FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Gemcitabina Hospira 200 mg Polvo para solución para perfusión EFG Gemcitabina Hospira 1 g Polvo para solución para perfusión EFG Gemcitabina Hospira 2 g Polvo para solución para perfusión 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 200 mg de gemcitabina (en forma de clorhidrato) Cada vial contiene 1 g de gemcitabina (en forma de clorhidrato) Cada vial contiene 2 g de gemcitabina (en forma de clorhidrato) Contiene aproximadamente 0,15 mmol (3,5 mg) de sodio en cada vial de 200 mg Contiene aproximadamente 0,75 mmol (17,5 mg) de sodio en cada vial de 1 g Contiene aproximadamente 1,5 mmol (35 mg) de sodio en cada vial de 2 g Un ml de la solución reconstituida para perfusión (ver sección 6.6) contiene 38 mg de gemcitabina (en forma de clorhidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión (polvo para perfusión) Polvo de color blanco a blanquecino 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Cáncer de vejiga: Cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico en combinación con cisplatino. Cáncer de mama: Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en combinación con paclitaxel en pacientes que sufren una recidiva después de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante. La quimioterapia anterior deberá haber incluido una antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicado. Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico en combinación con otros citostáticos. Tratamiento paliativo de los pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico Cáncer de páncreas: CORREO ELECTRÓNICO sugerencias_ft@aemps.es Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA ( C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO MADRID

2 Adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico en pacientes con un estado de salud general bueno con reservas de médula ósea adecuadas. 4.2 Posología y forma de administración Para perfusión intravenosa, después de la reconstitución. Al reconstituirse, se forma una solución incolora o ligeramente amarilla. Cáncer de vejiga (terapia combinada): Adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es 1000 mg/m 2, administrada en una perfusión de 30 minutos. La dosis debe administrarse el día 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días en combinación con cisplatino. El cisplatino se administra en una dosis de 70 mg/m 2 el día 1 tras la gemcitabina o el día 2 de cada ciclo de 28 días. A continuación se repite este ciclo de 4 semanas. Podrá reducirse la dosis en cada ciclo o dentro de un ciclo en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Cáncer de mama (terapia combinada): Adultos: Se recomienda utilizar gemcitabina junto con paclitaxel conforme al siguiente procedimiento: Se infunde paclitaxel (175 mg/m 2 ) por vía intravenosa a lo largo de 3 horas el día 1, seguido de la perfusión intravenosa de gemcitabina (1250 mg/m 2 ) durante 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de tratamiento de 21 días. Podrá reducirse la dosis en cada ciclo o dentro de un ciclo en función de la toxicidad experimentada por la paciente. El recuento absoluto de granulocitos deberá ser al menos de 1,5 x 10 9 /l antes del tratamiento combinado con gemcitabina y paclitaxel. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (terapia combinada): Adultos: Se ha investigado la gemcitabina, en combinación con cisplatino, utilizando dos regímenes posológicos. Un régimen utilizó una pauta de 3 semanas y el otro utilizó una pauta de 4 semanas. La pauta de 3 semanas utilizó gemcitabina 1250 mg/m 2, administrada mediante perfusión intravenosa de 30 minutos, los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. Podrá reducirse la dosis en cada ciclo o dentro de un ciclo en función de la toxicidad experimentada por el paciente. La pauta de 4 semanas utilizó gemcitabina 1000 mg/m 2, administrada mediante perfusión intravenosa de 30 minutos, los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Podrá reducirse la dosis en cada ciclo o dentro de un ciclo en función de la toxicidad experimentada por el paciente. El cisplatino se ha utilizado en dosis de entre mg/m 2 una vez cada 3 ó 4 semanas. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (monoterapia): Adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es 1000 mg/m 2, administrada en una perfusión intravenosa de 30 minutos. Esta pauta se repetirá una vez a la semana durante 3 semanas, seguidas de una semana de descanso. A continuación, se repite este ciclo de 4 semanas. Podrá reducirse la dosis en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Cáncer de páncreas:

3 Adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es 1000 mg/m 2, administrada en una perfusión intravenosa de 30 minutos. Esta pauta se repetirá una vez a la semana durante un período de hasta 7 semanas, seguidas de una semana de descanso. Los ciclos siguientes consistirán en infusiones de gemcitabina una vez a la semana durante 3 semanas consecutivas, seguidas de una semana de descanso. Podrá reducirse la dosis en cada ciclo o dentro de un ciclo en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Ajuste de la dosis en presencia de toxicidad hematológica: Los pacientes tienen que estar monitorizados antes de cada dosis para ver los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos. La dosis de gemcitabina deberá reducirse o interrumpirse en presencia de toxicidad hematológica conforme a las modificaciones de la dosis que aparecen a continuación. Cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga y cáncer de páncreas: La Tabla 1 muestra las recomendaciones sobre la modificación de la dosis de gemcitabina cuando se utiliza en monoterapia o en terapia combinada con cisplatino. Los ajustes de la dosis basados en la siguiente escala deberán producirse el día 8 y/o el día 15 dentro del ciclo de 21 días o del ciclo de 28 días en el caso del cáncer de pulmón de células no pequeñas y del cáncer de vejiga, y para cualquier dosis dentro del ciclo de 7 ó 3 semanas en el caso del cáncer de páncreas. Tabla 1 Recuento absoluto de granulocitos (x 10 9 /l) Recuento de plaquetas (x 10 9 /l) % de la dosis total >1 y > ,5-1 o <0,5 o <50 Interrumpir* *Podrá reiniciarse el tratamiento el día 1 del siguiente ciclo. Para ajustar la dosis de cisplatino en terapia combinada, ver la información de prescripción de los fabricantes. Cáncer de mama: La Tabla 2 muestra las recomendaciones sobre la modificación de la dosis de gemcitabina cuando se utiliza en combinación con paclitaxel. Los ajustes de la dosis basados en la siguiente escala deberán producirse el día 8 dentro del ciclo de 21 días en el caso del cáncer de mama. Recuento absoluto de neutrófilos Recuento de plaquetas % de la dosis total (x 10 9 /l) (x 10 9 /l) 1,2 y > <1,2 o ,7-<1 y <0,7 o <50 Interrumpir* *Podrá reiniciarse el tratamiento el día 1 del siguiente ciclo.

4 El ajuste de la dosis de gemcitabina (en combinación con paclitaxel) para los ciclos siguientes se basa en la toxicidad hematológica. Las pacientes que experimentaron neutropenia febril sostenida de grado 4, que requirieron la omisión de gemcitabina los días 8, o que tuvieron un retraso prolongado del comienzo del ciclo ( 2 semanas) deberán recibir el 75% de la dosis inicial del ciclo previo. Para la administración del día 8, la gemcitabina se administrará a la misma dosis que el día 1. Para ajustar la dosis de paclitaxel en terapia combinada, ver la información de prescripción de los fabricantes. Pacientes ancianos: La gemcitabina se tolera bien en pacientes mayores de 65 años. Aunque la edad afecte al aclaramiento y a la semivida de la gemcitabina, no hay recomendaciones específicas para el ajuste de la dosis en pacientes ancianos. Niños: No se han realizado estudios con gemcitabina en niños. No está recomendado el uso en niños. Insuficiencia hepática y renal: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática o renal significativa, ver sección Contraindicaciones Hipersensibilidad a la gemcitabina o a alguno de los excipientes. Lactancia materna durante el tratamiento con gemcitabina. En combinación con la vacuna contra la fiebre amarilla (ver sección 4.5) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias: La prolongación del tiempo de perfusión y la reducción del intervalo entre dosis recomendado aumentan la toxicidad. En raras ocasiones, se ha comunicado insuficiencia renal, incluyendo síndrome urémico hemolítico. Deberá interrumpirse el tratamiento si aparecen signos de anemia hemolítica microangiopática, como caída rápida de los niveles de hemoglobina con trombocitopenia concurrente, aumento de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre o lactato deshidrogenasa. La insuficiencia renal puede ser irreversible, incluso si se interrumpe el tratamiento con gemcitabina, y podrá ser necesario la diálisis. En raras ocasiones, se han comunicado efectos pulmonares, algunas veces severos (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distrés respiratorio del adulto), en relación con la terapia con gemcitabina, ver sección 4.8. Se desconoce la etiología de estos efectos. Si aparecen efectos pulmonares severos, debe interrumpirse el tratamiento con gemcitabina. El uso precoz de tratamiento complementario podrá ayudar a mejorar la afección. El riesgo de una reacción pulmonar adversa parece

