Linfomas de la zona marginal: cómo podemos optimizar su manejo?

Transcripción

1 Linfomas de la zona marginal: cómo podemos optimizar su manejo? Antonio Salar, Hospital del Mar, Barcelona Los linfomas de la zona marginal (LZM) representan un grupo de linfomas no hodgkinianos (LNH) que se originan de linfocitos B presentes en la "zona marginal", que es la parte externa de los folículos linfoides secundarios. Los LZM se desarrollan en el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), en el bazo y/o en los ganglios linfáticos. En la clasificación de la OMS, la categoría LZM comprende tres subtipos diferentes: 1) LZM extraganglionar de tipo MALT (LMALT), 2) LZM esplénico con o sin linfocitos vellosos circulantes (LZME) y 3) LZM ganglionar (LZMG). Los linfomas MALT son el subtipo más frecuente y representan alrededor del 6-8% de los LNH. Los LZM esplénicos y nodales son mucho menos frecuentes y cada uno representa aproximadamente el 1-2% de los LNH. Estos tres subtipos de linfomas tienen criterios diagnósticos específicos, presentan un comportamiento clínico diferente y, por tanto, las estrategias terapéuticas también son diferenciales. Pero, cuáles son los avances más relevantes en los últimos años que nos han permitido mejorar el manejo de los pacientes con LZM?. En la última actualización de la OMS, se reconoce que el inicio de un LZM, particularmente del LZME, puede estar precedido por la aparición de células B clonales en la sangre, afección denominada linfocitosis de células B monoclonales de origen de zona marginal. También, el análisis de clonalidad de las células linfoides B ayuda en el diagnóstico de los linfomas MALT. La detección de clonalidad de los genes de las cadenas pesadas o ligeras de las inmunoglobulinas mediante técnicas de PCR se ha incorporado en muchos

2 centros al diagnóstico de estos linfomas, siendo especialmente útiles en los casos en que se dispone de escaso material (biopsias de mucosas) o cuando el diagnóstico diferencial con un proceso inflamatorio es difícil (por ejemplo, gastritis crónicas). La detección de alteraciones citogenéticas o alteraciones cromosómicas específicas muchas veces es determinante en el diagnóstico final. De hecho, algunas de ellas tiene valor predictivo en la respuesta al tratamiento, como por ejemplo la translocación t(11;18) en los linfomas LMALT. Varios estudios han demostrado patrones diferenciales de expresión de genes en los diferentes subtipos de los LZM, aunque su utilización en la práctica habitual está lejos (en comparación a lo que está sucediendo en linfoma difuso de células grandes B). Sin embargo, la detección de mutaciones en los diferentes subtipos de LZM u otros síndromes linfoproliferativos de célula B pequeña ya es una realidad. Así, la detección de mutaciones en KLF2 apuntaría hacia un LZME, la presencia de mutación en BRAF indicaría una tricoleucemia y la presencia de mutaciones en MYD88 harían poco probable el diagnóstico de LZME Otra de las recientes innovaciones en LZM son el desarrollo de índices pronósticos específicos. Así, el GELTAMO ha desarrollado un sistema pronóstico denominado HPLL que permite la estratificación de tres grupos de pacientes con diferente evolución (incluye las siguientes variables: (hemoglobina, recuento de plaquetas, LDH elevada y linfadenopatía extra-hilio esplénico). En los LMALT, el grupo IELSG ha desarrollado un índice pronóstico específico denominado MALT-IPI (incluye las siguientes variables: (edad >70, estadio III-IV y LDH elevada), y que ha sido validado en la serie de LMALT del GELTAMO.

