Linfoma Folicular. Dardo Riveros Sección Hematología Departamento de Medicina Interna

Transcripción

1 Linfoma Folicular Dardo Riveros Sección Hematología Departamento de Medicina Interna

2 Linfomas Indolentes tienden a crecer y a desarrollarse lentamente, y a producir escasos síntomas. ( Se diferencian de los linfomas agresivos o muy agresivos porque: 1- La sobrevida sin tratamiento se mide en años 2- No se tratan en el período asintomático 3- Son incurables

3 Linfoma Folicular 1- Neoplasia de células B centro germinales (tipos 1, 2, 3a y 3b) 2- Representa aproximadamente el 20% de los LNH 3- Habitualmente generalizado al momento del diagnóstico 4- Raramente ocurre en menores de 20 años

4 Linfomas Indolentes. Supervivencia Global 100 Pacientes (%) (n = 668) (n = 513) (n = 195) Tiempo (años) Horning S, Semin Oncol. 1993

5 Marcada Mejoría en la Evolución de Enfermos con LF 15 Cisplatin Etoposide Fludarabine Rituximab (1978) (1983) (1991) (1997) Ibritumomab tiuxetan (2002) Tositumomab (2003) por 100, Mortalidad Molina A. Ann Rev Med 2008

6 Producción del Anticuerpo Monoclonal Cultivo de células de mieloma Fusión de células y cultivo en placa en medio selectivo Detección de híbridos que sintetizan el anticuerpo deseado Células de mieloma HGPRT-Ig- Células B HGPRT+lg+ Hibridoma seleccionado Crecimiento de cultivo en masa Anticuerpo monoclonal (AcMo) Inmunización Adaptado de Köhler y Milstein. Nature 1975

7 Anticuerpos Monoclonales Estructura Denominación Ratón Quimérico Humanizado Humano Blinatum O mab Ritu X imab Obinutu Z umab Ofatum U mab

8 Potenciales Mecanismos Efectores de los Anticuerpos Anti-CD20 Alduaij W. and Illidge TM. Blood 2011 Maloney DG. NEJM 2012

9 Linfoma Folicular 1- Cómo se trata el LF localizado? 2- Cuál es la conducta en casos de LF avanzado asintomático o de baja masa tumoral? 3- Cómo se trata el LF avanzado sintomático?

10 Pronóstico en LF FLIPI Nº Compromiso regiones linfáticas > 4 L LDH elevada A Edad > 60 S Estadio III/IV H Hemoglobina < 12 g/dl Grupo de riesgo # Factores % Pacientes ST a 5 años ST a 10 años Bajo % 90.6% 70.7% Intermedio 2 37% 77.8% 50.9% Alto % 52.5% 35.5% Solal-Celigny P. Blood 2004;104:1258

11 Linfoma Folicular Localizado Kahl BS, Yang DT. Blood No hay estudios aleatorizados robustos debido al estadio poco frecuente 2- En algunos casos la radioterapia localizada (RT) puede ser curativa 3- En otros, la conducta expectante sin tratamiento (W/W) es satisfactoria 4- La asociación de RT + inmunoquimioterapia (IQT) mejora la supervivencia libre de progresión (SLP) pero no influye en la supervivencia global (SG) Individualizar el tratamiento!

12 Tratamiento del LF Localizado en la Práctica Diaria Enfermedad localizada? Riesgo bajo o intermedio/alto? Condiciones del huésped? Estadificación Factores clínicos/ biológicos Edad y estado funcional - Biopsia de MO - FLIPI - <70 o >70 años - TAC - Enf. voluminosa - PS 0-1 o > - PET/TAC - b2mg - LDH

13 Linfoma Folicular Estadio I A Subcomisión de linfomas. Sociedad Argentina de Hematología. N:64 ptes. (%) Reportaron 18 centros Retrospectivo Criterios de inclusión: E IA con PET E IA con TC + BMO Período Edad 53,7 años (rango 30-81) Sexo M/F 30:34 Grado OMS (53) (37,5) 3ª. 6 (9,5) FLIPI Bajo. 62 (97) Intermedio 2 (3) Localización Inguinal 36 (56) Cervical 14 (22) Axilar 3 (5) Otros 11 (7) Adenomegalia > 5 cm. 10 (16) Ganglio único 54 (85) Estadio 0 luego de la biopsia 46 (72)