5 ser mayor en pacientes con cáncer de pulmón y metástasis pulmonares que con otros tipos de tumores, lo que debe tenerse en cuenta al tratar a estos pacientes. La administración de gemcitabina a pacientes con metástasis hepáticas o historia clínica previa de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática podrá dar lugar a la exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente. Para interacciones entre gemcitabina y radioterapia, ver sección 4.5. Si se produce extravasación, la perfusión debe interrumpirse inmediatamente e iniciarse de nuevo en otro vaso sanguíneo. El paciente deberá ser cuidadosamente monitorizado después de la administración. Precauciones: El tratamiento con gemcitabina lo deberá iniciar un médico con experiencia considerable en el uso de citotóxicos, o previa consulta con el mismo. Los pacientes que reciben terapia con gemcitabina deben estar cuidadosamente monitorizados. Deberá haber instalaciones de laboratorio disponibles para monitorizar el estado de los pacientes. Podrá ser necesario tratar a un paciente con toxicidad. En pacientes con insuficiencia medular ósea, el tratamiento deberá iniciarse con cautela. Al igual que con otros tratamientos citotóxicos, debe tenerse en cuenta el riesgo de inhibición medular ósea acumulativa cuando se administra el tratamiento con gemcitabina junto con otra quimioterapia. Antes de cada dosis, deben comprobarse los recuentos de trombocitos, leucocitos y granulocitos, ver sección 4.2. Los niveles de sangre periférica podrán continuar deteriorándose después de haber interrumpido el tratamiento con gemcitabina. La gemcitabina debe utilizarse con cautela en pacientes con insuficiencia renal y con insuficiencia hepática ya que no hay suficiente información procedente de estudios clínicos que permitan recomendaciones claras sobre la dosis para este grupo de pacientes. Asimismo, deberán realizarse revisiones periódicas de las funciones hepática y renal, incluyendo transaminasas y creatinina sérica, en pacientes que reciben gemcitabina. Las mujeres en edad fértil deben tomar medidas para evitar el embarazo, ver sección 4.6. Se informará a los hombres que reciban tratamiento con gemcitabina que empleen un método anticonceptivo efectivo ver sección Interacción con otros otras formas de interacción Radioterapia: Concurrente (administrada junto o con 7 días de diferencia): En base a los resultados de los estudios preclínicos y de los ensayos clínicos, la gemcitabina presenta actividad de radiosensibilización. En un único ensayo, cuando se administró gemcitabina en una dosis de 1000 mg/m 2 concurrentemente durante un período de hasta 6 semanas consecutivas con radiación torácica terapéutica a pacientes con cáncer de

6 pulmón de células no pequeñas, se observó toxicidad significativa en forma de mucositis severa y potencialmente mortal, especialmente esofagitis y neumonitis, particularmente en pacientes que recibieron grandes volúmenes de radioterapia (volúmenes medianos de tratamiento de 4795 cm 3 ). Los estudios realizados posteriormente indican que es factible administrar gemcitabina en dosis más bajas con radioterapia concurrente con una toxicidad predecible, como un estudio de fase II en cáncer de pulmón de células no pequeñas. Se administraron dosis de radiación torácica de 66 Gy con gemcitabina (600 mg/m 2, cuatro veces) y cisplatino (80 mg/m 2, dos veces) durante 6 semanas. Todavía no se ha determinado el régimen óptimo para una administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de radiación. Posterior (con >7 días de diferencia): La información disponible no indica ninguna potenciación de la toxicidad con la administración de gemcitabina en pacientes que reciben radiación previa, exceptuando la reacción inflamatoria cutánea en zonas que habían recibido radioterapia previamente. Los datos indican que se puede iniciar la gemcitabina después de resolver los efectos agudos de la radioterapia o al menos una semana después de la radiación. La información disponible no indica ninguna potenciación de la toxicidad de la radioterapia tras la exposición a la gemcitabina. Anticoagulantes orales (por ejemplo., warfarina): Aumentan la frecuencia de monitorización de INR (Internacional Normalised Ratio) debido al potencial de aumentar los efectos anticoagulantes. Vacuna contra la fiebre amarilla: Contraindicada debido al posible riesgo de enfermedad vacunal sistémica mortal. Vacunas atenuadas (excepto contra la fiebre amarilla): No está recomendado el uso concomitante debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal, particularmente en pacientes inmunodeprimidos. Se recomienda el uso de una vacuna inactivada cuando ésta exista (por ejemplo, la de la poliomielitis). Fenitoína: No se recomienda el uso concomitante. Riesgo de exacerbación de las convulsiones debido a la disminución de la absorción gastrointestinal de fenitoína. Riesgo de potenciación de la toxicidad, o reducción de la eficacia de la gemcitabina debido al metabolismo hepático por la fenitoína. Ciclosporina, tacrolimus: Inmunodepresión excesiva con riesgo de linfoproliferación. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de gemcitabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). En base a los resultados de los estudios realizados en animales y al mecanismo de acción de la gemcitabina, este principio activo no debería utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, excepto si fuese claramente necesario. Deberán sopesarse las ventajas del tratamiento frente a los posibles riesgos para el feto en cada caso individual.

