LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNO HOSPITAL ESPANOL DE MEXICO

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Vicenta Márquez Ferreyra
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1 LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNO HOSPITAL ESPANOL DE MEXICO

2 DEFINICIÓN Neoplasia de linfocitos grandes, con un núcleo de tamaño mayor o igual al núcleo de un macrófago, inmunofenotipo B y patrón de crecimiento DIFUSO Linfocito grande Inmunofenotipo B, inmunohistoquímica necesaria Patrón difuso

4 LINFOMA B DIFUSO DE CELULAS GRANDES Grupo heterogéneo de linfomas con una amplia variedad de: Apariencia morfológica Expresión de proteínas Perfiles de expresión de genes Comportamiento biológico y Respuesta al tratamiento

6 EPIDEMIOLOGÍA Linfoma mas frecuente en nuestro país (60%) Séptima década de la vida, ligero predominio en hombres 60% con afección ganglionar Sitios extraganglionares mas frecuentes: Tracto gastrointestinal Testículos Bazo Anillo de Waldeyer Detección en medula ósea: 30% Sangre periférica: 1/3 de los pacientes Causa desconocida Leuk Lymph. 1998;31:575 Blood, 2007;110:29 WHO 2016

7 ORIGEN De Novo Progresión de un linfoma de bajo grado: Linfoma folicular Linfoma de linfocitos pequeños/leucemia linfocítica crónica (transformación de Richter) Linfoma de la zona marginal Linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular

8 ACTUALIZACIÓN OMS 2016

9 SUBCLASIFICACIÓN LBDCG no especifico: Tipo GCB Tipo ABC Subtipos específicos: LBDCG rico en histiocitos y linfocitos T LBDCG primario mediastinal (timico) Localización: LBDCG primario de sistema nervioso central LBDCG primario testicular LBDCG primario de piel (tipo pierna) Asociados a infección por virus: LBDCG NE VEB+ Ulcera mucocutánea VEB+ Granulomatosis linfomatoide LBDCG NE HHV8+ Subtipos genéticos: Linfoma B de alto grado con reordenamiento de c-myc y/o bcl-2 y/o bcl- 6 Zona gris: No clasificable con características intermedias entre LBDCG y linfoma de Hodgkin Otros: LBDCG NE de alto grado LBDCG asociado a inflamación crónica Linfoma de células grandes B intravascular Linfoma de células grandes B ALK+ Linfoma plasmablástico Linfoma primario de cavidad Blood. 2016;127:2375

10 MORFOLOGÍA LBDCG NE Centroblástica Inmunoblástica Anaplásica

11 VARIANTE CENTROBLÁSTICA Variante más común 80% de los LBDCG >90% de las células deben ser centroblastos Dos a cuatro nucléolos y escaso citoplasma

13 VARIANTE INMUNOBLÁSTICA 10% de los LBDCG >90% de las células deben ser inmunoblastos Células grandes con escaso citoplasma y un único nucléolo central Relevancia clínica?

15 VARIANTE ANAPLÁSICA 5% de los LBDCG Núcleos grandes pleomórficos, monstruosos y abundante citoplasma Asemejan células de Reed-Sternberg Múltiples diagnóstico diferenciales

6%) Variante anaplásica Todos expresaron CD30, desde focal

17 LBDCG VARIANTE ANAPLASICA Células similares a RS Expresión de CD30 Asociación a VEB 113 LBDCG, 12 (10.6%) Variante anaplásica Todos expresaron CD30, desde focal hasta el 100% 10 casos célula B activada (ABC) 4 (33%) EBER+ Solo un caso: HIV

18 ACTUALIZACIÓN 2016 Se debe nombrar el tipo de morfología del LBDCG? Centroblástica Inmunoblástica Anaplásica Otros OPCIONAL

20 LBDCG CON MORFOLOGÍA INMUNOBLASTICA 33% con reordenamiento de c-myc (por FISH) En contraste solo 7% de LBDCG sin morfología inmunoblástica LBDCG inmunoblástico: reservorio de reordenamiento de c-myc Probable porcentaje mas alto de LDH (controvertido) Comportamiento mas agresivo Am J Surg Pathol.2015,39:61

21 LBDCG MORFOLOGIA PLASMABLASTICA Linfoma plasmablástico tipo mucosa oral (HIV+, extraganglionar) ALK POSITIVO Linfoma primario de cavidad (derrame) PEL Linfoma asociado a enfermedad de Castleman multicéntrica LDCG asociado a VEB

22 VARIANTES MORFOLOGICAS RARAS Sarcomatoide Extensa fibrosis Células en anillo de sello Con estroma mixoide Epiteliode

24 C

25 TUMOR GASTRICO

27 LBDCG BASADO EN SITIO ANATOMICO Primario del CNS Primario de piel, tipo pierna Plasmablastico, tipo mucosa oral Mediastinal primario (subtipo específico)

28 LINFOMA PRIMARIO DEL SNC - Localización perivascular - Personas mayores - Personas jóvenes: HIV

29 LINFOMA TIPO PIERNA - Morfología inmunoblástica - Célula B activada - MUM-1+, CD10 Negativo - Tto: quimioterapia

30 LINFOMA MEDIASTINAL PRIMARIO - Mantos de células grandes con citoplasma claro - Núcleos redondos, ovales o multilobulados - Esclerosis prominente, compartamentalización - Expresión de CD30 (80%) y CD23 (70%)

Extraganglionar Morfologia plasmablástica Con diferenciacion plasmacítica Asociado a

31 LINFOMA PLASMABLASTICO Pérdida de Ab B maduros y expression de marcadores de células plasmáticas CD138 Tipo mucosa oral Usualmente (no siempre) HIV positivos Extraganglionar Morfologia plasmablástica Con diferenciacion plasmacítica Asociado a transplante o enfermedad autoinmune Indistinguible de mieloma/plasmocitoma No involucra la cavidad oral

