PATOGÉNESIS MOLECULAR DE LOS LINFOMAS B MEJORANDO EL DIAGNÓSTICO Y APORTANDO NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS

Transcripción

1 PATOGÉNESIS MOLECULAR DE LOS LINFOMAS B MEJORANDO EL DIAGNÓSTICO Y APORTANDO NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS Margarita Sánchez-Beato Gómez Grupo de Investigación en Linfomas Oncología Médica Instituto Investigación Sanitaria Puerta de Hierro

2 NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS Tumores que afectan médula ósea, sangre y/o órganos linfoides Suponen un gran reto debido a su heterogeneidad Clasificación compleja Leucemias (sangre) Mieloide aguda Linfoblástica aguda Mieloide crónica Linfática crónica Linfomas (células órganos linfoides) Linfoma de Hodgkin Linfoma no Hodgkin Mieloma (células plasmáticas) Otras Linfomas/leucemias B Linfomas/leucemias T Neoplasias mieloides Leucemias Síndromes mielodisplásicos Otras neoplasias mieloides

3 LINFOMAS B Origen y Clasificación Patogénesis: NFkB, BCR, remodelación cromatina Microambiente

4 LINFOMAS Cedido por L Odqvist

5 CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS DE ACUERDO A LA WHO Más de 35 subtipos diferentes categorizados en base a sus características morfológicas, inmunofenotípicas, genéticas y clínicas Jaffe et al. Blood 2008

6 BIOLOGÍA DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS El conocimiento de la biología de los linfomas/leucemias se basa en la información conocida de la biología de las células linfoides normales Sin embargo, lo inverso también es cierto: el conocimiento más amplio de la patogénesis de los linfomas/leucemias está cubriendo lagunas hasta ahora desconocidas de la biología y el desarrollo de los linfocitos Este mejor conocimiento está incrementado el armamentario y el desarrollo de nuevas terapias dirigidas en el tratamiento de la estas neoplasias de forma mucho más racional

7 ESTADÍOS DE MADURACIÓN DE LA CÉLULA B

8 ESTADÍOS DE MADURACIÓN DE LA CÉLULA B INICIO PROLIFERACIÓN & SHM SELECCIÓN & CSR DIFERENCIACIÓN RAG AID Muchas de las alteraciones responsables de la aparición de los linfomas se deben al malfuncionamiento de las enzimas responsables de los reordenamientos e hipermutación somática de las Ig: RAG y AID Molecular Medicine, Daniele Focosi

9 CÉLULA DE ORIGEN DE LOS LINFOMAS B Las distintas neoplasias linfoides B corresponden a los distintos estadios de diferenciación del linfocito B La célula de origen correspondiente no está claramente establecido en algunos subtipos Molecular Medicine, Daniele Focosi

10 CLASIFICACIÓN DE LINFOMAS B Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012

11 RUTAS IMPLICADAS EN LINFOMAS B AID induce hipermutación somática y class swith recombination Factores de transcripción requeridos para establecer la identidad y función del linfocito B: BCL6 Blimp1 IRF4 Basso & Dalla-Favera, 2015 Lenz et al. NEJM 2010 Linfomas que derivan de los distintos estadios de diferenciación Alteraciones en el control de rutas como NFkB, BCR,

12 NUEVAS TECNOLOGÍAS Y MEJORA DEL DIAGNÓSTICO Los avances en el conocimiento de la biología de los linfomas, en gran parte debida al uso de tecnologías de alto rendimiento (arrays de expresión), han mejorado la clasificación de los linfomas identificando nuevos subtipos (LBDCG como ejemplo) Esta mejora en la clasificación contribuye a un mejor manejo de los pacientes Identificación de nuevas rutas susceptibles de ser usadas en el tratamiento (BCR, NfkB, modificadores heterocromatina) La secuenciación masiva ha identificado nuevas alteraciones genéticas: mejora en el pronóstico y terapia CNV analysis

13 GEP EN LA CLASIFICACIÓN DEL LBDCG Diseñaron y construyeron un microarray Lymphochip que incluía cerca de genes relacionados con linfomas y centro germinal, cáncer, diferenciación linfoide. Hibridaron muestras de células B normales, líneas celulares, y linfomas foliculares, difusos y linfática crónica Agruparon las muestras por similitud en los patrones de expresión Alizadeh et al. Nature 2000

14 GEP EN LA CLASIFICACIÓN DEL LBDCG Diseñaron y construyeron un microarray Lymphochip que incluía cerca de genes relacionados con linfomas y centro germinal, cáncer, diferenciación linfoide. Hibridaron muestras de células B normales, líneas celulares, y linfomas foliculares, difusos y linfática crónica Agruparon las muestras por similitud en los patrones de expresión Alizadeh et al. Nature 2000