7 Las mujeres en edad fértil y los hombres deben de utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 3 meses después del mismo. Se debe informar a los hombres que busquen asesoramiento adicional con respecto a la crioconservación de esperma antes del tratamiento por la posibilidad de quedarse estériles. Lactancia Se desconoce si la gemcitabina se excreta en la leche materna. La lactancia materna está contraindicada debido a los posibles efectos dañinos en el recién nacido. Fertilidad No hay datos de seres humanos sobre el efecto de la gemcitabina en la fertilidad. En animales, se han observado efectos adversos de la gemcitabina (véase 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La gemcitabina puede producir un cansancio de leve a moderado. Es particularmente el caso si se mezcla con alcohol. La capacidad para conducir y utilizar máquinas podrá verse afectada. Los pacientes que se sientan cansados no deberán conducir ni utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia asociadas al tratamiento con gemcitabina incluyen: náuseas, con o sin vómitos, y aumento de las transaminasas hepáticas (aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa) y fosfatasa alcalina, comunicadas en aproximadamente el 60% de los pacientes; proteinuria y hematuria comunicadas en aproximadamente el 50% de los pacientes; disnea comunicada en el 10-40% de los pacientes (con una mayor incidencia en los pacientes con cáncer de pulmón); exantemas alérgicos que ocurren en aproximadamente el 25% de los pacientes, y asociados con picor en el 10% de los pacientes. La frecuencia y la severidad de las reacciones adversas se ven influidas por la dosis, la velocidad de perfusión y los intervalos entre dosis (ver sección 4.4). Las reacciones adversas que limitan la dosis son disminuciones en los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos (ver sección 4.2). La siguiente tabla de reacciones adversas y frecuencias se basa en informes de los ensayos clínicos y de post-comercialización espontáneos. Frecuencias: Muy frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100 a <1/10); Poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100); Raras ( 1/ a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000), desconocidas (no se pueden calcular con los datos disponibles) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: Leucopenia, trombocitopenia, neutropenia (frecuencia de grado 3 es 19,3% y de grado 4 es 6%), anemia La inhibición de médula ósea es normalmente de leve a moderada y principalmente afecta al recuento de granulocitos (ver secciones 4.2 y 4.4)

8 Frecuentes: Neutropenia febril Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos del sistema nervioso Trastornos cardiacos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy raras: Trombocitemia Muy raras: Reacción anafilactoidea Frecuentes: Anorexia Frecuentes: Dolor de cabeza, somnolencia e insomnio Raras: Infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, arritmia (predominantemente de naturaleza supraventricular) Raras: hipotensión Muy raras: Signos clínicos de vasculitis periférica, gangrena Muy frecuentes: Disnea (normalmente leve y remite rápidamente sin tratamiento) Frecuentes: Tos, rinitis Poco frecuentes: Edema pulmonar, broncoespasmo, neumonitis intersticial junto con infiltrados pulmonares (ver sección 4.4) Raras: Síndrome de distrés respiratorio del adulto (ver sección 4.4) Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Muy frecuentes: Náuseas, vómitos Frecuentes: Diarrea, estreñimiento, estomatitis, úlceras en la boca Muy frecuentes: Aumento de las transaminasas hepáticas (aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa) y fosfatasa alcalina Frecuentes: Aumento de la bilirrubina Raras: Aumento de γ-glutamil-transferasa Muy raras: Hepatotoxicidad grave, incluyendo insuficiencia hepática y muerte (ver secciones 4.3 y 4.4) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: Exantema alérgico frecuentemente asociado con prurito (el exantema es normalmente leve, no limita la dosis y responde a la terapia local), alopecia (normalmente leve con pérdida mínima de cabello) Frecuentes: Sudoración y prurito Raras: Descamación, vesiculación, ulceración

