ENSAYOS EN LINFOMAS ENSAYOS CLÍNICOS CON INCLUSIÓN ABIERTA...1 LINFOMA DIFUSO CEL. GRANDE B...1 LINFOMA FOLICULAR...4 LINFOMAS INDOLENTES...

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1 ENSAYOS EN LINFOMAS Dr. Alejandro Martín García-Sancho Dra. Dolores Caballero Barrigón Hospital Universitario de Salamanca - IBSAL ÍNDICE: ENSAYOS CLÍNICOS CON INCLUSIÓN ABIERTA...1 LINFOMA DIFUSO CEL. GRANDE B...1 LINFOMA FOLICULAR...4 LINFOMAS INDOLENTES...4 LINFOMAS MANTO...7 LINFOMAS T...8 TRASPLANTE ALOGÉNICO...10 ENSAYOS CLÍNICOS CON INCLUSIÓN ABIERTA LINFOMA DIFUSO CEL. GRANDE B 1ª LÍNEA BRCAP-GELTAMO12. Población: Pacientes entre años con IPIa 2-3 ó 1 con aumento de beta2microglobulina. Diseño: RB-CAP21 (bortezomib 1.3 mg/m 2 SC, días 1, 8 y 15, dosis de 0.7 si bilirrubina aumentada) vs R-CHOP21 x 6 ciclos, estratificado por el IPIa y ECOG. Se puede poner prefase después de hacer el PET/TC con CFM y prednisona. Permitido profilaxis de SNC, G-CSF. Modificación de dosis según toxicidad (se necesitan > plaquetas y >1.000 neutrófilos). Para bortezomib se necesitan plaquetas > y neutrófilos >500 (dosis suspendidas no se recuperan), modificación de dosis según toxicidad neurológica. Procedimientos: Analítica con coagulación, biopsia ósea, FE, ECG. Muestras de tumor y SP a Valdecilla y Salamanca. PET/TC basal (en los 28 días previos) en La Paz (avisar a Mónica Coronado, formulario específico), PET/TC exploratorio tras 2 ciclos, PET/TC en día 15 del 4º ciclo, resultados en 72 horas porque si es positivo el paciente sale del ensayo. PET/TC final a las 3-4 semanas de completar el ciclo (a las 6-7 semanas del inicio). Seguimiento 5 años. Hemograma y valoración de efectos adversos 1

2 semanalmente durante la fase de tratamiento. TC cada 3 meses el 1º año, cada 6 meses el 2º año y anual del 3º al 5º. R-COMP Población: Pacientes mayores de años con cualquier IPI, estadio no localizado (no candidato a RT), lesiones medibles PET+, FEVI >54%. Estratificado por IPI ajustado a edad. Diseño y tratamiento: R-COMP21 (Myocet 50 mg/m 2 ) vs R-CHOP21 x 6 ciclos. Se puede poner prefase después de hacer el PET/TC con prednisona. Permitido profilaxis de SNC, G-CSF. Modificación de dosis según toxicidad (se necesitan > plaquetas y >1.000 neutrófilos). Procedimientos: Analítica con coagulación, biopsia ósea (muestra de citometría a Salamanca), FE, ECG. Muestras de farmacocinética en ciclos 1 y 2. Muestras de tumor, MO y SP a Valdecilla en 2º ciclo. PET/TC basal (en los 28 días previos) y final a los 30 días de inicio del último ciclo. ECG basal, ciclo 3 (tras 2-3 días) y final. Marcadores cardiacos basal, ciclo 3 (tras 2-3 días), ciclo 6 (tras 2-3 días), fin de tratamiento, a los 3 y 12 meses. FEVI basal, final, 3 y 12 meses. Seguimiento cada 3 meses 2 años y después a los 5 años. TC cada 6 meses 2 años. Phoenix. PCI DBL3001. Periodo de inclusión: (800 pacientes), inclusión hasta Dic/2015. Población: LDCGB >18 años, subtipo no GCB, IPI >0. Excluidos pacientes con ACO. Para confirmar elegibilidad hay que enviar bloque de tumor o 23 slides a Edimburgo (resultado en 5 días laborables). Diseño y tratamiento: Fase 3. 