15 SUBTIPOS DE LBDCG Alizadeh et al. Nature 2000 Rosenwald et al. NEJM 2002 & JEM 2003

16 RUTAS DE SEÑALIZACIÓN RELEVANTES EN LINFOMAS B NFkB & BCR Remodelación cromatina

17 NFκB PATHWAY Desarrollo y supervivencia de los linfocitos Regulación respuesta inmune Cáncer Cedido por L Odqvist

18 NFκB PATHWAY NFkB está implicado en multitud de funciones relevantes en tumorigénesis Cedido por L Odqvist

19 BCR (B-cell receptor) PATHWAY Imprescindible para la supervivencia de las células B Activación dependiente de Ag (propios o externos como H. Pylori en MALT) o independiente de Ag La traducción de señales BCR es dependiente de Ca 2+ interconectada con múltiples rutas de señalización activación de 2º mensajeros y proteínas transductoras de señales: PI3K, PLC, NFkB Activación tónica y crónica Frecuentemente alterado en linfomas B Ausencia de activación en LHc y PMBCL

20 NFκB, BCR & JAK/STAT EN LINFOMAS B Modificado Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012

21 MUTACIONES EN LBDCG (NFκB, BCR, JAK/STAT, TLR ) La secuenciación masiva ha permitido el descubrimiento de nuevas mutaciones en genes involucrados en la regulación de estas rutas de señalización en LBDCG, LF y otros Pasqualucci L et al. Nature Genetics 2011

22 MUTACIONES EN LBDCG (NFκB, BCR, JAK/STAT, TLR ) La secuenciación masiva ha permitido el descubrimiento de nuevas mutaciones en genes involucrados en la regulación de estas rutas de señalización en LBDCG, LF y otros Okosun J et al. Nature Genetics 2014

23 NFκB, BCR & JAK/STAT EN LINFOMAS B Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012

24 NFκB & BCR COMO DIANA TERAPÉUTICA LENALIDOMIDA En la actualidad hay un gran número de terapias para los linfomas B dirigidos contra esta rutas de señalización Vaque et al. Haematologica 2014

25 ALTERACIÓN EN GENES REGULADORES DE LA CROMATINA Pasqualucci L et al. Nature Genetics 2011 Okosun J et al. Nature Genetics 2014

26 NFκB, BCR, JAK/STAT & REMODELACIÓN DE CROMATINA EN LINFOMAS B Basso & Dalla-Favera, Nat Rev Immunol 2015

27 HETEROGENEIDAD Y EVOLUCIÓN CLONAL La progresión tumoral es fundamentalmente un proceso de diversificación mutacional/genética y selección (evolución Darwiniana ) El background genético de las neoplasias hematológicas se modifica durante la evolución de la enfermedad y nuevas variaciones genéticas y epigenéticas aparecen continuamente en las células por medio de eventos mutacionales estocásticos y se seleccionan aquellos clones con ventaja proliferativa Esta inestabilidad genética da lugar a la coexistencia en la masa tumoral de subpoblaciones celulares genéticamente diferentes Estas poblaciones/mutaciones sub-clonales suponen un gran reto en la terapia del cáncer y los tumores recaídos desarrollan nuevas alteraciones genéticas La heterogeneidad genética no es sólo una característica de los tumores; es la fuerza que los dirige Quimioterapia/transformación/progresión

28 EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B Los elementos del microambiente (MA) no son meros transeúntes o componentes de la respuesta inflamatoria antitumoral, sino que permiten y participan en la patogénesis tumoral Compuesto por Cls. del sistema inmune Cls. estromales Vasos sanguíneos Matriz extracelular Las características del MA vienen determinadas por Alteraciones en las cls. malignas Dependencia de las células de los estímulos externos Proliferación e invasión inmune Respuesta antiinflamatoria Crítico en LH (99%) y MALT, LF Scott & Gascoyne. Nat Rev Cancer 2014

29 EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B Señales de supervivencia y proliferación del MA tumoral Interacciones entre células del microambiente y las células tumorales que incrementan la supervivencia y crecimiento celular Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014

30 EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B Interacciones entre células del MA tumoral y las células tumorales que permiten la evasión inmune Pérdida de moléculas de superficie que median la interacción con el sistema inmune Aumento en moléculas de superficie que reducen la capacidad antitumoral de sistema inmune Inducción de diferenciación de los linfos T CD4+ hacia Treg inmunosupresoras y recrutamiento de otras células inmunosupresoras TH2, macrófagos y reducción de CTLs Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014

31 TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA EL MICROAMBIENTE La interacción entre las células tumorales y el microambiente afecta a la respuesta al tratamiento Pero también abre nuevas puertas a nuevas terapias Tratamiento del H. Pylori en linfomas MALT Los esfuerzos se dirigen a respuesta inmune antitumoral reducir el soporte del MA mediante bloqueo de moléculas de superficie Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014

32 En resumen Las neoplasias hematológicas tienen una clasificación compleja Dicha clasificación (basada también en alteraciones genéticas) refleja la célula de origen Rutas de señalización críticas en linfomas B BCR NFkB JAK/STAT TLR Genes implicados en remodelación de cromatina y metilación del ADN Importancia del microambiente La mejora del conocimiento y del diagnóstico mejora las opciones de terapia Heterogeneidad y evolución clonal y terapia

33 Gracias por vuestra atención!!