9 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy raras: Reacciones alérgicas graves, incluyendo ecdisis y erupciones cutáneas vesiculares Frecuentes: Mialgia, dolor de espalda Muy frecuentes: Proteinuria leve, hematuria (rara vez clínicamente significativa, y normalmente no asociada con ningún cambio en la creatinina sérica o nitrógeno ureico en sangre) Raras: Síndrome urémico hemolítico, insuficiencia renal podrá producir la muerte o requerir diálisis (ver sección 4.4) Muy frecuentes: Edema/edema periférico (la reacción no está asociada con signos de insuficiencia cardíaca, hepática ni renal y normalmente es reversible después de dejar el tratamiento), síntomas pseudogripales (los síntomas más frecuentes son fiebre, dolor de cabeza, dolor de espalda, escalofríos, dolor muscular, astenia, malestar y anorexia. Asimismo se han comunicado casos de tos, rinitis, sudoración y dificultad para dormir) Frecuentes: Fiebre, astenia, edema facial Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Raras: Reacciones en el lugar de administración (principalmente de naturaleza leve) Muy frecuentes: Toxicidad por la radiación (ver sección 4.5) Gemcitabina más paclitaxel: Número (%) de pacientes Grupo de paclitaxel Grupo de gemcitabina más paclitaxel (n = 259) (n = 262) Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 Trastornos de la sangre y del sistema linfático Hemoglobina 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Plaquetas (5,3) 1 (0,4) Neutrófilos/granulocitos 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Neutropenia febril 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Fatiga 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Trastornos

10 gastrointestinales Diarrea 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 * Se produjo neutropenia de grado 4 con una duración mayor que 7 días en el 12,6% de los pacientes en el grupo de tratamiento combinado y en el 5,0% de los pacientes en el grupo de paclitaxel. El aumento en estas reacciones adversas no está asociado con un aumento de la incidencia de infecciones de eventos hemorrágicos. La fatiga y la neutropenia febril ocurren con mayor frecuencia cuando se utiliza gemcitabina en combinación con paclitaxel. La fatiga que no está asociada con anemia normalmente remite después del primer ciclo. Gemcitabina más cisplatino: Se ha observado un aumento de los siguientes efectos de grado 3 y 4 [gemcitabina + cisplatino frente a MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino)]. Toxicidad hematológica: hemoglobina (G3: 24% y 16% respectivamente; G4: 4% y 2% respectivamente); trombocitos (G3: 29% y 8% respectivamente; G4: 29% y 13% respectivamente). Toxicidad no hematológica: náuseas y vómitos (G3: 22% y 19% respectivamente; G4: 0% y 2% respectivamente); diarrea (G3: 3% y 8% respectivamente; G4: 0% y 1% respectivamente); infección (G3: 2% y 10% respectivamente; G4: 1% y 5% respectivamente); estomatitis (G3: 1% y 18% respectivamente; G4: 0% y 4% respectivamente). Gemcitabina más carboplatino: Se ha observado un aumento de los siguientes efectos de grado 3 y 4 (gemcitabina + carboplatino frente a carboplatino solo). Toxicidad hematológica: hemoglobina (G3: 22,3% y 5,7% respectivamente; G4: 5,1% y 2,3% respectivamente); neutrófilos (G3: 41,7% y 10,9% respectivamente; G4: 28,6% y 1,1% respectivamente); trombocitos (G3: 30,3% y 10,3% respectivamente; G4: 4,6% y 1,1% respectivamente). Toxicidad no hematológica: sangrado (G3: 1,8% y 0% respectivamente; G4: 0% y 0% respectivamente); neutropenia con fiebre (G3: 1,1% y 0% respectivamente; G4: 0% y 0% respectivamente); infección sin neutropenia (G3: 0,6% y 0% respectivamente; G4: 0% y 0% respectivamente). 4.9 Sobredosis No existe antídoto para la gemcitabina. Se han administrado dosis únicas de hasta 5,7 g/m 2 mediante infusiones intravenosas a lo largo de 30 minutos cada dos semanas con una toxicidad clínicamente aceptable. Las toxicidades principales observadas fueron mielosupresión, parestesias y exantema severo. En caso de sospecha de sobredosis, habrá que vigilar el hemograma del paciente y administrarle el tratamiento necesario. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