6 ciclos de R-CHOP (prednisona 100 mg) + Ibrutinib vs placebo (560 mg), doble ciego. Se permite prednisona previa hasta 100 mg durante 10 días. Modificación de dosis según toxicidades en día +1 de ciclos. G-CSF permitido. RT permitida como tratamiento de consolidación. Si se pone RIV, suspender ibrutinib 3 días antes y después. Cápsulas de 140 mg, 4 al día, vaso grande agua, en ayunas, esperar 30 minutos para comer (si se olvida se puede tomar hasta 6 horas después, 2 horas tras comidas), diario hasta progresión. Precauciones: Prohibido zumo de pomelo y mermelada de naranjas amargas; excluidos si tratamiento previo con ACO; precaución en los que precisen iniciar ACO, fármacos inhibidores de citocromos (metoclopramida, ranitidina, fluconazol, norfloxacino, amiodarona, eritromicina, evitar claritromicina, rifampicina), agentes prolongadores de QT. Procedimientos: PET recomendado al screening y obligatorio al final. TC basal, ciclo 4, final, cada 16 semanas los 2 primeros años y después cada 6 meses hasta 5 años. Biopsia de MO, coagulación y FE al screening. Muestra para biomarcadores en ciclo 1, visita fin de tratamiento y progresión. B. Molecular en SP (EMR) al final del tratamiento y en seguimiento. Hemograma semanal los 6 ciclos (en centro de salud). Biopsia en la progresión. Efectos adversos de especial interés: hemorragias y eventos oculares. 2ª LÍNEA. LR-ESHAP: Estudio fase I-II nacional, abierto, multicéntrico, de lenalidomida en combinación con R-ESHAP como régimen de rescate pre-trasplante en pacientes con Linfoma Difuso de Células Grandes B refractario o en recaída. Promotor: GELTAMO. Financiación: Celgene. CRO: Dynamic. IP: Alejandro Martín. Data manager: Eva Díez-Baeza. Periodo de inclusión: octubre de 2014 hasta abril

3 Diseño y tratamiento. Fase 2 (finalizada fase 1b). Objetivo principal: RG tras LR-ESHAP x 3 ciclos. Se permite prednisona 1 mg/kg hasta 7 días antes. Lenalidomida 10 mg días 1-14 (1-10 en 2º ciclo) en combinación con R- ESHAP dosis estándar, 3 ciclos cada 3 semanas. Movilización tras 2º ciclo (G-CSF 5 microgr/kg cada 12 horas desde +6, monitorización desde +14). Si no moviliza tras 2º ciclo, administrar 3º sin lenalidomida. Reevaluación tras ciclo 3 y BEAM/TASPE si RC/RP (tras 6-12 semanas de ciclo 3). Se requiere 1000 neutrófilos y plaquetas, modificaciones de dosis en día 1 según toxicidad. G-CSF o Neulasta (6 mg día +6). Profilaxis de reactivación de VHB si precisa. AAS o HBPM (mantener plaquetas >40.000). RT sobre zonas bulky optativa tras los 3 ciclos o tras el trasplante. Profilaxis neuromeníngea optativa. Población. LDCGB en recaída o refractario tras 1 línea de tratamiento (4-6 ciclos). Candidatos trasplante (18-70 años). Enfermedad medible PET+. Excluidos si enfermedad en SNC. Procedimientos. Plan de prevención de embarazos (hoja de información para el paciente, firma del IP en documento en cada ciclo, 2 métodos anticonceptivos, test de embarazo en días previos y 24 horas antes, preguntar si vale test en orina, día 1 de cada ciclo, semanal los primeros 28 días, después cada días hasta 28 días de la última dosis). Screening 14 días (analítica con hormonas tiroideas, serologías VHB, VHC, VIH, PET/TC, biopsia ósea en casos de recaída y opcional si ERP, ECG, FEVI opcional, biopsia ganglionar opcional). Durante ciclos: hemograma y bioquímica semanal, 2 tubos EDTA 5 cc para Valdecilla en 2º ciclo. Reevaluación a los días de ciclo 3 (PET/TC, biopsia ósea si previamente afectada, analítica con hormonas tiroideas, FEVI) y a los 3 meses del trasplante o 28 días tras la última dosis de lena si abandonan el ensayo (fin de tratamiento: PET/TC, analítica con hormonas tiroideas, biopsia ósea si previamente afectada). Visitas cada 3 meses 2 años (TC cada 6 meses). Visita final a los 36 meses de última dosis de lenalidomida. SAEs. Criterios habituales, se notifican hasta visita de fin de tratamiento. Especial interés: neoplasias secundarias, se notifican durante los 36 meses de seguimiento. CD-ON-MEDI Estudio fase 2, aleatorizado y abierto, para evaluación de MEDI-551 en adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) recidivante