y genes relacionados con BAT. También expone que hay dos tipos distintos de

3 BAT: el clásico que deriva de un linaje celular myf-5 positivo y células positivas para UCP1 que emergen en tejido adiposo blanco y son myf-5 negativas. En la sesión Nuevas vías involucradas en la intercomunicación de las células inmunes y los tejidos metabólicos diversas comunicaciones han analizado la función de varios genes sobre la inflamación del tejido adiposo, y un gen sobre la inflamación de islotes pancreáticos, en relación a la diabetes tipo 2 inducida por dieta grasa. Respecto al tejido adiposo, se enfatiza la prevalencia del fenotipo proinflamatorio de los macrófagos M1 infiltrados en la obesidad respecto al fenotipo antinflamatorio M2, así como la presencia de otros tipos de células inmunes. Estas células son las responsables de la producción de moléculas proinflamatorias de acción local y sistémica que conducen a resistencia a insulina. Marjorie Poggi, de la Faculty of Medecine de Marseille, ha explicado su trabajo sobre el eje de la citoquina CD40L, la cual es producida por las células T activadas, su receptor CD40, expresado en distintos tipos celulares incluyendo los adipocitos, y las proteínas de acoplamiento TRAF que inician la señal de inflamación. CD40L está incrementado en el tejido adiposo de obesos. Han utilizado ratones KO para CD40 y transgénicos para CD40 con mutaciones que afectan su unión a las distintas proteínas TRAF, alimentados con dieta

4 alta en grasa. Concluyen que la ausencia de la señal CD40-TRAF2/3/5 amplifica los efectos negativos de la dieta grasa sobre la inflamación e intolerancia a la glucosa, sugiriendo un efecto protector de este eje de señalización, mientras que la deficiencia en la señal CD40- TRAF6 mejora el perfil metabólico. Se han expuesto dos comunicaciones del mismo grupo de la University of Tor Vergata. El objetivo de investigación del grupo es el eje tissue inhibitor of metalloprotease 3 (TIMP3), un inhibidor selectivo de ADAM17 (TNF-alpha converting enzyme), el cual libera la forma soluble de TNF-alfa. Parten de la premisa de que los ratones KO de TIMP3 con dieta grasa son intolerantes a la glucosa y resistentes a la insulina. Mientras que la deficiencia de ADAM17 tiene un efecto protector sobre estos procesos. Viviana Casagrande ha utilizado ratones con anulación específica de ADAM17 en células mieloides o en hígado. Ha demostrado que la anulación de la expresión del gen en células mieloides previene los efectos inflamatorios de la dieta grasa en tejido adiposo y también en hígado y mejora la tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina. Valentina Marchetti ha investigado los efectos sobre el tejido adiposo de la dieta grasa en ratones KO para TIMP3. Estos ratones muestran un incrementado reclutamiento de células proinflamatorias en el tejido adiposo, en particular de macrófagos M1, no M2, y células dendríticas, y la expresión de genes proinflamatorios. Están también aumentados los niveles circulantes de estas mismas poblaciones de macrófagos y células dendríticas, y de citoquinas. Payal Shah, de la University of Bremen, ha estudiado el efecto de la citoquina proinflamatoria CXCL10 en la inflamación de los islotes de páncreas inducida por dieta grasa en ratones. La presencia de CXCL10 está aumentada en islotes en la diabetes tipo 1 y tipo 2 y CXCL10 promueve la apoptosis de la célula beta actuando a través del receptor TLR4. En su trabajo, ratones alimentados con dieta grasa han sido tratados con un anticuerpo específico para CXCL10 que bloquea su unión con el receptor. Han observado que este tratamiento mejora la tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina, aumenta la masa de células beta en los islotes pancreáticos y disminuye el número de células beta apoptóticas y la expresión de genes proinflamatorios en islotes aislados. Sus resultados refuerzan la noción de que esta citoquina está involucrada en la inflamación de los islotes en respuesta a dieta grasa dado que la anulación de su efecto mejora la función de la célula beta pancreática.

5 En este Congreso se ha dedicado de manera inusual una sesión a la Investigación europea en diabetes: direcciones futuras.. John J. Nolan ha explicado el mapa de ruta para la European Platform for Clinical Research in Diabetes (EPCRD), la cual preside. La creación de esta entidad fue sugerida por el programa DIAMAP financiado por la Comisión Europea (CE) para facilitar y promover la investigación en esta área. Ha identificado como principales limitaciones de la investigación europea las diferencias sociales y culturales, las diferencias en el gobierno de la actividad clínica y la falta de redes estructurales. Los objetivos de la EPCRD son desarrollar un registro de pacientes diabéticos, conservar material biológico y biobancos, crear redes de investigadores especializados y pautas de tratamiento basadas en la evidencia. Las razones de su creación son establecer colaboraciones más cercanas entre las partes interesadas, incluyendo la industria; coordinar la investigación y hacerla más competitiva; crear registros de pacientes a nivel europeo y ofrecer recursos comunes; y generar acceso y beneficios de la investigación clínica para los pacientes de diabetes en Europa. En 2012, se inicia el programa piloto. En este marco, ha mencionado la resolución del Parlamento Europeo de 14 de marzo del 2012 para hacer frente a la creciente incidencia de diabetes en Europa.

6 Ulf Smith es el presidente de la Alliance for Biomedical Research in Europe. Ha expresado su preocupación por las limitaciones de la investigación en Europa respecto a competidores como Estados Unidos o la emergente China. Uno de los problemas es la menor inversión en Europa, pero no es el único. Las infraestructuras están infrautilizadas y es necesario diseñar un plan estratégico de futuro para la investigación biomédica y mejorar la competitividad. También subraya la dificultad de realizar ensayos clínicos en Europa, a la cual contribuye la falta de coordinación y eficacia y los costes elevados. Ha descrito la Biomed Alliance, la cual reúne 21 sociedades médicas y biomédicas, incluyendo la EASD y FEBS, y investigadores de distintos países de Europa. Incumbe todo tipo de investigación biomédica, no específicamente diabetes. Sus objetivos son promover la excelencia, conseguir financiación adecuada y mejorar el estado de bienestar de los ciudadanos europeos. En la actualidad, propone la creación del European Council of Health, cuyo objetivo es tener una estructura centralizada, reunir partes interesadas y promover la investigación e innovación. Este proyecto está bajo discusión en el Parlamento europeo. Nathalie Vercruysse es la responsable del programa de Diabetes y obesidad en el Directorate General for Research and Innovation de la CE. Ha proporcionado el dato de que la diabetes supone un coste del 10% del total de presupuesto dedicado a salud en la

7 mayoría de estados miembros. Ha informado de que la Unión Europea (EU) ha invertido más de 577 millones de euros en la investigación en diabetes y obesidad en el período Ha destacado algunos proyectos exitosos como el NAIMIT. Ha mencionado que, en 2012, se ha puesto en marcha la entidad ECRIN (European Clinical Research Infraestructure Network) para facilitar los ensayos clínicos en Europa. Por último ha presentado el Programa Horizon Las novedades son la simplificación en el proceso de solicitud y un mayor enfoque en la creación de oportunidades de negocio. Indica que este programa se adapta a una población envejecida y que los ensayos clínicos suponen un segmento importante.