11 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: análogo de la pirimidina Código ATC: L01BC05 Actividad citotóxica en modelos de cultivo celular: La gemcitabina presenta una actividad citotóxica significativa frente a una variedad de células tumorales humanas y murinas en cultivos. Muestra especificidad a la fase celular, principalmente matando las células que se someten a síntesis del ADN (fase S) y en ciertas condiciones, bloqueando la progresión celular a través del límite entre la fase G1/S. In vitro, la acción citotóxica de la gemcitabina depende tanto de la concentración como del tiempo. Actividad antitumoral en modelos preclínicos: En modelos tumorales animales, la actividad antitumoral de la gemcitabina depende de la pauta. Por lo general se observó que el tratamiento a intervalos de 3 ó 4 días fue más eficaz y/o menos tóxico que la administración diaria de gemcitabina. Metabolismo celular y mecanismos de acción: La gemcitabina (dfdc) se metaboliza intracelularmente por las nucleósido-quinasas a nucleósido disfosfato (dfdcdp) y a nucleósido trisfosfato (dfdctp) activos. La acción citotóxica de la gemcitabina parece deberse a la inhibición de la síntesis del ADN por dos acciones del dfdcdp y del dfdctp. Primero, el dfdcdp inhibe la ribonucleótido-reductasa que es la única responsable de catalizar las reacciones que generan los desoxinucleósidos trisfosfatos (dctp) para la síntesis del ADN. La inhibición de esta enzima por el dfdcdp causa una reducción en las concentraciones de desoxinucleósidos en general, y especialmente en la del dctp. Segundo, el dfdctp compite con el dctp por la incorporación al ADN (auto-potenciación). Del mismo modo, una pequeña cantidad de gemcitabina puede también incorporarse al ARN. De este modo, la reducción en la concentración intracelular de dctp potencia la incorporación de dfdctp al ADN. El ADN polimerasa epsilon es esencialmente incapaz de eliminar la gemcitabina y reparar las cadenas crecientes del ADN. Después de incorporarse la gemcitabina al ADN, un nucleótido adicional se agrega a las cadenas crecientes de ADN. Después de esta adición, se produce esencialmente una inhibición completa de la síntesis posterior del ADN (terminación enmascarada de la cadena). Tras la incorporación al ADN, la gemcitabina parece inducir después el proceso de muerte celular programada conocido como apoptosis. Combinación de gemcitabina y paclitaxel: La combinación de gemcitabina y paclitaxel demostró ser sinérgica en un modelo de xenoinjerto de pulmón Calu-6 humano, que comparó la gemcitabina o el paclitaxel en monoterapia frente a la combinación de ambos. En este modelo, se observó una actividad mínima con la monoterapia con paclitaxel, mientras que se demostró sinergia con la combinación de gemcitabina y paclitaxel. Hay indicios farmacodinámicos, cuando se administra paclitaxel antes de la gemcitabina a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, de que paclitaxel aumenta la acumulación del metabolito activo, el trifosfato de gemcitabina (dfdctp). El aumento en la concentración de dfdctp permite que el metabolito se incorpore de forma eficaz al ARN, produciendo un aumento del índice de apoptosis. Este estudio identificó asimismo un aumento en los niveles de ribonucleótidos con la combinación de

12 gemcitabina y paclitaxel, con lo que el autor indica que el paclitaxel podría potenciar la actividad antitumoral de la gemcitabina. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Farmacocinética de la gemcitabina: Se ha estudiado la farmacocinética de la gemcitabina en 353 pacientes en 7 estudios. Las edades de las 121 mujeres y de los 232 hombres estaban comprendidas entre los 29 y los 79 años. De estos pacientes, aproximadamente el 45% tenía cáncer de pulmón de células no pequeñas y el 35% estaba diagnosticado con cáncer de páncreas. Se obtuvieron los siguientes parámetros farmacocinéticos para dosis que iban desde 500 a mg/m 2 que se infundieron desde 0,4 a 1,2 horas. Concentraciones plasmáticas máximas (obtenidas a los 5 minutos del final de la perfusión): 3,2 a 45,5 µg/ml. Volumen de distribución del compartimiento central: 12,4 l/m 2 para las mujeres y 17,5 l/m 2 para los hombres (la variabilidad interindividual fue del 91,9%). Volumen de distribución del compartimiento periférico: 47,4 l/m 2. El volumen del compartimiento periférico no resultó sensible al sexo. Fijación a proteínas plasmáticas: Insignificante. Aclaramiento sistémico: Estuvo entre 29,2 l/h/m 2 a 92,2 l/h/m 2, dependiendo del sexo y de la edad (la variabilidad interindividual fue del 52,2%). El aclaramiento en las mujeres es aproximadamente un 25% más bajo que los valores de los hombres. Aunque rápido, el aclaramiento tanto para el hombre como para la mujer parece disminuir con la edad. Para la dosis recomendada de gemcitabina de 1000 mg/m 2 administrada en perfusión de 30 minutos, los valores de aclaramiento más bajos para mujeres y hombres no deberían necesitar una disminución de la dosis de gemcitabina. Excreción urinaria: menos del 10% se excreta sin alterar. Aclaramiento renal: 2 a 7 l/h/m 2 Semivida: fue de 42 a 94 minutos, dependiendo de la edad y del sexo. Para el programa de administración recomendado, la eliminación de la gemcitabina debería estar virtualmente completada dentro de las 5 a 11 horas del comienzo de la perfusión. La gemcitabina no se acumula cuando se administra una vez a la semana. Metabolismo: La gemcitabina se metaboliza rápidamente por la citidina desaminasa en el hígado, riñón, sangre y otros tejidos. El metabolismo intracelular de la gemcitabina produce mono, di y trisfosfatos (dfdcmp, dfdcdp y dfdctp) de gemcitabina, de los cuales el dfdcdp y el dfdctp se consideran activos. Estos metabolitos intracelulares no han sido detectados en el plasma ni en la orina.