o resistente al tratamiento. Abierto hasta nov/2015. Promotor: Medimmune. Población: Pacientes con LDCGB de novo o transformados y folicular grado 3ª y 3B refractarios o en recaída tras R-QT, candidatos a TASPE, cualquier nº de líneas previas. Diseño y tratamiento: Randomizado entre MEDI (2 ó 4 mg/kg, día -7 y +1 del 1º ciclo y día +1 de ciclos 2 y 3) y rituximab (día -2 y +1 de 1º ciclo y día +1 de ciclos 2 y 3), junto con QT tipo DHAP ó ICE a elección del investigador en cada paciente. Premedicación de MEDI igual a R (con Actocortina en 1º ciclo). Mínimo de 2 ciclos y máximo de 3 ciclos (según criterio del investigador), cada 21 días, con evaluación de la respuesta en día +21 del último ciclo, con PET/TC (con contraste) y biopsia ósea si infiltrada en el screening. Recogida en cualquier ciclo con los protocolos de cada centro y cualquier tratamiento de soporte permitido. TASPE con una ventana de 60 días desde reevaluación de último ciclo, en RP/RC, con los protocolos de cada centro. Salen del ensayo si sepsis o neutropenia febril grado 4 independientemente de la causa o retraso en el ciclo más de 14 días. 3

4 Procedimientos: Screening hasta 28 días antes: TC c-t-a-p y PET ó PET/TC con contraste (La Paz), biopsia del diagnóstico (no hay que esperar al resultado), biopsia MO en linfomas en recaída (muestra centralizada del aspirado y biopsia de MO), prueba de embarazo, serologías VHB, VHC y VIH, análisis de orina, coagulación, Ig incluido IgE, ECG. Muestras de farmacocinética y Ac en la rama de MEDI y de CMF en SP en las 2 ramas. Hay que enviar un formulario antes de la randomización. ECG por triplicado 30 min. antes y 10 min. después de MEDI. Ctes cada 15 minutos de infusión de MEDI (TA, FC, Tª, frecuencia respiratoria, oximetría, dura 1 hora). PET/TC en día +21 del último ciclo. Seguimiento: TC y PET cada 90 días el primer año, después cada 180 días, hasta 3 años. Cuando nivel de linfocitos B sea mayor de 200 se harán solo visitas de supervivencia. Efectos adversos: Reporte en 24 horas además de SAEs: reacciones a la infusión, toxicidad hepática, reactivación de hepatitis, embarazo, salida de estudio. LINFOMA FOLICULAR 1ª LÍNEA 2ª LÍNEA Ver linfomas indolentes. LINFOMAS INDOLENTES 1ª LÍNEA 2ª LÍNEA Firecrest. Mundipharma BDM3502. Diseño y tratamiento: Fase III de bendamustina frente a elección del investigador. Bendamustina 120 mg/m 2 x 6-8 ciclos cada 21 días. Población: Linfomas indolentes (folicular 1-3a, linfocítico de células pequeñas, linfoplasmocítico y marginal), TC con al menos 2 lesiones, refractarios a rituximab (no respuesta o progresión antes de 6 meses tras al menos 4 ciclos de R ó R-QT). GS-US A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Idelalisib (GS-1101) in Combination With Bendamustine and Rituximab for Previously Treated Indolent Non-Hodgkin Lymphomas. Reclutamiento hasta Dic/14. Toda la medicación la proporciona el promotor. Pagan taxi para los pacientes de fuera. Diseño y tratamiento: Regimen A: Rituximab IV 375mg/m2 every 28 days for 4 cycles; bendamustine 90mg/m2 for 2 consecutive days every 28 days for 4 cycles; idelalisib (GS-1101) orally 150mg BID. Regimen B: Rituximab IV 375mg/m2 every 28 days for 4 cycles; bendamustine 90mg/m2 for 2 consecutive days every 28 days for 4 cycles; Placebo orally BID. This is a Phase 3, multicenter, 2-arm, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial evaluating 4