14 Tratamientos Total de pacientes: 55. Radioterapia (RX) 26 (47%) Rituximab + quimioterapia 10 (18%) RX + rituximab 8 (15 %) RX + Rituximab + quimioterapia 5 (9%) 9 pacientes (14 %) no recibieron tratamiento. (6 ptes con estadio 0) PET/CT 17 % RX + quimioterapia 2 (4%) Quimioterapia 2 (4%) Rituximab 2 (4%)

15 SG: 95% 1 RC: 75% ptes 2 RC 15 % Otros: 10 %

16 Linfoma Folicular Estadio I A Conclusiones Excelente pronóstico con expectativa de vida a largo plazo superior a 90% a 10 a. La radioterapia podría ser la primera línea de elección. La quimioterapia debería ser evitada en primera línea. A los 10 años la posibilidad de recaída es baja ( curados?).

17 Tratamiento del LF Localizado en la Práctica Diaria Riesgo intermedio/alto? Sí No Comorbilidades Edad >70 Comorbilidades Edad > 70 Sí No Sí No Rituximab RT RT+IQT RT WW RT RT+IQT

18 Linfoma Folicular Pregunta N 1 En el linfoma folicular localizado cuál le parece la conducta inicial para todos los casos? 1. Radioterapia local 2. Individualizar tratamiento según riesgo, edad y comorbilidades 3. Conducta expectante 4. Radioterapia + inmunoquimioterapia 31% 55% 4% 10%

19 Linfoma Folicular 1- Cómo se trata el LF localizado? 2- Cuál es la conducta en casos de LF avanzado asintomático o de baja masa tumoral? 3- Cómo se trata el LF avanzado sintomático?

20 Conducta Expectante vs Tratamiento Inmediato para LNH Indolente Avanzado Asintomático 309 pacientes, seguimiento medio 16 años Sobrevida acumulada (%) Observación (n = 151) Clorambucilo (n = 153) Años Mediana 5-años 10-años 15-años Clorambucilo 5.9 años 57% 35% 21% Observación 6.7 años 58% 34% 22% Ardeshna KM, et al. Lancet 2003; 362:

21 Alta masa tumoral. Al menos 1 de los siguientes Enfermedad voluminosa (> 7cm) > 3 áreas de nodales > 3 cms cada una Síntomas B Esplenomegalia sintomática Derrames en serosas Síntomas compresivos Células linfomatosas circulantes Falla hematológica Grupo Francés de Estudio de Linfomas Foliculares. Blood. 2007

22 Pacientes Asintomáticos o con Baja Masa Tumoral Rituximab versus Observación. Rituximab Observación SLP SG No existen diferencias en sobrevida global No diferencias en el tiempo hasta la transformación histológica. Ardeshna K et al. Lancet Oncol 2014

23 Linfoma Folicular Avanzado con Baja Masa 1- Sin ventajas entre tratamiento vs abstención terapéutica (WW) 2- Sólo consideraciones psicológicas (ansiedad extrema) pueden inclinar la decisión hacia el tratamiento temprano 3- Aguardar efecto de agentes y factores pronósticos nuevos

24 Linfoma Folicular Pregunta N 2 Qué factor toma en cuenta para iniciar tratamiento en un linfoma folicular asintomákco? 1. LDH 2. B2 MG 3. Derrame pleural 4. Eritrosedimentación 41% 12% 42% 5%

25 Linfoma Folicular 1- Cómo se trata el LF localizado? 2- Cuál es la conducta en casos de LF avanzado asintomático o de baja masa tumoral? 3- Cómo se trata el LF avanzado sintomático?