32 CD138 EBER

33 LDCG ASOCIADO A INFECCION O INMUNODEFICIENCIA HIV Iatrogénico (VEB) Granulomatosis linfomatoide Asociado al VEB Linfoma primario de cavidad (derrame), VEB y HHV- 8

34 LDCG ASOCIADO AL VEB - Necrosis geográfica - Linfocitos o histiocitos reactivos - Morfología plasmablastica o de LCBRCTH - Células similares RS - MUM-1+, CD30+, EBER+

35 INMUNOHISTOQUÍMICA Perfil de IHQ: CD20, CD3, bcl-2, bcl-6, CD10, Ki-67, MUM-1 y c-myc Diagnóstico: CD20, CD79A, PAX-5 Clasificación: CD10, bcl-6, MUM-1 Pronóstico: Ki67, bcl-2, CD5, c-myc, ciclina D1 Valor terapéutico predictivo: CD20, CD30 Asociado a infeccion: VEB, HHV8

37 LBDCG CD5 POSITIVO Edad mayor Predomina en mujeres Enfermedad avanzada, retroperitoneal Sintomas B y curso clinico agresivo 75%: medula osea y SNC Fenotipo no CG Ag de activacion Transformacion o progresion

38 LBDCG CICLINA D1 POSITIVO - 4% LDCG - Fenotipo post/germinal center MUM CD5- y bcl Extracopia de ciclina D1 - Sin translocacion 11:14

39 ACTUALIZACIÓN 2016 Célula de origen: Tipo célula B de centro germinal (GCB) mejor pronóstico Tipo célula B activada (ABC/np-GCB) peor pronóstico Correlación en 85-90% con el perfil de expresión génica Algoritmo de Hans Se pueden usar otros algoritmos: Choi,

40 CÉLULA DE ORIGEN?

42 ALGORITMO DE HANS

43 ALGORITMO DE HANS

44 CD10 bcl-6 MUM-1

45 GCB vs ABC GCB mejor pronóstico ABC peor pronóstico En la era pre rituximab y post rituximab Predice comportamiento clínico No es categórica en el 100% de los casos y existen excepciones Blood. 2004;103:275 Clin Cancer Res. 2009,15:5494

46 Arch Pathol Lab Med. 2015;139:1094

provisional) Linfoma con reordenamiento de MYC y BCL2 y/o BCL6 LBDCG con estas características morfológicas:

47 ACTUALIZACION 2016 Linfoma de células B de alto grado OMS 2008: linfoma B no clasificable, con características intermedias entre linfoma de Burkitt y linfoma difuso de células grandes (entidad provisional) Linfoma con reordenamiento de MYC y BCL2 y/o BCL6 LBDCG con estas características morfológicas: Cielo estrellado Cuerpos apoptóticos Abundantes mitosis* Pleomorfismo marcado *Un ki67 alto no debe incluirse dentro de estos parámetros

48 LB DE ALTO GRADO Reordenamiento de MYC : 33-91% La mayoría relacionado a linfomas doble hit 30-50% único hit (Single hit lymphoma) Igual de agresivo que los linfomas doble hit (controvertido) LBDCG sin características de alto grado, reordenamiento de c-myc: 6-14% Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014:90

Myc por IHQ: corte 40-50% Detecta 60-100% de LDG por FISH No es lo mismo un

49 LINFOMAS DOBLE HIT Morfología e Inmunohistoquímica: Morfología de alto grado Inmunofenotipo de tipo centro germinal (GCB) BCL2 positivo en cerca 100% Ki67 >90% Myc por IHQ: corte 40-50% Detecta % de LDG por FISH No es lo mismo un linfoma doble expresor que un linfoma doble hit (requiere FISH MYC) Adv Anat Pathol 2013;20:315

50 ACTUALIZACIÓN 2016 LBDCG NE con otras alteraciones moleculares/citogenéticas. LBDCG NE con reordenamiento de MYC mas BCL2 o BCL6 (doble hit), o MYC mas BCL2 y BCL6 (triple hit); LINFOMAS DE CÉLULAS B DE ALTO GRADO, La morfología se incluye en el comentario Adv Anat Pathol 2013;20:315

51 LINFOMAS DOBLE HIT Linfomas con reordenamiento de MYC mas BCL2 (doble hit) y/o BCL6 (triple hit) Morfología variable: LBDCG, LB de alto grado, linfoma de Burkitt, Linfoma linfoblástico, etc Reordenamiento mas común es MYC/BCL2 11% de los LBDCG Comportamiento mas agresivo y menor respuesta a tratamiento Mayoría de los casos con morfología de LBDCG Adv Anat Pathol 2013;20:315

52 ACTUALIZACIÓN 2016 Desaparece el LBDCG + VEB, de la edad mayor (of the elderly) Es sustituido por LDCGB positivo a virus de Epstein-Barr: Cualquier edad Células positivas para infección por VEB Principalmente por EBER-1; LMP-1 puede ser útil No existe un porcentaje de células positivas con EBER-1 para(1-60%)

54 RECOMENDACIONES para LBDCG Diagnóstico morfológico LBDCG: debe ser respaldado con IHQ Adecuada clasificación según OMS 2016 Célula de origen (CG o CBA) Casos necesarios, marcadores pronósticos (MYC, CD5, CD30, Ki-67) Casos con morfología de alto grado o inmunoblástica tamizaje con myc por IHQ Linfomas doble hit FISH para MYC y BCL2/BCL6 en casos positivos para myc por IHQ

55 CONCLUSIONES MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION

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