5 the efficacy and safety of the phosphatidylinositol 3-kinase delta (PI3K-delta) inhibitor idelalisib (GS-1101)GS-1101 in combination with bendamustine and Rituximab for previously treated indolent non- Hodgkin lymphomas. Eligible subjects will be randomized with a 2:1 allocation to Regimen A vs. Regimen B. Idelalisib vs placebo 150 mg/12 horas desde día 1 hasta progresión + BR 6 ciclos máximo (cada 4 semanas). Población: Histologically confirmed diagnosis of B-cell inhl, with histological subtype limited to the following: a.follicular lymphoma (FL) Grade 1, 2, or 3a; b.small lymphocytic lymphoma (SLL) <5000 linfocitos; c.lymphoplasmacytoid lymphoma/waldenström macroglobulinemia (LPL / WM); d.marginal zone lymphoma (MZL) (splenic, nodal, or extra-nodal). Exclusion Criteria: Known histological transformation to an aggressive lymphoma; Ongoing drug-induced liver injury, active hepatitis C, active hepatitis B, alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension; Prior treatment with bendamustine that was not effective (progression <6 meses). Procedimientos: Screening (28 días): CIRS y cuestionarios calidad vida, serologías víricas con DNA-VHB si Ac positivos, test embarazo, analítica con coagulación, además muestras de analítica centralizadas, orina, ECG, muestra farmacogenética, sat O2, TC c-t-ap, biopsia ósea opcional, no se hace PET. Para randomizar hay que esperar resultados de la analítica centralizada y revision centralizada de TC (10 días). Seguimiento: TC cada 12 semanas. Muestras centralizadas en diferentes momentos. Visitas cada 2 semanas durante inducción (aunque haya que retrasar algún ciclo) y después cada 12 semanas. Ver frecuencia de test de embarazo en mujeres en edad fertile. Efectos adversos: There is no significant evidence that IDELA is myelosuppressive or immunosuppressive. Three toxicities attributable to IDELA have been observed: 1) diarrhea, 2) asymptomatic transaminase elevations, and 3) rash. Diarrhea was the most common AE in subjects with inhl receiving IDELA, occurring in 40.5% of subjects. In the majority of cases, the diarrhea was Grade 1 or Grade 2. More severe diarrhea (Grade 3) occurred in 10.5% of subjects with inhl, and 1 subject with inhl (0.5%) experienced Grade 4 diarrhea. Discontinuation of IDELA due to diarrhea was infrequent. Cases of Grade 3 diarrhea and colitis for which a drug-mediated process was a possibility occurred relatively late (months) after the start of therapy and resolved within a few weeks with drug interruption and additional treatment (eg, enteric budesonide). The transaminase elevations resolved when IDELA was interrupted and, upon resolution, the majority of subjects were safely rechallenged with IDELA. The frequency of serious or Grade 3 rash has been low and often confounded by co-suspect drugs. Grade 4 rash was rare. Drug was resumed in approximately 50% of subjects. 5

6 Protocolo CC-5013-NHL-007. ESTUDIO DE FASE 3, DOBLE CIEGO Y ALEATORIZADO PARA COMPARAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE RITUXIMAB MÁS LENALIDOMIDA (CC-5013) FRENTE A RITUXIMAB MÁS PLACEBO EN SUJETOS CON LINFOMA INDOLENTE RECIDIVANTE/RESISTENTE. Diseño y tratamiento: Rituximab (4 dosis semanales, después 1 cada 4 semanas hasta ciclo 5) + Lena vs placebo (21 días en ciclos de 28 días), máximo 12 ciclos, dosis 20 mg si ClCr >60 ml/min, dosis de 10 mg si ClCr entre 30-60, se puede subir hasta 15. Ajuste de dosis según toxicidad. Medicación concomitante: AAS o HBPM según riesgo tromboembólico. Permitido G-CSF. Prohibido prednisona a dosis >20 mg en los 7 días previos. Tratamiento 12 meses y seguimiento 5 años. Población: Linfoma indolente (LF gr 1-3A, marginal incluido MALT) en recaída o refractario tras mínimo de 1 línea que incluya R con o sin QT o radioinmunoterapia, sensibles a R (progresión >6 meses desde última dosis de R, enfermedad