26 Inmunoquimioterapia (IQT) en LF Primera Línea LNH folicular Estadio III IV > 18años. Sin tratamiento previo Enf. medible Revisión histológica centralizada R A N D O M I Z A C I Ó N CVP x 4 ciclos (c/ 3 semanas) R-CVP x 4 ciclos (c/ 3 semanas) R E E S T A D IF I C A C I Ó N CVP x 4 ciclos (c/ 3 semanas) RC, RP R-CVP x 4 ciclos (c/ 3 semanas) rituximab 375 mg/m 2 i.v. d1 ciclofosfamida 750 mg/m 2 i.v. d1 vincristina 1.4 mg/m 2 i.v. d1 prednisona 40 mg/m 2 p.o. d1 5 Marcus R. Blood 2005

27 Tiempo Hasta la Progresión, Recaída o Muerte Mediana de Seguimiento: 30 Meses Sobrevida libre de evento P < R-CVP: mediana 32 meses CVP: mediana 15 meses Meses Pacientes en riesgo: CVP R CVP

28 IQT en Tratamiento Inicial del LF Avanzado Sobrevida (%) Estudio Seguimiento Control Rituximab P M3902; Marcus et al. 1 4 years ü GLSG; Hiddemann et al. 2 5 years ü M39023; Herold et al. 3 4 years ü FL2000; Salles et al. 4 5 years ü Análisis Cochrane: HR = 0.63 [ ] Schulz H et al. Cochrane Database Syst Rev Oct 17;(4):CD Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: Buske C, et al. Blood 2008; 112:abstract Herold M, J Clin Oncol 2007; 25: Salles G, et al. Blood 2008; 112:

29 Estudio PRIMA LF no tratado Alta masa tumoral R-CVP x 8 o R-CHOP x 6 + 2R o R-FCM x 6 + 2R R RC/RP Rituximab 1 dosis c/8 sem. 24 meses 1030 pacientes 1217 pacientes Observación EP/EE

30 SLP a 36 meses 1.0 SLP % 58% MabThera Observación Pacientes en riesgo MabThera Observación HR = % CI: p < Meses Salles G. Lancet 2011.

31 El Mantenimiento en el PRIMA Beneficios en PFS. No demostró mejora SG. Mayor incidencia de eventos adversos. Vidal L, et al. J Natl Cancer Inst 2011

32 Tratamiento en Primera Línea. l 85 % enfermedad avanzada. l CHOP vs RCHOP Mayor índice de RG (90 vs 96 %) Mayor SG 3 a. ptes vivos RCHOP es el tratamiento estándar del LNH Folicular Años

33 Tratamiento Inicial con Bendamustina STILL Trial BR RCHOP P Sobrevida a 10 a. 70,3 % 66,3 % NS Tiempo al próximo tratamiento (mediana) NA 56 M NE Rescate al 1 er Tto 36% 53% La incidencia de segundas neoplasias fue similar entre ambos grupos. BR es una alternativa interesante con respecto a R-CHOP Rummel MJ et al. J Clin Oncol 2017 (suppl # 7501)

34 Linfoma Folicular Pregunta N 3 Cuál es el tratamiento inicial estándar para el linfoma folicular avanzado sintomákco? 1. R-CHOP 2. R-Fludarabina 3. R- bendamustina 4. 1 y 3 son correctas 43% 55% 1% 1%

35 Kahl BS, Yang DT. Blood 2016

36 Nuevos Monoclonales. Obinutuzumab Estudio Fase 3. Primera Línea. Gallium. SLP 80 % % Meses Marcus R, et al. N Engl Marcus J et Med al, NEJM 2017

37 Kahl BS, Yang DT. Blood 2016

38 Kahl BS, Yang DT. Blood 2016

39 Nuevos Monoclonales. Obinutuzumab Estudio Fase 3. Recaídos. GADOLIN SG Meses Shen L, et al. J Clin Oncol 2018

40 Linfoma Folicular Pregunta N 4 El nuevo ankcuerpo monoclonal obinutuzumab ha sido aprobado en linfoma folicular para? 1. Tratamiento inicial 2. Enfermedad recaída 3. Pacientes mayores de 75 años 4. 1 y 2 son correctas 17% 78% 2% 3%