3 Con respecto al estudio de extensión, la ecoendoscopia digestiva en los linfomas MALT gástricos es una prueba que permite valorar con detalle si existe invasión de las capas del estómago o afectación de los ganglios linfáticos, y esto ayuda en la predicción de la respuesta al tratamiento erradicador. La tomografía de emisión de positrones (PET) se ha incorporado al estudio de extensión de muchos tipos de linfoma así como para la evaluación de la respuesta tratamiento. La avidez por 18F-FDG de los 3 subtipos de LZM es diferente, siendo mucho más frecuente en el LZMG (90-100%) respecto a los LMALT y LZME (40-60%). Aunque no hay consenso en cuanto a su empleo sistemático en los LZM, es indudable que puede ser útil en casos seleccionados y que, además, es de gran ayuda para descartar transformación a un linfoma más agresivo. Los LZM y, en particular los LMALT, están generalmente asociados a una estimulación crónica previa del sistema inmune, de origen infeccioso o inmunológico, y ello tiene impacto en el manejo. Así, tras la identificación de la bacteria Helicobacter pylori en LMALT gástrico por Isaacson, otras microorganismos han sido reconocidos (Clamydia psittaci en MALT ocular, etc). El tratamiento antimicrobiano específico permite la eradicación del microrganismo y la posterior regresión del linfoma. También es muy importante la asociación del virus de la hepatitis C en los LZM. El tratamiento antiviral específico y en particular con los nuevos fármacos antivirales de acción directa de segunda generación contra el virus de la hepatitis C obtienen regresiones de LZM. Con respecto al tratamiento sistémico, la inmunoquimioterapia es el tratamiento de elección. La combinación de rituximab y clorambucil ha demostrado mejor

4 supervivencia libre de progresión respecto a clorambucil o rituximab por separado en un estudio aleatorizado de fase 3. El grupo español GELTAMO ha demostrado que un tratamiento adaptado a la respuesta precoz con rituximab y bendamustina consigue elevadas tasas de respuestas y muy prolongada supervivencia libre de progresión en LMALT, todo ello con una muy discreta toxicidad, probablemente debido a que tres cuartas partes de los casos solo requieren 4 ciclos de la combinación. En la última década se está produciendo una auténtica revolución en el tratamiento de los síndromes linfoproliferativos, motivada principalmente por el gran avance en los conocimientos biológicos de los mismos, así como por las nuevas técnicas de bioingeniería en el desarrollo de fármacos. En el momento actual, hay múltiples fármacos en vía de experimentación preclínica y clínica que interfieren en las múltiples vías de señalización desreguladas en los linfomas y también que interaccionan con el microambiente. Ibrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, ha obtenido la indicación para el tratamiento de pacientes con LZM que requieran terapia sistémica y que hayan recibido por lo menos una terapia previa basada en anti-cd20. Esto se basa en un estudio de fase 2 que incluyó 63 pacientes con los 3 subtipos de LZM, mostrando unas respuesta globales del 48% y una SLP a los 18 meses del 45%. La combinación de rituximab junto lenalidomida también obtiene un buen control de la enfermedad. Otros ensayos clínicos relevantes realizados en los últimos años en LZM serán presentados.

5 Referencias 1. Montalbán C, Abraira V, Arcaini L,et al. Splenic Marginal Zone Lymphoma Study Group. Risk stratification for Splenic Marginal Zone Lymphoma based on haemoglobin concentration, platelet count, high lactate dehydrogenase level and extrahilar lymphadenopathy: development and validation on 593 cases. Br J Haematol 2012;159: Salar A, Domingo-Domenech E, Panizo C, et al. Long-term results of a phase 2 study of rituximab and bendamustine for mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma. Blood 2017; 130: Zucca E, Conconi A, Martinelli G et al. Final Results of the IELSG-19 Randomized Trial of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma: Improved Event-Free and Progression-Free Survival With Rituximab Plus Chlorambucil Versus Either Chlorambucil or Rituximab Monotherapy. J Clin Oncol 2017; 35: Thieblemont C, Molina T, Davi F. Optimizing therapy for nodal marginal zone lymphoma. Blood : Zucca E, Bertoni F. The spectrum of MALT lymphoma at different sites: biological and therapeutic relevance. Blood : Arcaini L, Rossi D, Paulli M. Splenic marginal zone lymphoma: from genetics to management. Blood :