medible, >18 años, ECOG menor de 3. Exclusión: neuropatía > grado 1, ClCr < 30, linfocitos >25.000, resto los habituales. Completar un formulario antes de randomizar. Procedimientos: Revisión centralizada de la muestra de tumor del diagnóstico, pero no hay que esperar al resultado. Screening: TC c-ta-p (vale de 4 semanas previas), biopsia de MO (vale de 12 semanas previas), endoscopia digestiva alta en MALT (vale de 12 semanas previas), serologías víricas, analítica con hormonas tiroideas, test de embarazo, cuestionarios calidad vida. Seguimiento: TC cada 12 semanas los 3 primeros años, después cada 16 semanas (se harán en Q diagnostica). Ciclo 1, visita semanal, ciclos 2-4 cada 2 semanas, después cada 4 semanas. Protocol PCI-32765FLR3001. Phase 3. A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study of the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor, PCI (Ibrutinib), in Combination with Either Bendamustine and Rituximab (BR) or Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (R-CHOP) in Subjects with Previously Treated Indolent Non-Hodgkin Lymphoma (inhl). Diseño: BR cada 28 días ó R-CHOP-21, según tratamiento previo (se puede repetir BR si recaída tras >2 años) y función cardiaca, x 6 ciclos + Ibrutinib vs placebo (560 mg al día, 4 cápsulas) hasta progresión. Modificaciones de dosis según toxicidad. Ibrutinib vs placebo: Cápsulas de 140 mg, 4 al día, vaso grande agua, en ayunas, esperar 30 minutos para comer (si se olvida se puede tomar hasta 6 horas después, 2 horas tras comidas), diario hasta progresión. Modificación de dosis según toxicidades en día +1 de ciclos. Precauciones: Prohibido zumo de pomelo y mermelada de naranjas amargas; precaución (hay que consultar si se necesita emplearlos) con fármacos inhibidores de citocromos (metoclopramida, ranitidina, fluconazol, norfloxacino, amiodarona, eritromicina, claritromicina, rifampicina), agentes prolongadores de QT. Población: >18 años, FL grados 1-3A o marginal nodal, extranodal o esplénico, al menos 1 línea previa que incluya anti-cd20, recaída o refractarios, ECOG 0-1, enfermedad medible. Exclusión: alo previo, sí 6

7 entran auto previo, excluidos Ac de VHC+ salvo tratamiento y respuesta mantenida, excluidos si tratamiento previo con ACO; permitido tratamiento con HBPM. Procedimientos: Muestra de tumor del diagnóstico (obligatorio) y recaída (no obligatoria). TC c-t-a-p basal, semanas 12 y 24 y después cada 16 semanas hasta 3 años, después cada 24 semanas; PET basal y en el momento de maxima reducción tumoral; biopsia ósea vale hasta 60 días antes; MUGA o ecocardio; serologías VHB, VHC, VIH, analítica hasta 5 días antes de inicio (incluye coagulación y tests de embarazo), cuando toque TC hay que hacer beta2micro e Ig; muestras de biomarcadores en varios momentos (destaca PKs en ciclos 1, 2 pre y post-ciclo y ciclo 3 solo pre). Cuestionarios calidad de vida ciclos 1 y 6 y después cada 24 semanas. Diarios de medicación del paciente. Efectos adversos: Informar en 24 horas casos de hemorragia mayor. LINFOMAS MANTO 1ª LÍNEA Shine (PCI 32765MCL3002). Estudio fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo del inhibidor de la Tirosina Quinasa de Bruton (BTK), PCI (Ibrutinib), en combinación con Bendamustina y Rituximab (BR) en sujetos con Linfoma de Células del Manto de nuevo diagnóstico. Reclutamiento desde Mayo/13 hasta Sept/2014. Población: Key eligibility criteria: >65 años; at least 1 measurable site of disease; ECOG of 0 or 1. Estadio 2-4. Estratificación con MIPI simplificado (diferente del estándar). Diseño: BR (dosis estándar) + placebo vs BR + Ibrutinib (560 mg oral PCI once daily, continuously on a 28-day cycle), seguido de mantenimiento con R-Placebo (cada 8 semanas, 2 años de rituximab, máximo de 12 dosis) vs R-Ibrutinib. Treatment with Ibrutinib or placebo will continue until disease progression or unacceptable toxicity. Ciclos de inducción: día 1: 1º Ritu, 2º Ibru, 3º Benda; día 2: 1º Ibru, 2º Benda. Modificaciones de dosis en día 1 de cada ciclo. Suspender 7 días antes de procedimientos invasivos mayores o que requieran grapas o suturas y reanudar 7 días después, 3 días en el caso de procedimientos menores (no necesario en caso de biopsia ósea). Cápsulas de 140 mg, 4 al día, vaso grande agua, en ayunas, esperar 30 minutos para comer (si se olvida se puede tomar hasta 6 horas después, 2 horas tras comidas), diario hasta progresión. Modificación de dosis según toxicidades en día +1 de ciclos. Precauciones: Prohibido zumo de pomelo y mermelada de naranjas amargas. Excluidos si tratamiento previo con ACO; precaución en los que precisen iniciar ACO, fármacos inhibidores de citocromos (metoclopramida, ranitidina, fluconazol, norfloxacino, amiodarona, eritromicina, evitar claritromicina, rifampicina. Procedimientos: A fresh tumor sample from a lymph node collected during Screening, where feasible, archived tissue from a previous biopsy, and blood collected at multiple time points will be evaluated to identify markers predictive of response to PCI No hay que esperar a resultado de revisión centralizada. Requiere biopsia ósea y 7

8 2ª LÍNEA TC, valen hasta 60 días previos a inicio tratamiento, no necesario endoscopia. Analítica cada 2 semanas ciclos 1-6, después cada 4 semanas. Pedir fósforo en día 1 de cada ciclo. TC (c-t-a-p) cada 12 semanas durante 12 meses, después cada 16 semanas hasta progresión. PET en caso de RC, 2 TCs consecutivos que no muestren reducción tumoral o sospecha de progresión. Biopsia ósea para conformar RC si previamente afectada. Efectos adversos: AE de especial interés: hemorragias. LINFOMAS T 1ª LÍNEA ECHELON-2. SGN Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de brentuximab vedotina y CHP (A+CHP) en comparación con CHOP como tratamiento de primera línea de los linfomas de células T maduras CD30-positivos. Población: nuevo diagnóstico de linfoma de células T maduras CD30- positivas, de los tipos histológicos siguientes: LACGs ALK-positivo con puntuación 2 en el índice pronóstico internacional (IPI), LACGs ALKnegativo, Linfoma de células T periféricas, sin especificar (LTP-s/e), Linfoma de células T angioinmunoblástico (LTAI), Leucemia/linfoma de células T del adulto (LLTA; agudo y sólo los tipos linfomatosos; debe ser positivo al virus linfotrópico T humano de tipo I), Linfoma de células T asociado a enteropatía (LTAE), Linfoma de células T hepatoesplénico; enfermedad medible PET+; edad >18; ECOG<3. Exclusión: LT cutáneo primario. Diseño y tratamiento: CHOP (vincristina con identidad oculta y placebo IV) vs BV IV identidad oculta + CHP + placebo IV x 6-8 ciclos (decisión del investigador). BV sin profilaxis primaria, solo si reacciones previas (corticoides, paracetamol, polaramine). Reducciones de dosis o suspensión de algún fármaco según toxicidad (tabla de tox. Neurológica). Se recomienda Septrin Forte y G-CSF. Procedimientos: Screening: TC c-t-a-p, PET (se puede hacer PET/TC), envío de muestra histológica para confirmación de CD30 >10% (esperar resultado), HTLV1, Hb A1c, biopsia MO (vale 60 días previos), FE (vale 6 meses previos), ECG, test embarazo, analítica. Día 1 de todos los ciclos: cuestionarios calidad de vida y muestras de sangre centralizadas, puntuación neuropatía (ciclos impares). Día 3 de ciclos 1 y 2: extracción de sangre para envío. TC al inicio, tras 4º ciclo, fin tratamiento, a los 9, 12, 15, 18, 21 y 24 meses del inicio y después cada 6 meses. PET basal, tras 4º ciclo y en fin de tratamiento. Biopsia ósea tras ciclo 4 si afectación previa. Fin tratamiento: TC, PET, prueba embarazo, cuestionarios calidad vida, envío de muestras. En seguimiento: cuestionarios calidad de vida. Ro-CHOP (fase 3). PHASE 3 MULTI-CENTER RANDOMIZED STUDY TO COMPARE EFFICACY AND SAFETY OF ROMIDEPSIN-CHOP (Ro-CHOP) VERSUS CHOP IN PATIENTS WITH PREVIOUSLY UNTREATED PERIPHERAL T-CELL LYMPHOMA. 8

9 2ª LÍNEA Población: LTP excepto anaplásico ALK-, entre años. También entran linfomas cutáneos agresivos. Diseño y tratamiento: Romidepsina (12 mg/m 2 días 1 y 8) + CHOP (día 1 tras romidepsina) vs CHOP, 6 ciclos cada 3 semanas. Reducciones de dosis según toxicidad. G-CSF 5 microgr/kg días 9 al 13 obligatorio. Profilaxis de Pneumocystis. Prohibido fármacos que prolonguen QT (son muchos fármacos, consultar apéndice 7) e inductores potentes CYP3A4 (no viene listado en el protocolo) y anticoagulante orales. Procedimientos: Screening: Biopsia tumoral y MO y TC c-t-a-p válidos 28 días antes del ciclo 1; PET opcional (criterios de respuesta de 1999); serologías VHB, VHC, VIH, tb de VLTH1 (se hace en Valladolid), tb ADN de VEB por PCR; hemogr y bioq habitual, y además troponina T y NT-proBNP y prueba de embarazo; TCD en AITL; Fracción de eyección; ECG (3 muestras con medición de QT); cuestionario calidad vida. Durante tratamiento: ctes, analítica y ECG antes de cada dosis de romidepsina. Tras ciclo 3: TC ctap. Evaluación final: 3-5 semanas tras último ciclo. Seguimiento: cada 3 meses año 1, cada 4 meses año 2, cada 6 meses después, incluyendo TC. Cuestionarios calidad de vida: coinciden con los momentos de TC. Principal toxicidad romidepsina: hematológica, gastrointestinal, cutánea, prolongación QT o alteraciones ST. Especial atención a toxicidad cardiaca y modificaciones en ECG (QT, FA). Ensayo fase 3: C Reclutamiento hasta octubre de Diseño y tratamiento: Fase 3 de Alisertib oral (inhibidor de Aurora Kinasa: 50 mg 7 días, cada 3 semanas) frente a elección entre Pralatrexato IV (30 mg/m 2 días 1, 8, 15, 22, 29, 36, cada 7 semanas) o Gemcitabina IV (1000 mg/m 2 días 1, 8 y 15, cada 4 semanas). Empiezan 10 días antes con ácido fólico por si les toca pralatrexato. Tratamiento hasta 2 años en ausencia de progresión. Todos los fármacos los proporciona el promotor. Con alisertib prohibidos inhibidores bomba de protones e inductores enzimáticos, precaución con benzodiacepinas (estructura similar) y prohibidos anti-h2 los 7 primeros días. Con pralatrexato, precaución con fármacos con metabolismo renal (AINEs, etc). Se pueden emplear factores de crecimiento desde el día siguiente de última dosis y hasta 48 horas antes de siguiente dosis. Población: Pacientes mayores de 18 años con linfoma T periférico no cutáneo, enfermedad medible, ECOG <3. Exclusión: linfoma en SNC, uso continuado de ACO o inhibidores de bomba de protones (interacción medicamentosa), alo previo, RT en >30% SC. Procedimientos: Muestra de tumor del diagnóstico para revisión central, pero no hay que esperar resultado. Necesario PET/TC ó TC y PET basal, cada 8 semanas hasta semana 40 y cada 12 semanas hasta progresión (hasta 5 días antes del ciclo). Biopsia ósea en los 56 días previos al inicio. Toxicidad de Alisertib: leucopenia (grado 3-4 en 60%), estomatitis, alopecia, trombopenia. Eficacia en fase 2: 27% de respuestas globales en diferentes histologías (50% en 8 LTP). PROTOCOLO Ensayo abierto, multicéntrico y randomizado de comparación entre el anticuerpo monoclonal anti-ccr4 KW-0761 (Mogamulizumab) y Vorinostat en pacientes con linfoma cutáneo de células T tratado previamente. Promotor: Kyowa Hakko Kirin Pharma, Inc. (KKP). 9

10 Diseño y tratamiento: Se trata de un estudio en fase 3 abierto, multicéntrico y randomizado, con randomización del fármaco del estudio en proporción 1:1, de comparación entre KW-0761 y Vorinostat. La dosis de KW-0761 será de 1,0 mg/kg. La dosis de Vorinostat será la recomendada de 400 mg (una vez al día con alimentos). Cada ciclo de tratamiento dura 28 días. Los pacientes recibirán KW-0761 en infusión IV a lo largo de 1 hora los Días 1, 8, 15 y 22 del primer ciclo y los Días 1 y 15 de los siguientes ciclos. Vorinostat se administrará por vía oral a diario a partir del Día 1. Los pacientes podrán continuar en la fase de tratamiento hasta que presenten progresión de la enfermedad intolerancia o toxicidad inaceptable del fármaco, o hasta que cumplan cualquier otro de los criterios de retirada del estudio. Los pacientes que hayan recibido al menos dos ciclos de tratamiento íntegros y presenten progresión de la enfermedad durante el tratamiento con Vorinostat en la evaluación de la Semana 8 (ciclo 2, Día 26-28) podrán pasar a recibir tratamiento con KW Población del estudio: En este estudio se incluirán pacientes con micosis fungoide (MF) o síndrome de Sézary (SS) en estadios IB, IIA, II-B, III y IV en quienes la enfermedad haya empeorado tras recibir al menos un ciclo de tratamiento sistémico, ECOG de 1. Exclusión: Transformación del SS en linfoma de células grandes y MF transformada, antecedentes de trasplante alogénico, autotrasplante de células madre hematopoyéticas en los 90 días previos a la entrada en el estudio. Procedimientos: Se precisa biopsia cutánea o tejido almacenado para determinar la expresión de CCR4 (pero no hay que esperar el resultado). TRASPLANTE ALOGÉNICO GELTAMO-O-CRT OFATUMUMAB COMO PARTE DEL RÉGIMEN DE ACONDICIONAMIENTO DE INTENSIDAD REDUCIDA (RIC) EN PACIENTES CON LINFOMA B NO-HODGKIN DE ALTO RIESGO QUE RECIBEN UN TRASPLANTE ALOGÉNICO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS. Inclusión: Edad entre 18 y 65 años; Escala ECOG de 0 a 1; Diagnóstico histopatológico de linfoma no Hodgkin de células B CD 20+ (de los siguientes subtipos histológicos: Linfoma B Difuso de Célula Grande(LBDCG); linfoma folicular (LF) grado IIIb; Linfoma Folicular(LF) grados I y II de alto riesgo; Linfoma B Transformado(LT); Linfoma de células del manto(lcm); Linfoma de Burkitt candidato a trasplante alogénico pero no con acondicionamiento mieloablativo) de alto riesgo que tenga al menos una de las siguientes características: Menos de una remisión parcial tras dos líneas de tratamiento; Recidiva tras trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica (TASPE), Evidencia de enfermedad medible (Con TC y PET o PET /TC) tres meses después del TASPE; Recuento inadecuado de precursores hematopoyéticos en pacientes con recidiva o en remisión parcial tras dos líneas de tratamiento que imposibilitan la realización de un TASPE; Pacientes tras primera recaída en RP tras dos líneas de tratamiento en quienes la probabilidad de estar libres de progresión al año es muy baja debido a factores de riesgo como: primera RC inferior a 12 meses, SLP baja tras TASPE, etc. Excluidos los pacientes con enfermedad refractaria en el momento del trasplante (definida como respuesta inferior a enfermedad estable tras quimioterapia de rescate), enfermedad progresiva en el momento del trasplante, ECOG 2 en el momento del trasplante, más de 4 líneas de poliquimioterapia antes del trasplante. 10