13 El metabolito principal 2'-desoxi-2',2'-difluorouridina (dfdu) no es activo y se encuentra en el plasma y en la orina. Cinética del dfdctp: Este metabolito puede encontrarse en las células mononucleares de la sangre periférica, y la información que sigue más abajo se refiere a estas células. Semivida de eliminación terminal: 0,7-12 horas. Las concentraciones intracelulares aumentan en proporción a las dosis de gemcitabina de mg/m 2 /30 min, lo que proporciona concentraciones en estado estacionario de 0,4 5 µg/ml. Con concentraciones plasmáticas de gemcitabina superiores a 5 µg/ml, los niveles de dfdctp no aumentan, indicando que la formación resulta saturable en estas células. Las concentraciones plasmáticas del fármaco original siguientes a una dosis de mg/m 2 /30 min son mayores de 5 µg/ml durante aproximadamente 30 minutos después del final de la perfusión, y mayores de 0,4 µg/ml durante una hora adicional. Cinética del dfdu: Concentraciones plasmáticas máximas (3-15 minutos después del final de la perfusión de 30 minutos, mg/m 2 ): µg/ml. Concentración mínima siguiente a la administración una vez a la semana: 0,07-1,12 µg/ml, sin acumulación aparente. Curva de concentración plasmática trifásica y tiempo, semivida media de fase terminal: 65 horas (rango horas). Formación del dfdu del compuesto original: 91% - 98% Volumen medio de distribución del compartimiento central: 18 l/m 2 (rango l/m 2 ). Volumen de distribución medio en estado estacionario (Vss): 150 l/m 2 (rango l/m 2 ). Distribución en los tejidos: extensa. Aclaramiento medio aparente: 2,5 l/h/m 2 (rango 1-4 l/h/m 2 ). Excreción urinaria: todo Eliminación total: Cantidad recuperada en una semana: 92% - 98%, de los cuales el 99% corresponde a dfdu, el 1% de la dosis excretada en heces. Terapia combinada de gemcitabina y carboplatino Cuando se administró en combinación con carboplatino, no se alteró la farmacocinética de la gemcitabina.

14 Terapia combinada de gemcitabina y paclitaxel: La terapia combinada no alteró la farmacocinética de la gemcitabina ni del paclitaxel. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En estudios con dosis repetidas de hasta 6 meses de duración en ratones y perros, el hallazgo principal fue la supresión hematopoyética. Este efecto está relacionado con las propiedades citotóxicas del principio activo y fue reversible una vez retirado el tratamiento. El efecto dependió de la dosis y del intervalo entre las dosis. La gemcitabina mostró potencial mutagénico en las pruebas in vitro e in vivo. No se han realizado estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de la gemcitabina. En estudios reproductivos en varias especies se han observado efectos teratogénicos y fetotóxicos (labio leporino, arteria pulmonar fusionada, ausencia de vesícula biliar, disminución de la viabilidad fetal) con dosis inferiores a la dosis terapéutica en humanos. En los estudios de fertilidad, la gemcitabina produjo hipoespermatogénesis reversible, dependiente de la dosis y del intervalo entre las dosis en ratones machos. No se ha detectado ningún efecto en la fertilidad de las hembras. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Manitol, E421 Acetato de sodio trihidrato Ácido clorhídrico (para ajustar el ph) Hidróxido de sodio (para ajustar el ph) 6.2 Incompatibilidades Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección Periodo de validez Envasado para la venta: 2 años Después de la reconstitución: Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 35 días a 25 C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto deberá utilizarse inmediatamente. Las soluciones no deben refrigerarse, ya que se podrá producir cristalización. 6.4 Precauciones especiales de conservación Envasado para la venta:

15 No requiere condiciones especiales de conservación. En uso: Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección Naturaleza y contenido del envase Vial de 200 mg: Vial de vidrio transparente de tipo I con tapón de bromobutilo. Los viales pueden estar recubiertos con una capa plástica ONCO-TAIN. Tamaños de envase: Estuche que contiene un solo vial o envases que contienen 5 cajas de 1 vial. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Vial de 1 g: Vial de vidrio transparente de tipo I con tapón de bromobutilo. Los viales pueden estar recubiertos con una capa plástica ONCO-TAIN. Tamaños de envase: Estuche que contiene un solo vial o envases que contienen 5 cajas de 1 vial. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Vial de 2 g: Vial de vidrio transparente de tipo I con tapón de bromobutilo. Los viales pueden estar recubiertos con una capa plástica ONCO-TAIN. Tamaños de envase: Estuche que contiene un solo vial o envases que contienen 5 cajas de 1 vial. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Reconstitución: Para un solo uso Este medicamento únicamente ha demostrado ser compatible con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Por tanto, sólo deberá utilizarse este diluyente para la reconstitución. No se ha estudiado la compatibilidad con otros principios activos. Por esto, no se recomienda mezclar este medicamento con otros principios activos al reconstituirlo La reconstitución en concentraciones mayores de 38 mg/ml puede dar lugar a una disolución incompleta y debe evitarse. Para reconstituir, añadir poco a poco el volumen necesario de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) (de la forma indicada en la siguiente tabla) y agitar para disolver. Presentación Volumen a añadir de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) Volumen de desplazamiento Concentración final 200 mg 5 ml 0,26 ml 38 mg/ml 1 g 25 ml 1,3 ml 38 mg/ml 2 g 50 ml 2,6 ml 38 mg/ml

16 Se puede diluir más la cantidad apropiada de fármaco con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Los fármacos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente antes de la administración, por si tuvieran partículas y por si presentaran decoloración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Cualquier solución sin utilizar deberá desecharse de la forma descrita a continuación Directrices para la manipulación segura de citotóxicos: Hay que seguir las directrices locales sobre la preparación y manipulación seguras de citotóxicos. Los preparados citotóxicos no deberán ser manipulados por el personal sanitario en estado de gestación. La preparación de soluciones inyectables de citotóxicos debe realizarla el personal especialista y formado que conozca los medicamentos utilizados. Esto se realizará en una zona designada a este fin. La superficie de trabajo deberá estar cubierta con papel absorbente desechable plastificado en la parte posterior. Hay que llevar protección ocular apropiada, guantes desechables, mascarilla facial y un delantal desechable. Deben tomarse precauciones para evitar que el fármaco entre de forma accidental en contacto con los ojos. Si se produce contaminación accidental, hay que lavarse bien e inmediatamente los ojos con agua. Las jeringas y los equipos de perfusión deberán montarse cuidadosamente para evitar fugas (se recomienda utilizar cierres Luer lock). Se recomiendan las agujas de gran diámetro para minimizar la presión y la posible formación de aerosoles. Esto también se podrá reducir utilizando una aguja con ventilación. Las fugas o derrames deben limpiarse con los guantes puestos. Los excrementos y los vómitos deben manipularse con cuidado. Eliminación: Hay que tener el cuidado y la precaución apropiados al eliminar los productos utilizados para la reconstitución de este medicamento. Los productos secos sin utilizar o materiales contaminados deben introducirse en una bolsa de desechos de alto riesgo. Los objetos punzantes (agujas, jeringas, viales, etc.) deben introducirse en un recipiente rígido apropiado. El personal encargado de la recogida y eliminación de estos desechos debe ser consciente del peligro que implican. El material de desecho deberá destruirse por incineración. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa CV31 3RW Warwickshire (Reino Unido) 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

17 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Julio FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO